JP3493692B2 - ビスビグアナイド系化合物およびそれを含む殺菌剤 - Google Patents
ビスビグアナイド系化合物およびそれを含む殺菌剤Info
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- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/24—Y being a hetero atom
- C07C279/26—X and Y being nitrogen atoms, i.e. biguanides
- C07C279/265—X and Y being nitrogen atoms, i.e. biguanides containing two or more biguanide groups
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なビスビグアナイ
ド系化合物、およびそれを含む殺菌剤に関する。
ド系化合物、およびそれを含む殺菌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】以下の式(2) で示される化合物、クロロ
ヘキシジンは1954年に開発された殺菌剤として有用な化
合物で、一般細菌に対して幅広い殺菌性を示し、即効性
と低毒性を合わせ持つことから非常に広い分野で使用さ
れている。特に水溶性を高めたグルコン酸塩の形で、医
療用消毒剤として、手指消毒、手術時の皮膚消毒、器具
消毒などに使用されてきた。
ヘキシジンは1954年に開発された殺菌剤として有用な化
合物で、一般細菌に対して幅広い殺菌性を示し、即効性
と低毒性を合わせ持つことから非常に広い分野で使用さ
れている。特に水溶性を高めたグルコン酸塩の形で、医
療用消毒剤として、手指消毒、手術時の皮膚消毒、器具
消毒などに使用されてきた。
【０００３】式（２）
【０００４】
【化２】
【０００５】しかしこのクロロヘキシジンは他の細菌に
比較して、一部のグラム陰性菌、特に緑膿菌に対しては
比較的効力が弱いという欠点を有する。さらに最近にな
って常用濃度のクロロヘキシジン中に生存する緑膿菌や
シュードモナス・セパシア（Ps.cepacia ）などの耐性
菌の存在が報告され、医療現場において大きな問題とな
っている。また、常用濃度でクロロヘキシジンを粘膜に
使用した際、ショック症状がひきおこされる場合がある
ため、現在では眼結膜を除く、粘膜への使用が制限され
ている。
比較して、一部のグラム陰性菌、特に緑膿菌に対しては
比較的効力が弱いという欠点を有する。さらに最近にな
って常用濃度のクロロヘキシジン中に生存する緑膿菌や
シュードモナス・セパシア（Ps.cepacia ）などの耐性
菌の存在が報告され、医療現場において大きな問題とな
っている。また、常用濃度でクロロヘキシジンを粘膜に
使用した際、ショック症状がひきおこされる場合がある
ため、現在では眼結膜を除く、粘膜への使用が制限され
ている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】このため、クロロヘキ
シジンの有する幅広い抗菌スペクトル特性を維持しつつ
その欠点を改善した殺菌剤として有用な化合物が求めら
れている。すなわち、低濃度でも使用可能とすることに
より粘膜への安全な使用を可能とし、さらに緑膿菌およ
びその耐性菌に対する殺菌性を高めることにより、医療
用、特に手術用殺菌剤として有用なクロロヘキシジン系
殺菌剤が必要とされている。
シジンの有する幅広い抗菌スペクトル特性を維持しつつ
その欠点を改善した殺菌剤として有用な化合物が求めら
れている。すなわち、低濃度でも使用可能とすることに
より粘膜への安全な使用を可能とし、さらに緑膿菌およ
びその耐性菌に対する殺菌性を高めることにより、医療
用、特に手術用殺菌剤として有用なクロロヘキシジン系
殺菌剤が必要とされている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため、クロロヘキシジンについて様々な置
換、修飾を行い、各誘導体について検討を行った。その
結果、クロロヘキシジンの二つのクロロ基をそれぞれト
リフルオロメトキシ基で置換した化合物が殺菌性に優
れ、特に緑膿菌類に対して高い殺菌性を示すことを見い
だし本発明を完成するに至った。
を解決するため、クロロヘキシジンについて様々な置
換、修飾を行い、各誘導体について検討を行った。その
結果、クロロヘキシジンの二つのクロロ基をそれぞれト
リフルオロメトキシ基で置換した化合物が殺菌性に優
れ、特に緑膿菌類に対して高い殺菌性を示すことを見い
だし本発明を完成するに至った。
【０００８】すなわち、本発明は、次式(1) で示される
ビスビグアナイド系化合物およびその塩を要旨とする。
ビスビグアナイド系化合物およびその塩を要旨とする。
【０００９】式(1)
【００１０】
【化３】
【００１１】（式中ｎは２〜10の整数を表す)
さらに本発明は、前記式(1) で表されるビスビグアナイ
ド系化合物または製薬上受け入れられるその塩を含むこ
とを特徴とする殺菌剤を提供する。
ド系化合物または製薬上受け入れられるその塩を含むこ
とを特徴とする殺菌剤を提供する。
【００１２】製薬上許容される塩の種類は特に限定され
ないが、好適例としては、塩酸塩、フッ酸塩、硫酸塩な
どの鉱酸塩やグルコン酸塩、酢酸塩、乳酸塩などのカル
ボン酸塩が含まれる。特にグルコン酸塩が水溶性が高く
実用上好ましい。
ないが、好適例としては、塩酸塩、フッ酸塩、硫酸塩な
どの鉱酸塩やグルコン酸塩、酢酸塩、乳酸塩などのカル
ボン酸塩が含まれる。特にグルコン酸塩が水溶性が高く
実用上好ましい。
【００１３】本発明の化合物は、特殊な反応経路による
ことなく、従来、クロロヘキシジンについて知られてい
る製造方法 (例えば、J,Chem.Soc.,4422(1956)参照) に
おいて、出発原料の一部を変更するだけで製造すること
ができる。その一例を示せば以下のとおりである。
ことなく、従来、クロロヘキシジンについて知られてい
る製造方法 (例えば、J,Chem.Soc.,4422(1956)参照) に
おいて、出発原料の一部を変更するだけで製造すること
ができる。その一例を示せば以下のとおりである。
【００１４】まず、 H2N(CH2)nNH2 (nは２から10の整数
を表す) で示されるジアミンとソジウムジシアナミドと
を反応させて、1,n −ビス(N3-シアノ-N1-グアニジノ)
アルカン (3)を得る。これに対して２当量または小過剰
の４−トリフルオロメトキシアニリン塩酸塩(4) を２−
エトキシエタノール、ブタノールなどの極性溶媒中で反
応させ、式(1) の塩酸塩を得る。反応は通常加熱還流条
件下で行うのが好ましい。必要により再結晶や有機溶剤
による洗浄等の操作により精製すればよい。得られた塩
を、水酸化ナトリウム等のアルカリで処理することによ
り式(1) の化合物が得られ、さらに適当な酸を加えるこ
とにより塩酸塩以外の塩、例えばグルコン酸塩等にする
ことができる。
を表す) で示されるジアミンとソジウムジシアナミドと
を反応させて、1,n −ビス(N3-シアノ-N1-グアニジノ)
アルカン (3)を得る。これに対して２当量または小過剰
の４−トリフルオロメトキシアニリン塩酸塩(4) を２−
エトキシエタノール、ブタノールなどの極性溶媒中で反
応させ、式(1) の塩酸塩を得る。反応は通常加熱還流条
件下で行うのが好ましい。必要により再結晶や有機溶剤
による洗浄等の操作により精製すればよい。得られた塩
を、水酸化ナトリウム等のアルカリで処理することによ
り式(1) の化合物が得られ、さらに適当な酸を加えるこ
とにより塩酸塩以外の塩、例えばグルコン酸塩等にする
ことができる。
【００１５】
【化４】
【００１６】本発明化合物およびその塩は、後述の実験
例より明らかなように、多くの種類の菌に対して優れた
殺菌性を有し、緑膿菌等に対しても効果的であるので、
殺菌剤として非常に有用である。殺菌剤の形態は特に限
定されないが、最も一般的には、水溶性の高いグルコン
酸塩の形で0.01〜1.0 ％程度の水溶液、あるいはアルコ
ール溶液として使用される。その際界面活性剤を添加し
たり、あるいは他の殺菌剤と組み合わせて使用してもよ
い。さらには固体の形態のまま錠剤化したり、基材に添
加して抗菌性を付与することも可能である。
例より明らかなように、多くの種類の菌に対して優れた
殺菌性を有し、緑膿菌等に対しても効果的であるので、
殺菌剤として非常に有用である。殺菌剤の形態は特に限
定されないが、最も一般的には、水溶性の高いグルコン
酸塩の形で0.01〜1.0 ％程度の水溶液、あるいはアルコ
ール溶液として使用される。その際界面活性剤を添加し
たり、あるいは他の殺菌剤と組み合わせて使用してもよ
い。さらには固体の形態のまま錠剤化したり、基材に添
加して抗菌性を付与することも可能である。
【００１７】また、殺菌剤の実用濃度は通常その殺菌剤
が効きにくい菌種に対する殺菌力により決められる。従
来のクロロヘキシジンでは 0.1〜４％程度で使用してい
たが、この濃度では前記したように、粘膜に使用した場
合にショック症状がおきる恐れがある。しかし、本発明
化合物では0.01〜0.2 ％程度の低濃度での使用が可能な
ので、粘膜創傷部位等へも適用でき適用範囲が広がる。
が効きにくい菌種に対する殺菌力により決められる。従
来のクロロヘキシジンでは 0.1〜４％程度で使用してい
たが、この濃度では前記したように、粘膜に使用した場
合にショック症状がおきる恐れがある。しかし、本発明
化合物では0.01〜0.2 ％程度の低濃度での使用が可能な
ので、粘膜創傷部位等へも適用でき適用範囲が広がる。
【００１８】
【発明の具体的開示】以下に、本発明の化合物の合成例
および使用例を示す。これらの例は本発明の構成、効果
をより明瞭に示すためのものであり、本発明は、これら
の例によって限定されるものではない。
および使用例を示す。これらの例は本発明の構成、効果
をより明瞭に示すためのものであり、本発明は、これら
の例によって限定されるものではない。
【００１９】
【００２０】
【実施例１】
[化合物(1)(ｎ＝６) の合成]1,6 −ビス (N3−シアノ−
N1−グアニジノ) ヘキサン12.5ｇ(50 mmol) と４−トリ
フルオロメトキシアニリン塩酸塩 23.5 ｇ(110mmol) を
２−エトキシエタノール中、加熱還流条件下で20時間反
応させる。析出した固体を濾別し、さらに濾液を濃縮し
たのちエタノールで洗浄して得られた固体を合わせて50
％酢酸から再結晶化させて塩酸塩19.5ｇを白色固体とし
て得た。
N1−グアニジノ) ヘキサン12.5ｇ(50 mmol) と４−トリ
フルオロメトキシアニリン塩酸塩 23.5 ｇ(110mmol) を
２−エトキシエタノール中、加熱還流条件下で20時間反
応させる。析出した固体を濾別し、さらに濾液を濃縮し
たのちエタノールで洗浄して得られた固体を合わせて50
％酢酸から再結晶化させて塩酸塩19.5ｇを白色固体とし
て得た。
【００２１】次にこの塩酸塩を６Ｎ塩酸150 mlに溶か
し、氷浴冷却下８Ｎ水酸化ナトリウム150 mlを滴下し
た。析出した固体を水洗した後、エタノール／水（７／
３）混合溶媒から再結晶して式(1) の化合物 (ｎ＝６)
を得た。同定データは以下に示す通りである; 核磁気共鳴スペクトル: 1H-NMR(270MHz,DMSO-d6/TMS);
δ1.32ppm(brs,4H),δ1.47ppm(m,4H),δ3.12ppm(t,4H,J
=6.8Hz),δ3.37ppm(brs,4H),δ7.19ppm(brs.8H),δ6.6
〜8.0ppm(brs,6H). 13C-NMR (67.8MHz,DMSO-d6/TMS);
δ26.04ppm,δ28.86ppm, δ40.54ppm, δ120.18ppm(q,J
CF=255.3Hz), δ121.51ppm,δ122.85ppm,δ142.52ppm,
δ145.02ppm,δ156.48ppm,δ159.02ppm. 19F-NMR(254M
Hz,DMSO-d6/TMS);δ-56.66ppm(s)。
し、氷浴冷却下８Ｎ水酸化ナトリウム150 mlを滴下し
た。析出した固体を水洗した後、エタノール／水（７／
３）混合溶媒から再結晶して式(1) の化合物 (ｎ＝６)
を得た。同定データは以下に示す通りである; 核磁気共鳴スペクトル: 1H-NMR(270MHz,DMSO-d6/TMS);
δ1.32ppm(brs,4H),δ1.47ppm(m,4H),δ3.12ppm(t,4H,J
=6.8Hz),δ3.37ppm(brs,4H),δ7.19ppm(brs.8H),δ6.6
〜8.0ppm(brs,6H). 13C-NMR (67.8MHz,DMSO-d6/TMS);
δ26.04ppm,δ28.86ppm, δ40.54ppm, δ120.18ppm(q,J
CF=255.3Hz), δ121.51ppm,δ122.85ppm,δ142.52ppm,
δ145.02ppm,δ156.48ppm,δ159.02ppm. 19F-NMR(254M
Hz,DMSO-d6/TMS);δ-56.66ppm(s)。
【００２２】赤外分光スペクトル(KBr錠剤法, cm-1) 72
4, 1160, 1252, 1382, 1425, 1508,1550, 1612, 2940,
3190, 3330 。
4, 1160, 1252, 1382, 1425, 1508,1550, 1612, 2940,
3190, 3330 。
【００２３】質量スペクトル (70eV, m/e) 69(54.7％),
105(30.2 ％), 108(20.2 ％), 133(90.7 ％), 202(100
％), 330(1.4％), 443(3.2％), 604(0.2％) 。
105(30.2 ％), 108(20.2 ％), 133(90.7 ％), 202(100
％), 330(1.4％), 443(3.2％), 604(0.2％) 。
【００２４】
【実施例２】
[化合物(1)(ｎ＝３) の合成]1,3 −ビス (N3−シアノ−
N1−グアニジノ) プロパン10.4ｇ(50 mmol) と４−トリ
フルオロメトキシアニリン塩酸塩 23.5 ｇ(110mmol) を
２−エトキシエタノール中、加熱還流条件下で15時間反
応させる。析出した固体を濾別し、さらに濾液を濃縮し
たのちエタノールで洗浄して得られた固体を合わせて50
％酢酸から再結晶化させて塩酸塩19.5ｇを白色固体とし
て得た。
N1−グアニジノ) プロパン10.4ｇ(50 mmol) と４−トリ
フルオロメトキシアニリン塩酸塩 23.5 ｇ(110mmol) を
２−エトキシエタノール中、加熱還流条件下で15時間反
応させる。析出した固体を濾別し、さらに濾液を濃縮し
たのちエタノールで洗浄して得られた固体を合わせて50
％酢酸から再結晶化させて塩酸塩19.5ｇを白色固体とし
て得た。
【００２５】次にこの塩酸塩を６Ｎ塩酸150 mlに溶か
し、氷浴冷却下８Ｎ水酸化ナトリウム150 mlを滴下し
た。析出した固体を水洗した後、エタノール／水（７／
３）混合溶媒から再結晶して式(1) の化合物 (ｎ＝３)
を得た。同定データは以下に示す通りである; 核磁気共鳴スペクトル: 1H-NMR(270MHz,DMSO-d6/TMS);
δ1.68ppm(brs,2H),δ3.39ppm(brs,4H),δ7.24ppm(brs.
8H),δ6.4 〜8.0ppm(brs,6H). 13C-NMR (67.8MHz,DMSO
-d6/TMS); δ27.55ppm, δ41.37ppm, δ121.34ppm(q,J
CF=253.5Hz), δ122.43ppm,δ123.78ppm,δ145.87ppm,
δ147.15ppm,δ158.48ppm,δ162.11ppm. 19F-NMR(254M
Hz,DMSO-d6/TMS);δ-57.26ppm(s)。
し、氷浴冷却下８Ｎ水酸化ナトリウム150 mlを滴下し
た。析出した固体を水洗した後、エタノール／水（７／
３）混合溶媒から再結晶して式(1) の化合物 (ｎ＝３)
を得た。同定データは以下に示す通りである; 核磁気共鳴スペクトル: 1H-NMR(270MHz,DMSO-d6/TMS);
δ1.68ppm(brs,2H),δ3.39ppm(brs,4H),δ7.24ppm(brs.
8H),δ6.4 〜8.0ppm(brs,6H). 13C-NMR (67.8MHz,DMSO
-d6/TMS); δ27.55ppm, δ41.37ppm, δ121.34ppm(q,J
CF=253.5Hz), δ122.43ppm,δ123.78ppm,δ145.87ppm,
δ147.15ppm,δ158.48ppm,δ162.11ppm. 19F-NMR(254M
Hz,DMSO-d6/TMS);δ-57.26ppm(s)。
【００２６】赤外分光スペクトル(KBr錠剤法, cm-1) 78
4, 1170, 1356, 1428, 1520, 1550,1625, 2940, 3200,
3310 。
4, 1170, 1356, 1428, 1520, 1550,1625, 2940, 3200,
3310 。
【００２７】質量スペクトル (70eV, m/e) 69(78.7％),
105(30.2 ％), 108(20.2 ％), 133(40.3 ％), 202(100
％), 401(2.0％), 562(0.5％) 。
105(30.2 ％), 108(20.2 ％), 133(40.3 ％), 202(100
％), 401(2.0％), 562(0.5％) 。
【００２８】
【実施例３】
[化合物(1)(ｎ＝10) の合成]1,10−ビス (N3−シアノ−
N1−グアニジノ) デカン15.3ｇ(50 mmol) と４−トリフ
ルオロメトキシアニリン塩酸塩 23.5 ｇ(110mmol) を２
−エトキシエタノール中、加熱還流条件下で20時間反応
させる。析出した固体を濾別し、さらに濾液を濃縮した
のちエタノールで洗浄して得られた固体を合わせて50％
酢酸から再結晶化させて塩酸塩16.5ｇを白色固体として
得た。
N1−グアニジノ) デカン15.3ｇ(50 mmol) と４−トリフ
ルオロメトキシアニリン塩酸塩 23.5 ｇ(110mmol) を２
−エトキシエタノール中、加熱還流条件下で20時間反応
させる。析出した固体を濾別し、さらに濾液を濃縮した
のちエタノールで洗浄して得られた固体を合わせて50％
酢酸から再結晶化させて塩酸塩16.5ｇを白色固体として
得た。
【００２９】次にこの塩酸塩を６Ｎ塩酸200 mlに溶か
し、氷浴冷却下８Ｎ水酸化ナトリウム200 mlを滴下し
た。析出した固体を水洗した後、エタノール／水（７／
３）混合溶媒から再結晶して式(1) の化合物 (ｎ＝10)
を得た。同定データは以下に示す通りである; 核磁気共鳴スペクトル: 1H-NMR(270MHz,DMSO-d6/TMS);
δ1.34ppm(brs,16H),δ3.12ppm(brs,4H),δ3.70ppm(br
s,4H),δ7.33ppm(brs,8H),δ6.6 〜8.0ppm(brs,6H).
13C-NMR (67.8MHz,DMSO-d6/TMS); δ26.35ppm, δ28.7
5ppm, δ28.83ppm, δ33.37ppm, δ42.54ppm, δ119.22
ppm(q,JCF=254 Hz),δ122.85ppm,δ123.73ppm,δ143.25
ppm,δ147.20ppm,δ158.84ppm,δ160.32ppm. 19F-NMR
(254MHz,DMSO-d6/TMS);δ-56.23ppm(s)。
し、氷浴冷却下８Ｎ水酸化ナトリウム200 mlを滴下し
た。析出した固体を水洗した後、エタノール／水（７／
３）混合溶媒から再結晶して式(1) の化合物 (ｎ＝10)
を得た。同定データは以下に示す通りである; 核磁気共鳴スペクトル: 1H-NMR(270MHz,DMSO-d6/TMS);
δ1.34ppm(brs,16H),δ3.12ppm(brs,4H),δ3.70ppm(br
s,4H),δ7.33ppm(brs,8H),δ6.6 〜8.0ppm(brs,6H).
13C-NMR (67.8MHz,DMSO-d6/TMS); δ26.35ppm, δ28.7
5ppm, δ28.83ppm, δ33.37ppm, δ42.54ppm, δ119.22
ppm(q,JCF=254 Hz),δ122.85ppm,δ123.73ppm,δ143.25
ppm,δ147.20ppm,δ158.84ppm,δ160.32ppm. 19F-NMR
(254MHz,DMSO-d6/TMS);δ-56.23ppm(s)。
【００３０】赤外分光スペクトル(KBr錠剤法, cm-1) 67
8, 1174, 1260, 1375, 1510, 1570,1620, 3150, 3380
。
8, 1174, 1260, 1375, 1510, 1570,1620, 3150, 3380
。
【００３１】質量スペクトル (70eV, m/e) 69(84.1％),
105(20.3 ％), 108(15.7 ％), 133(84.0 ％), 202(100
％), 499(0.5％) 。
105(20.3 ％), 108(15.7 ％), 133(84.0 ％), 202(100
％), 499(0.5％) 。
【００３２】
【実施例４】
[グルコン酸塩の調製]化合物(1) に対して２モル当量の
50％グルコン酸水溶液 (溶媒としては蒸留水を使用。以
下同じ) を加え、適宜希釈して化合物(1) の２グルコン
酸塩水溶液を調製した。
50％グルコン酸水溶液 (溶媒としては蒸留水を使用。以
下同じ) を加え、適宜希釈して化合物(1) の２グルコン
酸塩水溶液を調製した。
【００３３】
【実験例１】化合物(1)(ｎ＝６) の殺菌性の評価
上記実施例で合成された化合物(1)(ｎ＝６) について、
その殺菌性を「最小発育阻止濃度測定法」 (日本化学療
法学会標準法準拠) および「石炭酸係数測定法」の２法
により評価した。
その殺菌性を「最小発育阻止濃度測定法」 (日本化学療
法学会標準法準拠) および「石炭酸係数測定法」の２法
により評価した。
【００３４】(1) 殺菌性の評価１（最小発育阻止濃度)
実施例２に示す手順で調製した化合物(1) （ｎ＝６）の
２グルコン酸塩水溶液を一定量分取し、湯浴上で乾固し
た後無水酢酸に溶解し、過塩素酸水溶液を用いて電位差
測定を行うことによりその濃度を決定した。このように
濃度を決定した２グルコン酸塩水溶液を滅菌精製水で希
釈して濃度を調整し、１mlずつシャーレに分注し、Muel
ler-Hinton agar(Difco)９mlを加え、よく混ぜ合わせて
感受性測定用培地を調製した。培地における化合物濃度
は、200 μg/mlおよびその２n 倍(ｎ＝−８〜２) とし
た。一方、表１左欄に示す菌種を増菌用培地 [Mueller-
Hinton broth(Difco)]で37℃、24時間継代培養し、106/
mlに菌数を調整し、これをそれぞれ一連の感受性測定用
培地に接種した。37℃、24時間培養後判定し、完全に発
育が阻止された最低濃度を最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）
として測定した。殺菌剤としてクロロヘキシジンを用い
た比較例と共に結果を表１に示す。
２グルコン酸塩水溶液を一定量分取し、湯浴上で乾固し
た後無水酢酸に溶解し、過塩素酸水溶液を用いて電位差
測定を行うことによりその濃度を決定した。このように
濃度を決定した２グルコン酸塩水溶液を滅菌精製水で希
釈して濃度を調整し、１mlずつシャーレに分注し、Muel
ler-Hinton agar(Difco)９mlを加え、よく混ぜ合わせて
感受性測定用培地を調製した。培地における化合物濃度
は、200 μg/mlおよびその２n 倍(ｎ＝−８〜２) とし
た。一方、表１左欄に示す菌種を増菌用培地 [Mueller-
Hinton broth(Difco)]で37℃、24時間継代培養し、106/
mlに菌数を調整し、これをそれぞれ一連の感受性測定用
培地に接種した。37℃、24時間培養後判定し、完全に発
育が阻止された最低濃度を最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）
として測定した。殺菌剤としてクロロヘキシジンを用い
た比較例と共に結果を表１に示す。
【００３５】
【表１】
【００３６】表１に示される通り、本発明の化合物はシ
ュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aerugino
sa） (緑膿菌) 、プロテウス・ブルガリス（Proteus vu
lgaris）、アルカリゲネス・フェカリース（Alcaligene
s faecalis）については、クロロヘキシジンと比較して
1/4 から1/8 の低濃度でも殺菌効果があることがわか
る。それ以外の菌種についてもクロロヘキシジンと同等
であるか、またはそれ以上の効果が示されている。
ュードモナス・アエルギノーザ（Pseudomonas aerugino
sa） (緑膿菌) 、プロテウス・ブルガリス（Proteus vu
lgaris）、アルカリゲネス・フェカリース（Alcaligene
s faecalis）については、クロロヘキシジンと比較して
1/4 から1/8 の低濃度でも殺菌効果があることがわか
る。それ以外の菌種についてもクロロヘキシジンと同等
であるか、またはそれ以上の効果が示されている。
【００３７】(2) 殺菌性の評価２（即効性）
“衛生検査指針” (厚生省編纂) の石炭酸係数測定法に
従い、化合物(1) （ｎ＝６）の即効性を判断した。培地
および試験方法は以下のとおりである。
従い、化合物(1) （ｎ＝６）の即効性を判断した。培地
および試験方法は以下のとおりである。
【００３８】〔培地〕下記ブイヨン培地を試験管に10ml
分注し、121 ℃、20分間高圧蒸気滅菌して使用した。
分注し、121 ℃、20分間高圧蒸気滅菌して使用した。
【００３９】消毒薬検査用ブイヨン培地
ペプトン (日本製薬) 10 ｇ
肉エキス (極東製薬) 5 ｇ
食塩 (国産化学、特級) 5 ｇ
精製水 1000 ml
pH 6.8
〔試験方法〕表２の左欄に示す各菌種ごとに、化合物
(1) の２グルコン酸塩の希釈液を調製し、作用試験管に
10mlずつ分注し、20℃に保った恒温水槽につける。これ
らの希釈液に、消毒薬検査用ブイヨン培地で３代継代培
養 (37℃、18〜24時間) した菌液１mlを加え、よく混和
する。0.5 および５分後にその0.1 mlを消毒薬検査用ブ
イヨンに接種し、37℃で48時間培養し、菌の発育の有無
を判定して消毒薬の即効性を比較する。結果は表２に示
す。
(1) の２グルコン酸塩の希釈液を調製し、作用試験管に
10mlずつ分注し、20℃に保った恒温水槽につける。これ
らの希釈液に、消毒薬検査用ブイヨン培地で３代継代培
養 (37℃、18〜24時間) した菌液１mlを加え、よく混和
する。0.5 および５分後にその0.1 mlを消毒薬検査用ブ
イヨンに接種し、37℃で48時間培養し、菌の発育の有無
を判定して消毒薬の即効性を比較する。結果は表２に示
す。
【００４０】
【表２】
【００４１】表２に示されるとおり、本発明の化合物
は、クロロヘキシジンと比較して、緑膿菌や黄色ブドウ
球菌に対して特に効果が顕著であり、即効性に優れてい
ることがわかる。
は、クロロヘキシジンと比較して、緑膿菌や黄色ブドウ
球菌に対して特に効果が顕著であり、即効性に優れてい
ることがわかる。
【００４２】
【実験例２】実施例１に記載の手順に準じて式(1) にお
いてｎ＝２、３、５、８、10の化合物をそれぞれ合成
し、実験例１に示された最小発育阻止濃度測定法による
殺菌性の評価を行った。結果をｎ＝６の結果と合わせて
表３に示す。
いてｎ＝２、３、５、８、10の化合物をそれぞれ合成
し、実験例１に示された最小発育阻止濃度測定法による
殺菌性の評価を行った。結果をｎ＝６の結果と合わせて
表３に示す。
【００４３】
【表３】
【００４４】
【発明の効果】本発明によれば、殺菌剤として有用な新
規ビスビグアナイド系化合物が提供される。この化合物
を含む殺菌剤は、抗菌スペクトルの幅広さにおいて従来
消毒剤として使用されているクロロヘキシジンに匹敵
し、かつクロロヘキシジンと比較しても即効性に優れ、
さらにクロロヘキシジンの殺菌性が低い緑膿菌等に対し
ても優れた殺菌性を示す。従って、医療現場用殺菌剤、
特に皮膚、器具用の殺菌剤として有用である。また、本
発明によって提供される殺菌剤は、粘膜に対する刺激の
少ないより低い濃度で使用することが可能で、ひいては
クロロヘキシジンで禁止されている粘膜への適用も可能
であると期待される。
規ビスビグアナイド系化合物が提供される。この化合物
を含む殺菌剤は、抗菌スペクトルの幅広さにおいて従来
消毒剤として使用されているクロロヘキシジンに匹敵
し、かつクロロヘキシジンと比較しても即効性に優れ、
さらにクロロヘキシジンの殺菌性が低い緑膿菌等に対し
ても優れた殺菌性を示す。従って、医療現場用殺菌剤、
特に皮膚、器具用の殺菌剤として有用である。また、本
発明によって提供される殺菌剤は、粘膜に対する刺激の
少ないより低い濃度で使用することが可能で、ひいては
クロロヘキシジンで禁止されている粘膜への適用も可能
であると期待される。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 本田 常俊
埼玉県大宮市北袋町１丁目297番地 三
菱マテリアル株式会社 中央研究所内
(72)発明者 原田 迪夫
東京都杉並区井草４−３−16
(72)発明者 滝沢 真紀
埼玉県飯能市南町13番11−808号
(56)参考文献 特開 平５−331057（ＪＰ，Ａ)
特開 昭52−54036（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 次式(1) で表されるビスビグアナイド系
化合物およびその塩。式(1) 【化１】 （式中ｎは２〜10の整数を表す) - 【請求項２】 請求項１に示されるビスビグアナイド系
化合物または製薬上受けいれられるその塩を含むことを
特徴とする殺菌剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22458293A JP3493692B2 (ja) | 1993-09-09 | 1993-09-09 | ビスビグアナイド系化合物およびそれを含む殺菌剤 |
| US08/298,300 US5420350A (en) | 1993-09-09 | 1994-09-01 | Bis-biguanide compound useful as a disinfectant |
| DE69403039T DE69403039T2 (de) | 1993-09-09 | 1994-09-08 | Bis-biguanidverbindungen als Desinfektionsmittel verwendbar |
| EP94401996A EP0643044B1 (en) | 1993-09-09 | 1994-09-08 | Bis-biguanide compound useful as a disinfectant |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22458293A JP3493692B2 (ja) | 1993-09-09 | 1993-09-09 | ビスビグアナイド系化合物およびそれを含む殺菌剤 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0782235A JPH0782235A (ja) | 1995-03-28 |
| JP3493692B2 true JP3493692B2 (ja) | 2004-02-03 |
Family
ID=16815998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22458293A Expired - Lifetime JP3493692B2 (ja) | 1993-09-09 | 1993-09-09 | ビスビグアナイド系化合物およびそれを含む殺菌剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5420350A (ja) |
| EP (1) | EP0643044B1 (ja) |
| JP (1) | JP3493692B2 (ja) |
| DE (1) | DE69403039T2 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US5753246A (en) * | 1995-11-20 | 1998-05-19 | Peters; Marlin W. | Packaged germicidal towelette, sanitation kit and method for promoting hygiene |
| FR2809310B1 (fr) | 2000-05-26 | 2004-02-13 | Centre Nat Rech Scient | Utilisation de derives de biguanide pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant |
| US6444096B1 (en) * | 2000-08-16 | 2002-09-03 | Eastman Chemical Company | Process for the recovery and purification of cyclobutanone |
| JP4526300B2 (ja) * | 2003-05-28 | 2010-08-18 | 大塚製薬株式会社 | オラネキシジン水溶液およびその調製方法並びに消毒剤 |
| JP5268982B2 (ja) * | 2003-05-28 | 2013-08-21 | 大塚製薬株式会社 | オラネキシジン水溶液およびその調製方法並びに消毒剤 |
| ATE499095T1 (de) | 2003-05-28 | 2011-03-15 | Otsuka Pharma Co Ltd | Wässrige olanexidin-lösung, herstellungsverfahren dafür und desinfektionsmittel |
| US7868207B2 (en) * | 2006-08-30 | 2011-01-11 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for producing 1-(3,4-dichlorobenzyl)-5-octylbiguanide or a salt thereof |
| CN108732297A (zh) * | 2018-07-23 | 2018-11-02 | 山东省科学院生物研究所 | 一种发酵液中葡萄糖酸钠含量的检测方法和装置 |
| IT202000029288A1 (it) | 2020-12-01 | 2022-06-01 | Altergon Sa | Sali di microbiocidi biguanidinici con glicosamminoglicani |
| CN116722054B (zh) * | 2022-06-10 | 2024-05-10 | 浙江晶科能源有限公司 | 太阳能电池及太阳能电池的制备方法、光伏组件 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2684924A (en) * | 1951-02-05 | 1954-07-27 | Ici Ltd | Nu-chlorophenyldiguanidino compounds |
| US2990425A (en) * | 1956-06-06 | 1961-06-27 | Ici Ltd | New biguanide salts |
| US3468898A (en) * | 1966-05-26 | 1969-09-23 | Sterling Drug Inc | Bridged bis-biguanides and bis-guanidines |
| US3860648A (en) * | 1970-03-02 | 1975-01-14 | Rorer Inc William H | 1-(p-trifluoromethoxyphenyl)-biguanide |
| US4022834A (en) * | 1972-03-16 | 1977-05-10 | A/S Farmaceutisk Industri | Antibacterially active hexamethylene-bis-biguanides |
| US4198392A (en) * | 1975-06-23 | 1980-04-15 | The Procter & Gamble Company | Oral compositions containing bis-biguanides with reduced staining tendencies |
| US4067962A (en) * | 1975-08-01 | 1978-01-10 | The Procter & Gamble Company | Oral compositions containing trifluoromethyl phenyl bis-biguanides as antiplaque agents |
| US4053636A (en) * | 1976-05-24 | 1977-10-11 | Sterling Drug Inc. | Dichlorocyclopropylphenyl bisbiguanide compounds, processes and compositions |
| US4420484A (en) * | 1979-08-13 | 1983-12-13 | Sterling Drug Inc. | Basic amino or ammonium antimicrobial agent-polyethylene glycol ester surfactant-betaine and/or amine oxide surfactant compositions and method of use therof |
| DE3702983A1 (de) * | 1986-06-09 | 1987-12-10 | Henkel Kgaa | Desinfektionsmittel und ihre verwendung zur haut- und schleimhautdesinfektion |
| DE3743374A1 (de) * | 1987-12-21 | 1989-06-29 | Henkel Kgaa | Verwendung von bisguanide enthaltenden zusammensetzungen gegen eier des madenwurms |
| GB2262283B (en) * | 1991-12-12 | 1996-01-17 | Mitsubishi Materials Corp | Biguanide disinfectants |
-
1993
- 1993-09-09 JP JP22458293A patent/JP3493692B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-09-01 US US08/298,300 patent/US5420350A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-08 DE DE69403039T patent/DE69403039T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-08 EP EP94401996A patent/EP0643044B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5420350A (en) | 1995-05-30 |
| EP0643044A1 (en) | 1995-03-15 |
| EP0643044B1 (en) | 1997-05-07 |
| DE69403039T2 (de) | 1997-11-13 |
| DE69403039D1 (de) | 1997-06-12 |
| JPH0782235A (ja) | 1995-03-28 |
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