KR100231805B1 - 인간상피세포 성장인자를 함유하는 피부외용제 조성물 - Google Patents

인간상피세포 성장인자를 함유하는 피부외용제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인간상피세포 성장인자(human Epidermal Growth Factor; hEGF)를 함유하는 피부외용제 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 hEGF 의 상처치유능력을 증진시키기 위하여 37℃, 60rpm 에서의 점도가 4-10cps 인 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 피부외용제용 기제로 사용하여 제조되는 hEGF 함유 피부외용제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 조성물은 생체에 적용시에 hEGF 의 상처치유 효과가 충분히 발휘될 수 있도록 한다.

Description

인간상피세포 성장인자를 함유하는 피부외용제 조성물
본 발명은 인간상피세포 성장인자(human Epidermal Growth Factor; 이하에서는 "hEGF" 라 칭함)를 함유하는 피부외용제 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 천연형 hEGF 또는 재조합 인간상피세포 성장인자(recombinant human Epidermal Growth Facor, rhEGF)의 피부 외용제의 기제로서 37℃, 60rpm 에서 4-10 cps 의 점도를 갖는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체[polyoxy- ethylene-polyoxypropylene copolymer; 일반명 폴록사머(poloxamer)]를 사용함을 특징으로 하는 피부외용제 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 외용제 조성물은 피부의 창상, 자상, 화상 등 피부 상처의 치료에 유용하다.
hEGF 는 53 개의 아미노산으로 구성되어 있으며, 3 개의 디설파이드 결합을 가지는 폴리펩타이드(참조: Cohen, S. J. Biol. Chem., 237, 1555-1562, 1962; Savage, C. R., J. Biol. Chem. 248, 7669-7672, 1973)로서 포유류의 세포, 특히 상피 및 피부세포의 성장(참조: Sporn, M. B. et al., Nature (London) 313, 745-747, 1985; Sporn M. B. et al., N. Engl. J. Med. 303, 878-880, 1980) 및 상처의 치료(참조: Buckley, A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 82, 7340- 7344, 1985) 등의 분자수준에서의 조절에 매우 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 이래 이러한 hEGF를 이용하여 피부의 상처 회복을 촉진시키고자 하는 연구가 진행되어 왔다.
그러나 hEGF 는 시험관내에서는 우수한 상피세포 분화촉진 기능을 나타내지만, 실제 상처부위에 적용하였을 때에는 상처치유 효과가 미미하게 나타나는 심각한 단점이 있어 hEGF 를 이용한 피부 외용제의 개발에 어려움을 겪어 왔다. 이와 같이 hEGF 가 생체에 직접 적용하는 경우에 원하는 상처치유효과를 충분히 나타낼 수 없는 이유는, 단백질인 hEGF 는 상온에서 매우 불안정하며, 특히 수분의 존재하에서는 불안정하고, 실제로 상처부위에서 세포가 DNA 를 합성하도록 유도하기 위하여는 8-12 시간 정도의 래그타임(lag time)이 필요한데 반해 hEGF 의 반감기는 약 1 시간 정도로 매우 짧아서 목적하는 효과를 나타낼 수 없을 뿐 아니라(참조: J. Surg. Res., 43, 333, 1987), hEGF 를 피부에 적용하면 상처부위에 존재하는 단백질 분해효소에 의하여 hEGF 가 변성 분해됨으로써 생물학적 활성을 잃어버리기 때문이다.
이러한 hEGF 의 단점을 극복하고 충분한 치료효과를 나타내기 위하여는 상처회복에 가장 중요한 최초의 몇일 동안 hEGF 를 상처부위에 수시로 적용하여 유효농도가 지속적으로 유지되도록 해 주어야 하는 것으로 보고되었다(참조: J. Surg. Res., 43, 333, 1987, J. Lab. Clin. Med., 108, 103, 1986). 이에 따라 hEGF 를 상처부위에 지속적으로 공급할 수 있는 서방성 제제를 개발하고자 하는 연구들이 진행되어 왔다.
이러하 연구결과의 하나로 미합중국 특허 제 4,944,948 호에서는 중성 인지질과 음으로 하전된 인지질 및 콜레스테롤을 이용하여 hEGF 를 상처부위에 지속적으로 공급할 수 있는 hEGF/리포좀 겔 제제를 제조하였으며, 유럽특허 제 EP312208 호에서는 약제학적으로 허용되는 다양한 수용성 또는 수팽윤성 폴리머들을 기제로 이용하여 hEGF 를 지속적으로 방출할 수 있는 수성 제제를 제조하였다.
그러나 상기의 선행기술들은 비록 hEGF 를 12 시간 이상 지속적으로 방출하는 방법을 제시하고는 있으나, 실제 상처부위에 적용하였을 때 상처치유 효과가 미미하게 나타나는 등의 단점이 있어 산업적으로 이용하기에는 부적합하였다.
특히 유럽특허 제 EP312208 호에서는 hEGF 를 12시간 이상 지속적으로 방출 시키기 위한 수단으로서 기제로 사용하는 폴리머들을 고농도로 사용하여 겔제를 형성함으로써 hEGF 를 겔로부터 상처 부위로 서서히 방출시켜 hEGF 가 지속적으로 상처부위에 공급되도록 하였을 뿐 아니라, 상처 표면에 피막을 형성함으로써 상처 부위에 적당한 습윤환경을 조성하고, 병원균이 상처 부위를 통하여 침입하는 것을 억제하는 등 그 자체가 상처치유효과를 나타낸다. 그러나, 이 겔제제는 실온에서의 점도가 1,000-12,000,000cps 정도로 높기 때문에 상처부위에 적용하기 위하여는 문질러서 도포하여야 하며, 이에 의해 상처에 자극을 주게 되고 특히 화상과 같이 상처 부위가 넓거나 고통이 심한 상처에는 적용하기가 곤란하다는 단점이 있을 뿐 만 아니라, 상처부위에 지나친 피막을 형성함으로써 hEGF 의 세포분열 촉진작용에 의한 상피세포의 이동을 물리적으로 저해함으로써 오히려 상처 치유를 저해하게 되며, 따라서 상기 선행기술의 조성물을 상처에 직접 적용할 경우 hEGF 의 상처치유 효과가 충분히 나타나지 못하는 심각한 단점이 있다.
이와같이 기존의 hEGF 피부 외용제들은 상처에 직접 적용할 경우 상처치유 효과가 충분히 나타나지 못하고 있기 때문에 생체에 직접 적용시에 hEGF 의 상처 치유 효과가 충분히 발휘되도록 할 수 있는 피부 외용제의 개발이 절실히 요구되고 있다.
이에 본 발명자들은 생체에 적용시에 충분한 치료효과를 나타내는 hEGF 함유 피부외용제를 개발하고자 수많은 연구를 수행하였으며, 그 결과 특히 37℃, 60rpm에서 점도가 4-10cps 인 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 기제로 사용하여 hEGF 를 피부외용제를 제조하는 경우에 hEGF 의 목적하는 정도의 우수한 상처치유효과가 발휘될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 hEGF 를 함유하는 피부외용제 조성물에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 활성성분으로서 hEGF 및 피부외용제용 기제로서 37℃, 60rpm 에서의 점도가 4-10cps 인 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 함유하는 hEGF 함유 피부외용제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 기제로 사용되는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체는 37℃, 60rpm 에서의 점도가 4-10cps, 바람직하게는 4-6cps 인 것이 적합하다. 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체의 점도가 4cps 미만일 경우에는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체가 본래 갖고 있는 물리적인 치유효과가 떨어지게 되며, hEGF 의 방출속도가 지나치게 빨라지게 되어 치유효과가 떨어지게 된다. 반면에, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체의 점도가 10cps 보다 큰 경우에는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체가 상처부위에 괴도하게 피막을 형성함으로써 hEGF 에 의하여 촉진되는 상피세포의 이동이 저해되어 상처치유 효과가 떨어지게 되므로 바람직하지 못하다.
본 발명에서는 이와 같이 기제로서 점도가 4-10cps 인 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 사용하여 hEGF 를 외용제로 제제화함으로써 중합체에 의해 형성되는 피막이 상처회복 과정에서 물리적인 장벽이 되지 않으면서 본래 갖고 있는 물리적인 치유효과를 나타냄과 동시에 hEGF 가 충분한 치유효과를 나타내도록 함으로써 상처에 도포시에 우수한 상처치유 효과를 나타내게 된다.
폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체의 점도는 온도와 분자량 및 함량에 의하여 결정되는데, 본 발명에 따라 37℃, 60rpm 에서 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체의 점도가 4-10cps 가 되도록 하기 위하여는 분자량이 약 10,000 내지 15,000 인 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 조성물의 총중량을 기준으로 하여 5-10 중량% 의 비로 사용하거나, 분자량이 약 7,000 내지 10,000 인 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 조성물의 총중량을 기준으로 하여 7.5-15 중량% 의 비로 사용하는 것이 바람직하다.
더욱 바람직하게는 분자량이 약 10,000 내지 15,000 인 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 조성물의 총중량을 기준으로 하여 5-7.5 중량% 의 비로 사용하거나, 분자량이 7,000 내지 10,000 인 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 조성물의 총중량을 기준으로 하여 7.5-12.5 중량% 의 비로 사용하여 점도를 바람직한 범위인 4-6cps 로 조절하는 것이 바람직하다.
본 발명의 피부외용제 조성물에 있어서, 활성성분인 hEGF 로는 천연형 hEGF 및 재조합 hEGF 중의 어느 것이나 사용할 수 있다. 조성물중의 hEGF 의 함량은 바람직하게는 0.01-1,000㎍/㎖, 특히는 1-100㎍/㎖ 로 하는 것이 적합하다.
상기와 같이 조성된 본 발명의 외용제 조성물은 실온에서 액체 상태로 존재하기 때문에 약물학적 활성성분인 hEGF 가 기제인 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체내에 균질하게 분산된 상태로 존재할 수 있어 선행기술에서 이용되는 겔 제형에 비해 피부에 적용시에 약물의 침투가 우수하고, 상처부위에 골고루 도포되므로 hEGF 가 피부와 접촉하는 면이 증대되어 월등히 우수한 상처치유 효과를 나타낸다. 또한 본 발명의 조성물은 점도가 낮은 액체 상태이기 때문에 스프레이 제형 등으로 제조가 가능하여 상처부위에 적용시에 손으로 문지르지 않고 단순히 분사하여 도포할 수 있어 상처에 물리적인 자극을 주지 않는 잇점도 있다.
본 발명에 따르는 조성물은 활성성분인 hEGF 및 기제인 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 이외에 외용제의 제조분야에서 통상적으로 사용되는 약제학적 첨가제, 예를들면 안정화제, 부형제 등을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 필요에 따라 동결건조하여 보관하였다가, 필요시에 용제에 용해시켜 사용할 수 있어 장기간 동안 안정하게 보존할 수 있다.
본 발명은 이하의 실험예 및 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나, 본 발명이 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
hEGF 5㎎
폴록사머 188 10g
파라옥시안식향산메틸 200㎎
인산일수소나트륨 340.23㎎
염화나트륨 832.77㎎
인산 적량
정제수 적량
총 량 100㎖
상기 언급된 성분들을 지정된 양으로 사용하여 일반적인 제조방법에 의해 외용액제를 제조하였다. 즉, 인산일수소나트륨과 염화나트륨 및 인산을 이용하여 인산염 완충액을 제조하고, 여기에 폴록사머 188 을 가하고 교반하여 분산시킨후, 방부제인 파라옥시안식향산메틸과 활성성분인 hEGF를 가하여 본 발명에 따르는 외용액제 100㎖ 를 제조하였다.
실시예 2
hEGF 5㎎
폴록사머 407 7.5g
파라옥시안식향산메틸 200㎎
인산일수소나트륨 340.23㎎
염화나트륨 832.77㎎
인산 적량
정제수 적량
총 량 100㎖
인산일수소나트륨, 염화나트륨 및 인산을 지정된 양으로 사용하여 인산염 완충액을 제조하고, 여기에 폴록사머 407 을 가하고 교반하여 분산시킨후, 방부제인 파라옥시안식향산메틸과 활성성분인 hEGF를 가하여 본 발명에 따르는 외용액제 100㎖ 를 제조하였다.
실험예 1 : 동물창상모델에서 기제에 따른 hEGF의 피부창상치유효과 비교
랫트의 등부위를 제모하고 탈모제(니트크림 : (주)일동제약)를 도포하여 털을 완전히 제거한 후 랫트에게 스트렙토마이신((주)종근당)을 0.5g/㎏ 의 용량으로 근육주사하고, 마취제로서 나트륨펜토바르비탈을 40㎎/㎏ 의 용량으로 복강주사하여 마취시킨 후 1 개의 구획(직경 10㎜)을 표시하고 수술용 가위를 사용하여 표피 및 진피층을 제거하여 결손창을 유발시켰다. 결손창을 유발시킨 후, 상처부위가 벌어지는 것을 감안하여 결손창 유발후 익일의 상처크기를 최초창상면적으로 하였다.
시험군은 사용된 기제의 종류에 따라 무처치대조군, 시험약제군으로서 폴록사머+hEGF 군, 폴리비닐피롤리돈+hEGF 군, 덱스트란+hEGF 군, 젤라틴+hEGF 군 및 폴리메타아크릴아미드+hEGF 군, 및 기제대조군으로서 폴록사머군, 폴리비닐피롤리돈군, 덱스트란군, 잴라틴군 및 폴리메타아크릴아미드군의 총 11 개군으로 나누어 각 동물에 절개창을 유발시킨 후 익일부터 7 일 동안 각각의 구획을 1일 2회, 1 회에 0.5㎖ 씩의 시험약물로 처리하였다. 여기에서 시험약제군에서 사용된 각각의 시험약제들은 기제의 종류 및 양을 변화시키는 것을 제외하고는 실시예 2 와 동일한 방법에 따라 hEGF 가 액제 100㎖ 당 5㎎ 의 비율로 함유되도록 제조한 것을 사용하였으며, 기제대조군에서는 상응하는 시험약제군에서 사용된 시험약제에서 hEGF 를 제외시키고 동일한 방법으로 제조된 약제를 사용하였다. 절개창을 시험약물로 처리하면서 매일 피부결손부위의 크기를 구분구적법에 의해 측정하였다. 피부상처유발후에 측정한 초기창상면적에 대비하여 처리경과 일수에 따라 측정된 창상면적의 비율을 구하여 일자별 창상잔존율을 얻었다. 일자별 창상잔존율과 일수를 선형회귀분석(Linear regression)하여 50% 창상잔존율을 보이는 일수를 반수치료일(50% Healing time, HT50)로 산출하여 그 결과를 하기 표 1 에 나타내었다.
수용성 폴리머 기제의 조류에 따른 피부창상치료일수의 비교(단위 : 일)
함량(중량%)시험군 5 10 15 20
폴록사머*, hEGF 3.3 3.8 4.8 5.3
폴리비닐피롤리돈, hEGF 4.9 5.2 5.1 5.6
덱스트란, hEGF 4.8 5.1 5.5 5.6
젤라틴, hEGF 5.4 5.2 5.3 5.8
폴리메타아크릴아미드, hEGF 5.1 5.1 5.4 5.7
대조군 7.3
폴록사머* 4.8 5.2 5.8 6.3
폴리비닐피롤리돈 5.5 5.8 5.8 6.2
덱스트란 5.4 5.7 6.2 6.2
젤라틴 5.8 6.1 6.3 6.5
폴리메타아크릴아미드 5.9 6.1 6.4 6.2
*: 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체의 일반명으로,평균분자량 약 10,000-15,000인 폴록사머 407
상기 표 1 에 기재된 바와 같이, 본 발명에 따라 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체인 폴록사머 407 을 5-10 중량% 의 양으로 기제로 사용한 경우에만 창상치유 효과가 3.3-3.8 일로 매우 우수하게 나타났으나, 나머지 수용성 폴리머 기제들을 사용한 제제들은 미미한 효과만이 나타났음을 알 수 있었다.
실험예 2 : 동물창상모델에서 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 함량에 따른 hEGF 피부창상치유효과
상기 실험예 1 에서 확인되는 바와 같이 가장 우수한 창상치유효과를 나타내는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체의 함량에 따른 hEGF 의 피부창상 치유효과를 확인하기 위하여 실시예 2 의 방법에 따라 제조한 시험제제를 사용하여 실험예 1 에서 실시한 방법과 동일한 방법으로 시험을 실시하였다. 시험군은 무처치대조군, 폴록사머 농도별로 2.5, 5.0, 7.5, 10.0, 12.5 중량% 함유군 및 각 농도의 폴록사머와 유효성분인 hEGF 함유군으로 하여 각 농도에 따른 상처치유효과를 판정하였다.
폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 함량별 피부창상치유일 비교(단위:일)
함량(중량%)시험군 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5
폴록사머 407, hEGF 5.8 3.3 3.1 3.8 4.8
폴록사머 407 6.4 4.7 4.8 5.3 5.6
대조군 7.2
상기 표 2 에 기재된 바와 같이 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체의 함량이 5-10 중량% 인 경우에 피부창상치유일이 3.1-3.8 로 우수한 치료효과가 있음을 알 수 있고, 특히 5-7.5 중량% 에서 치유일이 3.1-3.3 으로 치료효과가 매우 우수함을 알 수 있다.
이상과 같은 실험예 1 및 2 의 결과에 의하여 통상적으로 피부외용제의 기제로 사용되는 여러 가지 폴리머들 중에서 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 함량이 5-10 중량%, 특히 5-7.5 중량% 인 경우에만 hEGF 의 상처치유 효과가 우수하게 나타남을 알 수 있다.
실험예 3 : 분자량에 따른 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체의 점도
상기 실험예 1 및 2 에 나타난 바와 같이 기제로 사용된 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체의 함량에 따라 상처치유효과에 많은 차이가 있음을 알 수이었다. 또한 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체의 점도는 그의 분자량 및 함량과 온도에 따라 결정된다.
따라서, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체의 분자량에 따른 최적의 함량을 알아내기 위하여 가장 우수한 치유효과를 나타내고 있는 폴록사머 407(평균 분자량 약 10,000-15,000)을 5-10중량% 의 함량으로 함유하는 경우의 점도 및 이와 동일한 점도를 나타내는 저분자량의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체인 폴록사머 188(평균분자량 약 7,000-10,000)의 함량을 알아내고자 다음의 방법에 따라 점도를 측정하였다.
점도는 브룩필드 신크로-렉트릭 비스코메터(Brookfield Synchro-Lectric Viscometer, Model: RVF, USA)를 사용하여 측정하였고, 실험제제들은 다음과 같은 방법으로 제조하여 사용하였다. 각 함량에 따른 폴록사머의 양을 정확히 취해 증류수가 담긴 비이커에 천천히 가하면서 교반가를 이용하여 완전히 용해될 때 까지 교반하여 얻어진 시험용액을 5 시간 동안 방치한 후 약 200㎖ 를 취하여 실험전에 항온조에서 25℃ 내지 37℃ 로 온도를 유지한후, 실험에 사용하였다. 용액이 담겨져 있는 용기내에 점도계를 수직으로 장치하고, 60rpm의 속도로 3 분 동안 회전시킨후, 눈금의 수치를 읽어 기록하였다. 실험은 각각 3회 반복실시하여 그 평균치를 구하였다.
함량에 따른 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체의 점도(단위 : cps)
함량온도 5중량% 7.5중량% 10중량% 12.5중량% 15중량% 20 중량%
폴록사머 407 25℃ 4.5 6 11
37℃ 4 6 10.6
폴록사머 188 25℃ 4.2 5 7 8.6 10 16
37℃ 3.5 4.1 5 6.5 8 12.5
상기 표 3 에 기재된 바와 같이, 실험예 1 및 2 에서 우수한 상처치유 효과를 나타내는 폴록사머 407 의 함량이 5-10 중량% 인 경우에 점도는 4-10cps, 가장 바람직한 함량인 7-7.5 중량% 인 경우의 점도는 4-6cps 이며, 따라서 상처치유를 목적으로 하는 hEGF 피부외용제의 기제로서는 37℃ 에서 4-10cps 의 점도로 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 사용하는 것이 바람직하고, 4-6cps 로 사용하는 것이 보다 바람직함을 알 수 있다.
또한 37℃ 에서 고분자량인 폴록사머 407 의 함량이 5-10 중량% 인 경우와 동일한 점도를 나타내는 저분자량인 폴록사머 188 의 함량은 7.5-15 중량% 이며, 보다 바람직한 폴록사머 407 의 함량인 5-7.5 중량% 의 점도와 동일한 함량은 7.5- 12.5 중량% 이므로 저분자량인 폴록사머 188 는 바람직한 점도를 제공하기 위해서는 7.5-15중량% 의 양으로 사용하는 것이 바람직하고, 7.5-12.5 중량% 로 사용하는 것이 보다 바람직함을 알 수 있다.
상기의 실험예들에서 얻은 결과로 부터, hEGF를 함유하는 상처치유용 피부외용제에 있어서는 피부외용제에 통상적으로 기제로 사용되어 주약물의 방출속도를 조절하고 물리적으로 상처를 보호하는 여러 가지 폴리머들 중에서 본 발명에 따라 37℃, 60rpm 에서의 점도가 4-10cps, 특히 4-6cps 인 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 사용하여 제조된 피부외용제가 우수한 상처치유 효과를 나타냄을 알 수 있다.

Claims (7)

  1. 피부상처치유 유효량의 인간상피세포성장인자 및 37℃, 60rpm 에서의 점도가 4-10cps 인 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체를 함유하는 피부외용제 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 인간상피세포성장인자를 0.01 내지 1000㎍/㎖ 의 양으로 함유하는 피부외용제 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체의 37℃, 60rpm 에서의 점도가 4-6cps 인 피부외용제 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체로서 분자량 10,000 내지 15,000 인 공중합체를 5 내지 10 중량% 함유하는 피부외용제 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체로서 분자량 10,000 내지 15,000 인 공중합체를 5 내지 7.5 중량% 함유하는 피부외용제 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체로서 분자량 7,000 내지 10,000 인 공중합체를 7.5 내지 15 중량% 함유하는 피부외용제 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체로서 분자량 10,000 내지 15,000 인 공중합체를 7.5 내지 12.5 중량% 함유하는 피부외용제 조성물.
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WO1995024899A1 (en) * 1994-03-14 1995-09-21 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Inhibition of cataracts and other disorders

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