SK287249B6

SK287249B6 - Liečivé produkty s cikatrizačným účinkom obsahujúce biguanidové deriváty

Info

Publication number: SK287249B6
Application number: SK1658-2002A
Authority: SK
Inventors: Pierre Jean-Paul Potier; Nobumichi-Andr� Sasaki; Maria Conception I/Achab; Gisele Franck; Claude Thal; Joanna Bakala
Original assignee: Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs)
Priority date: 2000-05-26
Filing date: 2001-05-23
Publication date: 2010-04-07
Also published as: BG107304A; WO2001091696A8; NO20025635L; CN1635880A; SK16582002A3; FR2809310A1; MXPA02011622A; CA2410025C; PT1283708E; EE200200657A; MY137468A; WO2001091696A3; CA2410025A1; HUP0302038A3; US7199159B2; NO20025635D0; ECSP024359A; BRPI0111142B1; DK1283708T3; CN100420439C

Abstract

Použitie biguanidových derivátov všeobecného vzorca (I) a ich farmaceuticky prijateľných solí na výrobu liečivého produktu na vonkajšie použitie pri cikatrizácii (zjazvení) rán. Biguanidové deriváty všeobecného vzorca (I) sú v liečivom produkte prítomné ako jediné cikatrizačné činidlo.

Description

Prihláška sa týka cikatrizácie (zjazvenia) rán. Vynález sa týka najmä použitia biguanidových derivátov alebo ich farmaceutický prijateľných solí, výhodne metformínu, na výrobu liečivých produktov s cikatrizačným účinkom.

Zjazvenie rán alebo podobných poranení tkanív rôzneho typu všeobecne závisí od proliferácie nových tkanív - epiteliálnych, endoteliálnych a spojivových. Preto zahrnuje série koordinovaných bunkových a molekulárnych udalostí. Môže byť spomalené alebo pozmenené metabolickými poruchami, ktoré sprevádzajú určité dlhodobé ochorenia, ako sú cievna nedostatočnosť, artritída, diabetes a tiež určité terapie.

Doterajší stav techniky

Trh s farmaceutickými produktmi v súčasnosti ponúka mnoho prostriedkov s lokálnym použitím odporúčaným na cikatrizáciu rán. Z faktického hľadiska ich účinok vyplýva zo vzájomného sa doplňovania rôznymi produktmi, z ktorých sú tieto prostriedky zložené, a ktoré im dávajú, do určitej miery, ich cikatrizačnú vlastnosť. Antiseptickým obväzom ochraňujú rany pred okolitým prostredím. Stimulujú vývoj vaskularizácie a regulujú vznik epidermy. Tieto formy na vonkajšie použitie sú tvorené prevažne zmesou lipidov (lanolín, vazelína, glycerol atď.), ku ktorým sú pridávané kyseliny (kyselina salicylová, kyselina benzoová, kyselina jablčná), minerálne látky (oxid zinočnatý, oxid titaničitý) alebo halidy (jodid škrobu).

Niektoré prípravky obsahujú tiež kolagén, fibrinogén, enzymatický proteolyzát séra (zdroj aminokyselín), vitamíny (vitamín A) alebo hormóny (4-chlórtestosterónacetát). Existuje tiež masť (Madecasol tulgras od firmy Laboratoires Syntex), ktorej cikatrizačný účinok je daný pridaním zmesi troch triterpénov extrahovaných z koreňov rastliny Centella asiatica (TCEA). Tieto zlúčeniny majú svoje vlastnosti vďaka stimulácii biosyntézy kolagénu a glykoatninoglykánov. Ale tieto extrakty môžu u pacientov spôsobovať kontaktné alergie.

Je známe, že jednou z komplikácií pri diabete je objavovanie sa kožných ťažkostí, ako sú vredy (alebo dokonca vredové nekrotické angiodermatitídy) alebo perforačné dermatózy, ktoré konvenčné liečivé produkty používané pri liečbach diabetu nedokážu kontrolovať ani liečiť.

Farmaceutické prostriedky založené na biguanidoch sú už tiež známe. Sú však používané len pri liečbe určitých foriem diabetu, prevažne non-inzulín dependentného diabetes typu II, ako antihyperglykemickej látky, ktorá zaisťuje návrat do glykemickej rovnováhy. Metformin je biguanidovým derivátom najčastejšie používaným na tento typ liečby.

Denná dávka sa pohybuje medzi 500 mg a 3 g v závislosti od diabetického stupňa glykémie. Metformin má u človeka široký terapeutický rozsah a je považovaný za liečivý prostriedok, ktorý sa dobre znáša.

Predpokladá sa, že antihyperglykemický efekt metformínu je spôsobený, po prvé, zvýšením aktivity endogénneho inzulínu a po druhé, účinkom metformínu cez inzulínindependentné mechanizmy. Špecificky sa účinok metformínu odráža v poklese intestinálnej absorpcie glukózy, vo zvýšení bunkovej absorpcie glukózy z krvi a poklese produkcie glukózy pečeňou (supresia glukoneogenézy) a tiež v množstve inzulínu potrebného na normalizáciu glykémie. Tieto účinky sú čiastočne výsledkom schopnosti metformínu amplifikovať účinok existujúceho inzulínu zvýšením aktivity enzymatickej tyrozínkinázy inzulínového receptora, ktorý spúšťa „post-receptorovú“ signálnu kaskádu.

Patentová žiadosť FR 2 213 778 opisuje nové prostriedky na liečbu proliferatívnych ochorení kože, ktoré môžu obsahovať derivát biguanidu: fenformín. Proliferatívne ochorenia kože sú benígne a malígne ochorenia kože, ktoré sú charakterizované chronickou nadmernou proliferáciou buniek epidermy, zamše alebo ich inklúzií. Prostriedky opísané v tejto patentovej žiadosti znižujú túto nadmernú proliferáciu, a preto nemajú cikatrizačné účinky, povedzme akceleráciu rastu tkaniva.

Podstata vynálezu

Predkladatelia prihlášky s prekvapením zistili, že biguanidové deriváty a konkrétne metformin, majú takéto silné cikatrizačné vlastnosti, t. j., stimulačnú aktivitu proti komplexnému fyziologickému fenoménu charakteristickému zvýšeným bunkovým rastom v mieste poranenia. Táto prechodná proliferácia vzniká ako odpoveď na stratu kožnej integrity a zaisťuje obnovu hlboko uložených tkanív a rekonštrukciu epidermy v mieste poranenia.

Preto vonkajšia aplikácia tejto zlúčeniny vo forme masti indukuje rýchle a dlhodobé uzdravovanie vredov na nohách u diabetických jedincov a opakovanie vonkajšej aplikácie aktívnej látky zosilňuje tento účinok. Metformin navyše tiež urýchľuje cikatrizáciu atonických rán u nediabetických jedincov.

Pokiaľ vezmeme do úvahy ťažkosti pri kontrole kvality prírodných cikatrizačných produktov a počte náročných krokov, potrebných na izoláciu týchto zlúčenín, sú biguanidové deriváty, ktorých syntéza je jednoduchá, absolútna a rýchla, ako vysoko výhodné aktívne látky.

Prihláška sa preto týka použitia biguanidových derivátov všeobecného vzorca (I):

pi NH NH ^K s 11 u _r2x-N-C-N-C-r³ (D.

H kde:

skupiny R¹ a R² predstavujú, nezávisle od seba, atóm vodíka, C¹ až C⁷ alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocyklus, C² až C⁷ alkenylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, alebo R¹ a R² spoločne predstavujú C² až C⁷ alkylén, ktorý môže obsahovať jeden alebo viacej heteroatómov a skupina R³ predstavuje primárny, sekundárny alebo terciámy amín, alebo ich farmaceutický prijateľné soli na výrobu liečivého produktu s cikatrizačným účinkom, kedy je tento liečivý prostriedok vo farmaceutickej forme na vonkajšie použitie. Tento liečivý produkt je výhodne určený na aplikáciu na pokožku.

Na účely tejto prihlášky výraz „C¹ až C⁷ alkylová skupina“ znamená akúkoľvek lineárnu alebo rozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú C¹ až C⁷ alkylovú skupinu, ako sú napríklad metylové, etylové, propylové, izopropylové alebo butylové skupiny a tiež ich izoméry.

Na účely tejto prihlášky výraz „cykloalkylová skupina“ znamená akúkoľvek cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 uhlíkových atómov, ako je napríklad cyklohexylová skupina.

Na účely tejto prihlášky výraz „heterocyklus“ znamená akýkoľvek kruh obsahujúci 3 až 7 atómov, z ktorých jeden alebo viacej atómov sú heteroatómy, ako je napríklad atóm dusíka, kyslíka alebo síry, ostatné sú atómy uhlíka.

Na účely tejto prihlášky výraz „C² až C⁷ alkenylová skupina“ znamená akúkoľvek lineárnu alebo rozvetvenú, substituovanú alebo nesubstituovanú C² až C⁷ alkenylovú skupinu, ako je vinylová alebo alylová skupina.

Na účely tejto prihlášky výraz „arylová skupina“ znamená akúkoľvek uhľovodíkovú aromatickú skupinu, ako je napríklad fenylová skupina, ktorá môže obsahovať jeden alebo viacej substituentov, ako je napríklad C¹ až C⁷ definovaná alkylová skupina a C² až C⁷ definovaná alkenylová skupina alebo halogén.

Na účely tejto prihlášky výraz „aralkylová skupina“ znamená akúkoľvek definovanú arylovú skupinu spojenú s alkylom predtým definovaným. Je výhodné, pokiaľ je táto alkylová skupina reprezentovaná CH₂ a arylová skupina reprezentovaná fenylovou skupinou, ktorá je substituovaná definovaným spôsobom a pokiaľ alkylová skupina nie je reprezentovaná CH₂, je arylová skupina definovaná už predtým a výhodne je to fenylová skupina.

Na účely tejto prihlášky výraz „aryloxyalkylová skupina“ znamená akúkoľvek definovanúarylovú skupinu , spojenú s oxylalkylovou skupinou, ktorej alkylový zvyšok je definovaný.

Na účely tejto prihlášky výraz „heteroarylová skupina“ znamená akúkoľvek uhľovodíkovú aromatickú skupinu obsahujúcu jeden alebo viacej heteroatómov, ako sú napríklad atómy síry, dusíka alebo kyslíka a ktorá môže niesť jeden alebo viacej substituentov, ako je napríklad C¹ až C⁷ definovaná alkylová skupina a C² až C⁷ definovaná alkenylová skupina alebo halogén. Príkladom heteroarylových skupín je furylová, izoxazylová, pyridylová a pyrimidylová skupina.

Na účely tejto prihlášky výraz „C² až C⁷ alkylénová skupina“ znamená akúkoľvek C² až C⁷ alkylénovú skupinu, ako je napríklad etylénová, trimetylénová, tetrametylénová alebo pentametylénová skupina.

Na účely tejto prihlášky výraz „farmaceutický prijateľná soľ“ znamená akúkoľvek soľ pripravenú z akejkoľvek farmaceutický prijateľnej netoxickej kyseliny zahrnujúcej organické kyseliny a minerálne kyseliny. Medzi tieto kyseliny patria kyselina octová, kyselina benzénsulfónová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina etánsulfónová, kyselina fumarová, kyselina glukónová, kyselina glutamová, kyselina bromovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina mliečna, kyselina maleínová, kyselina jablčná, kyselina mandľová, kyselina metánsulfónová, kyselina slížová, kyselina dusičná, kyselina palmitová, kyselina pantoténová, kyselina fosforečná, kyselina jantárová, kyselina vínna a kyselina paratoluénsulfónová. Výhodne je použitá kyselina chlorovodíková.

Na účely tejto prihlášky výraz „farmaceutická forma na vonkajšie použitie“ znamená akúkoľvek farmaceutickú formu, ktorá sa bude môcť používať na povrch rán, najmä kože alebo vonkajšie či vnútorné sliznice a ktorá účinkuje lokálne. Liečivé produkty môžu byť zvlášť vo forme oleja, krému, peny, tekutej masti, pleťovej vody, masti, tekutiny, gélu, mlieka, púdru alebo spreja. Tieto formy môžu obsahovať jednofázový nosič a môžu sa skladať z neutrálneho hydroxypropylcelulózového gélu alebo nabitého gélu vytvoreného zo sodnej karboxymetylcelulózy. Je tiež možné pripraviť krémy, ktoré sú vo forme majúcej dvojfázový nosič obsahujúci hydrofilnú fázu dispergovanú v lipofilnej fáze. Liečivý produkt je výhodne v podobe gélu alebo masti. Liečivý produkt môže byť výhodne vo forme aktívneho obväzu, tento obväz je tvorený z podporného materiálu, ktorý bol impregnovaný alebo naň bol(i) nanesený(é) biguanidový(é) derivát(y), výhodne vo forme gélu alebo masti. Najmä je aktívny obväz tvorený kombináciou hydrokoloidného obväzu a jedného alebo viacerých biguanidových derivátov.

V jednom konkrétnom vyhotovení vynálezu predstavujú skupiny R¹ a R² nezávisle od seba atóm vodíka, C¹ až C⁷ alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocyklus, C² až C⁷ alkenylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu.

V ďalšom konkrétnom uskutočnení vynálezu skupinu R³ predstavuje sekundárny amín nasledujúceho vzorca (II):

N C-N

V H (Π)

Výhodne je používaným biguanidovým derivátom metformín, ešte výhodnejšie metformín vo forme hydrochloridu.

V jednom konkrétnom príklade obsahuje liečivý prostriedok od 0,02 do 2 hmotnostných percent biguanidového derivátu všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľné soli a vhodný excipient. Tieto excipienty môžu byť vybrané zo zlúčenín s dobrou kompatibilitou s týmito aktívnymi látkami. Sú to napríklad vo vode rozpustné polyméry prírodného typu, ako sú polysacharidy (xantánová guma, rohovníková guma, peptín atď.) alebo polypeptidy, celulózové deriváty, ako je metylcelulóza, hydroxypropylcelulóza alebo hydroxypropylmetylcelulóza, alebo alternatívne syntetické polyméry, polaxyméry, karboméry, PVA alebo PVP.

Nakoniec, je v kompetencii osoby skúsenej v odbore, aby pridala k týmto liečivým produktom rôzne excipienty, napríklad ko-rozpúšťadlá, napríklad etanol, glycerol alebo benzylalkohol, zvlhčujúce látky (glycerol), látky na uľahčenie difúzie (transkurol, močovina) alebo antibakteriálne ochranné látky (0,15 % metyl(p-hydroxybenzoát)).

V jednom konkrétnom uskutočnení vynálezu sú biguanidové deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli kombinované s najmenej jednou ďalšou aktívnou látkou. Touto aktívnou látkou môže byť napríklad antibiotikum, antifungálne alebo antivírusové činidlo, čo môže urýchľovať cikatrizáciu poškodených a infikovaných tkanív súčasne alebo v kombinácii s liečbou vlastnej infekcie.

Táto aktívna látka môže byť tiež tvorená ďalším činidlom na zlepšenie cikatrizácie, ako je napríklad epidermálny rastový faktor, fíbroblastový rastový faktor, rastový faktor odvodený od doštičiek atď.

Príklady prostriedkov, podľa tohto vynálezu, uvedené neskôr sú len na ilustráciu, a nie ako limitujúce.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Niektoré farmaceutické formy sa pripravia bez ochranných látok. Percentá sú vyjadrené ako hmotnostné percentá.

Príklad 1

Metformín: 1 hmotnostné percento vzhľadom na hmotnosť gélu

Neutrálny gél z hydroxypropylcelulózy (Klucel od Aqualon, typ 99 MF EP) 2,9 %: zvyšok do 100 %.

Príklad 2

Metformín: 1 hmotnostné percento vzhľadom na hmotnosť gélu

Nabitý gél zo sodnej karboxymetylcelulózy (Aqualon) 4,5 %: zvyšok do 100 %.

Príklad 3

Metformín: 1 hmotnostné percento vzhľadom na hmotnosť lipofilnej fázy

Hydrocerínová emulzia (tukový excipient od Roc® obsahujúci vazelínu, tekutý parafín, triglyceridy, polyoxyetylén-étery a cerezín) 33 % (H/L: hydrofilná fáza dispergovaná v lipofilnej fáze): zvyšok do 100 %.

Táto emulzia sa pripraví pri 73 °C naliatím vody, v ktorej sa rozpustí metformín, do tukovej fázy a mieša sa do vychladnutia.

Ďalšie predmety a výhody vynálezu budú jasné osobám skúseným v odbore z ďalšieho detailného opisu a z odkazu na nasledujúce ilustračné obrázky.

Obrázok 1 predstavuje účinok masti zloženej podľa príkladu 3, obsahujúcej 1 hmotnostné % metformínu vzhľadom na lipofilnú fázu a použitej na kutánnu cikatrizáciu.

Obrázok 2 predstavuje štúdiu odpovede na dávku masti zloženej podľa príkladu 3, obsahujúcej metformín v rôznych koncentráciách a použitej na kutánnu cikatrizáciu.

Obrázok 3 znázorňuje relatívnu veľkosť povrchu, ktorú zaberajú zväzky kolagénu v granulačnom tkanive 4. deň podľa percenta metformínu prítomného v masti zloženej podľa príkladu 3.

Účinnosť metformínu sa testuje in vivo na ranách kože napodobňujúce vredovitosť. Pseudovred sa vytvorí 14-týždňovým Zucker fa/fa krysám odstránením tkaniva kruhového tvaru s priemerom 8 mm až ku svalovej vrstve pomocou dierkovača. Denné ošetrovanie rany metformínom obsiahnutým v masti zloženej podľa príkladu 3 s rôznymi koncentráciami metformínu systematicky vedie k signifikantnému zlepšeniu cikatrizácie. Rýchlosť cikatrizácie sa vyhodnocuje stanovením plochy rany pomocou videokamery spojenej s počítačom vybaveným softvérom na analýzu obrazu.

Ošetrovanie rán v priebehu 10 dní (DO až D10) masťou zloženou podľa príkladu 3, obsahujúcou metformín v koncentrácii 1 hmotnostné percento vzhľadom na lipofilnú fázu umožní makroskopické zhodnotenie veľkého zníženia plochy liečených rán vzhľadom na kontrolné rany (obr. 1). Mikroskopické hodnotenie cikatrizácie v D5 a D10 naznačuje zlepšenie kvality jazvového tkaniva pri ranách liečených masťou zloženou podľa príkladu 3 obsahujúcou metformín (viacej vyvinuté granulačné tkanivo, pokročilejšia reepidermizácia). Navyše sa zdá, že metformín v koncentrácii 1 hmotnostné percento vzhľadom na lipofilnú fázu má tiež účinok na neovaskularizáciu. Tento účinok je zjavnejší v D5 vďaka vyššej hustote krvných kapilár na okraji rán pri liečených krysách v porovnaní s kontrolnými krysami.

Výsledky komparatívnej štúdie odpovede na použitie masti zloženej podľa príkladu 3 obsahujúcej metformín v koncentráciách 0,02, 0,1 a 2 hmotnostné percentá vzhľadom na lipofilnú fázu ukazuje cikatrizačný účinok pri všetkých testovaných koncentráciách. Pre 4 použité koncentrácie metformínu je uzatvorenie liečených rán rýchlejšie než pri neliečených kontrolných poraneniach (obr. 2).

Výsledky mikroskopickej analýzy histologických rezov rán sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1. Účinok rôznych hmotnostných koncentrácii metformínu vzhľadom na lipofilnú fázu masti zloženej podľa príkladu 3 na tvorbu epidermy (biopsia sa odoberie z jednej tretiny rany)

Kontrola	D4	D6	D8	D10
1	-	-	±	+
2	-	-	+	+
3	-	-	+	+
4	-	±	+	+
5	-	+	+	+
6	-	+	+	4-
relatívny priemer	0%	50%	100%	100%

Masť obsahujúca 0,02 % metformínu	D4	D6	D8	D10
1	±	+	+	4-
2	-	+	+	-l·
'y □	+	+	+	4-
4	-		+	+
relatívny priemer	50%	100%	100%	100%

Masť obsahujúca 0,1 % metformínu	D4	D6	D8	D10
1	-	+	+	+
2	-	±	+	+
3	-	+	+	+
4	-	+	+	+
relatívny priemer	0%	100%	100%	100%

Masť obsahujúca 1 % metformínu	D4	D6	D8	D10
1	-	+	+	+
2	-	±	+	+
3	±	±	+	+
4	-	+	+	+
relatívny priemer	25%	100 %	100%	100 %

Masť obsahujúca 2 % metformínu	D4	D6	D8	D10
I	-	+	+
2	-	-	-	+
3	-		+	+
4	±	±	±	+
relatívny priemer	25%	75%	75%	100%

-: absencia epidermy +: prítomnosť epidermy ± : prítomnosť epidermy na časti biopsie

Tieto výsledky jasne naznačujú urýchlenie epidermizácie pri zvieratách liečených metformínom v rôznych koncentráciách v porovnaní s neliečenými kontrolnými zvieratami.

Navyše ošetrovanie rán metformínom signifikantne zvyšuje rýchlosť maturácie granulačnélio tkaniva, čo sa odráža vo zvýšenej hustote kolagénu (obr. 3).

Priemyselná využiteľnosť

Biguanidové deriváty všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli, najmä metformín, výhodne vo svojej hydrochloridovej forme, môžu zlepšovať cikatrizáciu rán alebo lézií akéhokoľvek typu. Tieto rany alebo lézie môžu byť typu chirurgických rezov, tepelných alebo chemických popálenín, popálenín spôsobených ožiarením, abráziou, tržných rán, amputácií, ischemických vredov alebo preležanín, orálnych lézií alebo vredov, alebo rohovkových lézií a najmä tých, ktoré boli spôsobené chirurgickými zákrokmi uskutočnenými u jedincov v zlom zdravotnom stave, starších osôb, jedincov liečených rádioterapiou alebo chemoterapiou, či diabetikov. To je taktiež prípad všetkých dermatóz pozorovaných u pacientov, ktorých kutánna cirkulácia je nedostatočná (erytemálna lézia, vaskularitída) a všetkých ďalších rán pozorovaných u diabetických jedincov. Farmaceutické prostriedky a liečivé produkty podľa tohto vynálezu môžu byť prínosom pri liečení nekrózy tkanív, napríklad post-trombotickej nekrózy tkanív.

Claims

1. Použitie biguanidového derivátu všeobecného vzorca (I)

NH NH

II II .N-C-N-C-R3

R2 I

H (D, v ktorom skupiny R¹ a R² predstavujú navzájom nezávisle atóm vodíka; C] až C₇ alkylovú skupinu; C₃ až C₇ cykloalkylovú skupinu; heterocyklus obsahujúci 3 až 7 atómov, z ktorých jeden alebo viac je atóm kyslíka, dusíka alebo síry, a ostatné sú atómy uhlíka; C₂ až C₇ alkenylovú skupinu; fenylovú skupinu prípadne substituovanú s Cj až C₇ alkylovou skupinou, C₂ až C₇ alkenylovou skupinou alebo halogénom; fenylalkylovú skupinu, ktorej alkylová skupina je C₁ až C₇ a fenylová skupina je prípadne substituovaná s Ci až C₇ alkylovou skupinou, C₂ až C₇ alkenylovou skupinou alebo halogénom; fenyloxyalkylovú skupinu, ktorej alkylová skupina je Ci až C₇ a fenylová skupina je prípadne substituovaná s C, až C₇ alkylovou skupinou, C₂ až C₇ alkenylovou skupinou alebo halogénom; furyl, izoxazylovú, pyridylovú alebo pyrimidylovú skupinu, alebo R¹ a R² spoločne predstavujú C₂ až C₇ alkylén, ktorý obsahuje jeden alebo viac heteroatómov a skupina R³ predstavuje primárny alebo terciámy amín, alebo amín vzorca:

II II

N C-N— o ^H alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli ako jediného cikatrizačného činidla na výrobu liečivého produktu na cikatrizáciu, pričom tento liečivý produkt je vo farmaceutickej forme na vonkajšie použitie.

2. Použitie podľa nároku 1, na výrobu liečivého produktu na cikatrizáciu vo farmaceutickej forme na vonkajšie použitie, ktorý je určený na použitie na pokožku, výhodne vo forme masti, pripadne pridaný alebo impregnovaný na obväz, takže je vytvorený aktívny obväz.

3. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov na výrobu liečivého produktu na cikatrizáciu na rany diabetických jedincov.

4. Použitie podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúce sa tým, že použitým biguanidovým derivátom je mctformín, výhodne vo forme hydrochloridu.