KR20030029050A - 반흔화 작용을 갖는 약제를 제조하기 위한 비구아니드유도체의 용도 - Google Patents

반흔화 작용을 갖는 약제를 제조하기 위한 비구아니드유도체의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 국소용 약제 제형으로 된 반흔화 작용을 갖는 약제를 제조하기 위한 하기 일반식(Ⅰ)의 비구아니드 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염의 용도에 관한 것이다.
(상기식에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, C1∼C7알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클, C2∼C7알케닐기, 아릴기, 아랄킬기, 아릴옥시알킬기 또는 헤테로아릴기를 나타내거나,
R1 및 R2는 함께 취해져서 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 C2∼C7알킬렌기를 나타내고,
R3은 일차, 이차 또는 삼차 아민을 나타낸다.)

Description

반흔화 작용을 갖는 약제를 제조하기 위한 비구아니드 유도체의 용도{Use of biguanide derivatives for making a medicine having a wound healing effect}
여러가지 형태의 조직에 대한 창상이나 유사한 외상의 반흔화는 일반적으로 새로운 조직 - 상피 조직, 내피 조직, 결합 조직의 증식에 의존한다. 따라서, 일련의 협조 세포 이벤트 및 분자 이벤트를 포함한다. 정맥기능부전증, 동맥염, 당뇨병 등의 특정 장기 질환 및 심지어는 특정 치료에 동반하는 대사 질환에 의해 지연되거나 변화될 수 있다.
약제 시장은 현재 창상을 반흔화하기 위해 추천된 다수의 국소용 제제를 제공한다. 실제로, 이들의 작용은 이들을 구성하고 다소 반흔화 특성을 부여하는 각종 제품의 상보성으로 인한 것이다. 이들은 창상을 방부제 드레싱에 의해 주변 매질로부터 보호한다. 이들은 혈관형성 및 조절된 표피형성의 발달을 자극한다. 이러한 국소용 제형은 주로 산(살리실산, 벤조산, 말산), 미네랄(산화아연, 산화티탄) 또는 할라이드(요오드-전분)가 첨가되는 리피드 혼합물(라놀린, 바셀린, 글리세롤등)로 구성된다.
몇몇 제제는 또한 콜라겐, 피브리노겐, 효소 혈청 프로테올리세이트(아미노산 공급원) 또는 비타민류(비타민 A) 또는 호르몬(4-클로로-테스토스테론아세테이트)을 함유한다. 또한 연고가 있는데(툴그라스; Laboratories Syntex), 이의 반흔화 작용은 식물 센텔라 아시아티카(Centella asiatica; TCEA)의 뿌리에서 추출된 3개의 트리테르펜의 혼합물에 첨가에 의해 부여된다. 이들 화합물은 콜라겐 및 글리코아미노글리칸의 생합성에 의해 자극함으로써 이들의 특성을 발휘한다. 그러나, 이들 추출물은 환자에게 접촉 알러지를 일으킬 수도 있다.
당뇨병 합병증의 하나가 당뇨병 치료에 사용되는 종래의 약제가 억제하거나 치료하지 못하는 궤양(또는 심지어는 궤양성 괴사성 맥관피부염) 또는 천공 피부병 등의 피부병의 양상인 것이 알려져 있다.
비구아니드를 기제로 하는 약제 조성물도 이미 공지되어 있다. 그러나, 이들은 혈당 평형으로 회복을 촉진시키는 항과혈당제로서, 특정 형태의 당뇨병, 주로 비인슐린 의존성 타입 Ⅱ 당뇨병의 치료에만 사용된다. 메트포르민은 이러한 타입의 치료에 가장 흔히 사용되는 비구아니드 유도체이다.
1일 투약량은 혈당증의 당뇨도에 따라 500㎎∼3g이다. 메트포르민은 남자에 있어서 고도의 치료 한계를 갖고 있으며, 내성이 큰 약제로서 고려된다.
메트포르민의 항과혈당성 효과는 첫째로 내재성 인슐린 활성의 증가와, 둘째로 인슐린 의존성 메카니즘을 통한 메트포르민의 활성으로 인한 것으로 추정된다. 구체적으로는, 메트포르민의 작용은 글루코스의 장 흡수의 감소, 혈당의 세포 흡수의 증가 및 간에 의한 글루코스의 생성 감소(당신생의 억제)에 의해 나타나며, 또한 혈당증을 정상화하는데 요구되는 인슐린의 양에 의해서도 나타난다. 이들 효과는 부분적으로는 "포스트 리셉터" 신호 다단계를 유발하는 인슐린 리셉터의 효소 티로신 키나제의 활성을 증가함으로써 현존 인슐린의 작용을 확대하는 메트포르민의 효력으로 인한 것이다.
특허출원 FR 2 213 778의 공보에는 비구아니드 유도체, 펜포르민(phenformin)을 함유하는 증식성 피부 질환을 치료하기 위한 신규 조성물이 개시되어 있다. 증식성 피부 질환은 표피 세포, 진피 세포 또는 이들의 봉입체의 만성 과잉 증식의 특징이 있는 양성 및 악성 피부 질환이다. 이 특허 출원서에 개시된 조성물은 이러한 과잉 증식을 감소시키므로, 반흔화 작용, 즉 조직 성장의 촉진 작용을 나타내지 않는다.
그런데, 본 발명자들은 놀랍게도 비구아니드 유도체 및 특히 메트포르민도 강한 반흔화 특성, 즉 특히 창상 부위의 증가된 세포 성장의 특징이 있는 복합 생리 현상에 대한 자극 활성을 갖는다. 이러한 일시적인 증식은 피부 보전의 손실에 응하여 발생하여, 창상 부위의 깊은 조직의 치유 및 표피의 재구성을 확실하게 한다.
따라서, 이러한 연고 형태의 화합물의 국소 사용은 당뇨병 환자의 하퇴궤양의 신속하고도 장기간의 치유를 촉진하며, 활성성분의 국소 사용의 반복은 이러한 효과를 강화한다. 또한, 메트포르민도 당뇨병에 걸리지 않은 사람의 무긴장성 창상의 반흔화를 촉진시킨다.
천연 반흔화물의 특성 및 이들 화합물을 분리하는데 요구되는 단계의 수를 제어하는데 부닥치는 어려움을 가정한다면, 이의 합성이 간단하고 완전하고 신속한 비구아니드 유도체는 매우 유리한 활성성분인 것이 명백하다.
본 발명은 창상의 반흔화(cicatrization)에 관한 것으로, 특히 반흔화 작용을 갖는 약제를 제조하기 위한 비구아니드 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 유리하게는 메트포르민(metformin)의 용도에 관한 것이다.
도 1은 친유상에 대하여 1중량%의 메트포르민을 함유하는 제제예 3의 연고의 피부 반흔화에 대한 효과를 나타내고,
도 2는 상이한 농도의 메트포르민을 함유하는 제제예 3의 연고의 피부 반흔화에 대한 "투약량-반응" 연구결과를 나타내며,
도 3은 제제예 3의 연고에 존재하는 메트포르민의 비율에 따른 D4에서의 과립형성 조직에 있어서의 콜라겐 속(bundle)에 의해 차지되는 상대 표면적을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 국소용 약제 제형으로 된 반흔화 작용을 갖는 약제를 제조하기 위한 하기 일반식(Ⅰ)의 비구아니드 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염의 용도에 관한 것이다:
(상기식에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, C1∼C7알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클, C2∼C7알케닐기, 아릴기, 아랄킬기, 아릴옥시알킬기 또는 헤테로아릴기를 나타내거나,
R1 및 R2는 함께 취해져서 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 C2∼C7알킬렌기를 나타내고,
R3은 일차, 이차 또는 삼차 아민을 나타낸다.)
상기 약제는 피부에 도포하도록 제조되는 것이 유리하다.
본 발명에 있어서, 용어 "C1∼C7알킬기"는 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 또는 부틸기 등의 선형 또는 측쇄형 치환되거나 치환되지 않은C1∼C7알킬기 및 이의 이성질체를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 용어 "사이클로알킬기"는 예를 들면, 사이클로헥실기 등의 탄소 원자를 3∼7개 포함하는 사이클로알킬기를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 용어 "헤테로사이클"은 3∼7개의 원자를 포함하는 환을 나타내는 것으로, 하나 이상이 예를 들면, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자 등의 헤테로 원자이고, 나머지는 탄소 원자이다.
본 발명에 있어서, 용어 "C2∼C7알케닐기"는 비닐기 또는 알릴기 등의 선형 또는 측쇄형 치환하거나 치환되지 않은 C2∼C7알케닐기를 말한다.
본 발명에 있어서, 용어 "아릴기"는 하나 이상의 치환기, 예를 들면, 상술한 C1∼C7알킬기, 상술한 C2∼C7알케닐기 또는 할로겐을 포함하는 페닐기 등의 탄화수소계 방향족기를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 용어 "아랄킬기"는 상술한 바와 같이 알킬기에 의해 연결된 상술한 바와 같은 아릴기를 의미한다. 유리하게는, 알킬기가 CH2기를 나타내고 아릴기가 페닐기를 나타내는 경우에는, 이 페닐기는 상술한 바와 같은 식으로 치환되고, 알킬기가 CH2를 나타내지 않는 경우에는 아릴기는 상술한 바와 같고, 유리하게는 페닐기이다.
본 발명에 있어서, 용어 "아릴옥시알킬기"는 알킬 잔기가 상술한 바와 같은 옥시알킬기를 통해 연결된 상술한 바와 같은 아릴기를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 용어 "헤테로아릴기"는 예를 들면, 황, 질소 또는 산소 원자 등의 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하고, 예를 들면, 상술한 C1∼C7알킬기, 상술한 C2∼C7알케닐기 또는 할로겐 등의 하나 이상의 치환기를 가질 수 있는 탄화수소계 방향족기를 나타낸다. 헤테로아릴기의 예로는 푸릴기, 이속사질기, 피리딜기 및 피리미딜기이다.
본 발명에 있어서, 용어 "C1∼C7알킬렌기"는 예를 들면, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 테트라메틸렌기 또는 펜타메틸렌기 등의 C2∼C7알케닐기를 나타낸다.
본 발명에 있어서, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 유기산 및 무기산을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 비독성 산으로 제조된 염을 말한다. 이러한 산으로는 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염산, 락트산, 말레인산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 무크산, 질산, 팔모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 타르타르산 및 파라톨루엔술폰산을 들 수 있다. 염산을 사용하는 것이 유리하다.
본 발명에 있어서, 용어 "국소용 약제 제형"은 창상 표면, 특히 피부 또는 외부 또는 내부 점막에 도포되도록 제조되고 국부적으로 작용하는 약제 제형을 말한다. 특히, 약제는 오일, 크림, 무스, 도포제, 로션, 연고, 액체, 겔, 밀크, 분말 또는 스프레이 등의 제형일 것이다. 제형은 단상 비히클을 함유할 수 있고, 중성 히드록시프로필셀룰로스 겔 또는 소듐 카복시메틸셀룰로스로 형성된 하전된 겔로 구성될 수 있다. 또한 친유상에 분산된 친수상을 포함하는 2상 비히클을 포함하는제형인 크림을 제조할 수 있다. 약제는 겔 또는 연고 형태인 것이 유리하다. 약제는 활성 드레싱 형태인 것이 유리하고, 상기 드레싱은 비구아니드 유도체(들)가 유리하게는 겔 또는 연고형태로 함침되거나 지지되는 것이 지지체로 구성된다. 특히, 활성 드레싱은 히드로콜로이드 드레싱 및 하나 이상의 비구아니드 유도체의 혼합물로 이루어진다.
본 발명의 한 특정한 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, C1∼C7알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클, C2∼C7알케닐기, 아릴옥시알킬기 또는 헤테로아릴기를 나타낸다.
본 발명의 또 하나의 특정한 실시형태에 있어서, R3은 하기 구조식의 이차 아민을 나타낸다:
유리하게는, 사용된 비구아니드 유도체는 메트포르민, 훨씬 더 유리하게는 히드로클로라이드 형태이다.
한 특정한 실시예에 있어서, 약제는 일반식(Ⅰ)의 비구아니드 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염 0.02∼2중량% 및 적절한 부형제를 포함한다. 이러한 부형제는 이들 활성성분과의 우수한 상용성을 갖는 화합물 중에서 선택될 수 있다. 이들은 예를 들면, 다당류(크산탄 검, 카로브 검, 펩틴 등) 또는 폴리펩티드 등의 천연 폴리머 형태의 수용성 폴리머, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 등의 셀룰로스 유도체 또는 합성 폴리머, 폴락사머(polaxamer), 카보머(carbomer), PVA 또는 PVP이다.
최종적으로, 각종 부형제, 예를 들면 에탄올, 글리세롤 또는 벤질알콜의 공동 용매, 습윤제(글리세롤), 확산촉진제(트란스쿠롤, 우레아) 또는 항균성 방부제(0.15% p-히드록시벤조산메틸)를 첨가하는 것이 당해 기술분야의 숙련가의 권한에 속한다.
본 발명의 한 특정 실시형태에 있어서, 비구아니드 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염은 하나 이상의 다른 활성성분과 결합된다. 이 활성성분은 예를 들면, 항생제, 항진균제 또는 항바이러스제 형태이므로, 제 1 감염의 치료와 동시에 또는 이와 협력하여, 손상되고 감염된 조직의 반흔화를 촉진시킬 수 있다.
이러한 활성성분은 또한 예를 들면, 표피 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, 혈소판 유도형 성장 인자 등의 반흔화를 향상시키기 위한 또 하나의 시약을 포함한다.
따라서, 특히, 메트포르민, 유리하게는 히드로클로라이드 형태의 일반식(Ⅰ)의 비구아니드 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 이의 염은 모든 형태의 창상 또는 외상의 반흔화를 향상시킬 수 있다. 이러한 창상 또는 외상은 수술 절개, 열성 열상(burn) 또는 화학 열상, 조사로 인한 열상, 찰상, 열상(laceration), 절단, 허혈 궤양 또는 욕창, 경구 병변 또는 궤양 또는 각막 병변, 및 특히 병자에게 행한 수술로 인한 병변, 방사선 요법 또는 화학 요법으로 치료한 나이가 지긋한 사람, 또는 당뇨병 등의 형태일 수 있다. 이는 또한 피부 순환이 불충분한 환자에게 관찰되는 모든 피부병(홍반, 맥관염) 및 당뇨병 환자에게서 관찰되는 모든 창상의 경우이다. 본 발명의 약제 조성물 및 약제는 또한 조직 괴사, 예를 들면 혈전증후 조직 괴사의 치료에 유익한 것으로 나타난다.
본 발명의 조성물에 대한 하기 제제예는 예로서 주어진 것으로, 본 발명을 이것에 한정하는 것은 아니다.
여러 가지의 약제 제형을 방부제 없이 제조한다. 비율은 중량을 기준으로 하여 나타낸 것이다.
제제예 1:
메트포르민: 겔 중량에 대하여 1중량%,
히드록시프로필셀룰로스 중성 겔(아쿠알론(Aqualon)제의 클루셀(Klucel), 타입 99 MF EP); 2.9중량%, 및 잔여부 →100중량%
제제예 2:
메트포르민: 겔 중량에 대하여 1중량%,
소듐 카복시메틸셀룰로스 하전 겔(아쿠알론제); 4.5중량%, 및 잔여부 →100중량%
제제예 3:
메트포르민: 친유상에 대하여 1중량%,
히드로세린 에멀젼(바셀린, 유동 파라핀, 트리글리세리드, 폴리옥시에틸렌에테르 및 세레신을 함유하는제의 지방성 부형제) 33중량%(H/L: 친유상에 분산된 친수상), 및 잔여부 →100중량%
이 에멀젼은 메트포르민이 지방상에 용해된 물을 부어, 냉각될 때까지 교반함으로써, 73℃에서 제조된다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기 상세한 설명 및 첨부도면을 참조하여 명백해질 것이다.
궤양 형성을 재현하는 피부 창상에 대한 메트포르민의 효능을 생체내에서 시험한다. 근육층으로 내려간 "펀치"에 의해 형성된 직경 8㎜인 원형 형상의 물질의 손실에 의해, 생후 14주의 주커(Zucker) fa/fa 래트에 대하여 가궤양(pseudo-ulcer)을 형성한다. 상이한 메트포르민 농도의 제제예 3의 연고에 함유된 메트포르민으로 창상을 매일 치료한 결과, 규칙적으로 반흔화에 있어서 상당히 향상되었다. 영상 분석 소프트웨어를 갖춘 컴퓨터에 결합된 비디오 카메라를 사용하여, 창상 부위를 측정함으로써, 반흔화의 속도를 평가한다.
친유상에 대하여 1중량%의 메트포르민을 함유하는 제제예 3의 연고를 사용하여, 10일간(D0∼D10) 창상을 치료한 결과, 대조군 창상에 대하여 치료된 창상의 면적이 크게 감소되었음을 육안으로 볼 수 있었다(도 1). D5 및 D10에서의 반흔화의 현미경 관찰에 의한 평가는 메트포르민을 함유하는 제제예 3의 연고로 치료한 창상의 흉터 조직의 질의 증가를 나타낸다(더욱 발달된 과립형성 조직, 더욱 진행된 재표피형성). 또한, 친유상에 대하여 1중량%의 농도의 메트포르민은 신혈관 신생에 대한 효과를 발휘하는 것으로 나타난다. 이 효과는 대조군 래트에 대하여 치료된 래트에 관한 창상의 에지에 대한 모세혈관의 큰 비중을 통해 D5에서 분명해진다.
친유상에 대하여 0.02중량%, 0.1중량%, 1중량% 및 2중량%의 농도의 메트포르민을 포함하는 제제예 3의 연고를 사용하여 행해진 "투약량-반응" 비교 연구결과는 시험된 모든 농도에 대하여 반흔화 작용을 나타낸다. 사용된 4개의 메트포르민 농도에 대하여, 치료된 창상의 아물음은 치료하지 않은 대조군 창상의 그것보다 빠르다(도 2).
창상의 조직학적인 섹션의 현미경 관찰 분석 결과는 하기 표 1에 나타낸다.
(표 1)
표피 형성에 대한 제제예 3의 연고의 친유상에 대한 메트포르민의 상이한 중량 농도의 효과(창상의 3분의 1에서 취한 생검)
- : 표피 없음
+ : 표피 존재
±: 생검의 일부에 표피 존재
이들 결과는 미처리 대조군 동물과 비교하여, 상이한 농도의 메트포르민으로 처리한 동물의 표피형성이 촉진됨을 명백히 나타낸다.
또한, 메트포르민을 사용한 창상의 치료는 특히 콜라겐 비중의 증가에 의해 반영되는 과립형성 조직의 성숙 속도를 상당히 증가시킨다(도 3).

Claims (6)

  1. 국소용 약제 제형으로 된 반흔화 작용을 갖는 약제를 제조하기 위한 하기 일반식(Ⅰ)의 비구아니드 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염의 용도.
    (상기식에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, C1∼C7알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클, C2∼C7알케닐기, 아릴기, 아랄킬기, 아릴옥시알킬기 또는 헤테로아릴기를 나타내거나,
    R1 및 R2는 함께 취해져서 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 C2∼C7알킬렌기를 나타내고,
    R3은 일차, 이차 또는 삼차 아민을 나타낸다.)
  2. 제 1 항에 있어서, 유리하게는 연고 형태로 피부에 도포되거나, 활성 드레싱을 구성하도록 임의로 지지되거나 함침되게 형성된 국소용 약제 제형으로 된 반흔화 작용을 갖는 약제를 제조하기 위한 용도.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 당뇨병 환자의 창상에 대한 반흔화 작용을갖는 약제를 제조하기 위한 용도.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자, C1∼C7알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클, C2∼C7알케닐기, 아릴옥시알킬기 또는 헤테로아릴기를 나타내는 용도.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 사용된 비구아니드 유도체는 유리하게는 히드로클로라이드 형태의 메트포르민인 용도.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 비구아니드 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염은 하나 이상의 다른 활성성분과 배합되는 용도.
KR1020027016052A 2000-05-26 2001-05-23 반흔화 작용을 갖는 약제를 제조하기 위한 비구아니드유도체의 용도 KR20030029050A (ko)

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