JP2023518430A - 感染症の治療におけるブシラミンの使用 - Google Patents
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Abstract
ヒトを含めた哺乳動物における感染症の治療又は予防のための方法及び使用であって、治療有効量のブシラミン又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法及び使用。感染症は、インフルエンザを含み得る。感染症は、コロナウイルス疾患2019も含み得る。
Description
本発明は、ブシラミンを含む医薬組成物及び感染症の治療のためのそれらの使用に関する。
インフルエンザに対する現在の抗ウイルス介入は、特に高齢者などのリスクのある集団における死亡率の改善において、中程度の有効性を示している1、2。新規な抗ウイルス薬は、不十分な経口バイオアベイラビリティ及び早期に送達されない場合の有効性の欠如に悩まされてきた1。これは、これらの薬物がほとんどの場合、細胞へのウイルス結合又はウイルス複製の初期過程を防止するように作用するためである2。抗酸化剤及び還元活性を有するチオール、特にN-アセチルシステイン(NAC)は、インフルエンザが重度の疾患を引き起こす可能性を無効にする有効な療法として調査されている3、4、5。主要な細胞内チオール抗酸化剤であるグルタチオンの回復は、NACの重要な機能活性である。6インフルエンザウイルス感染中の活性酸素種(ROS)生成は、破壊的炎症及び上皮細胞のプログラム死を悪化させる7。ヒト細胞及び動物モデルにおける研究は、NACが、これらのROS媒介機構の阻害を介してインフルエンザウイルス感染によって引き起こされる急性肺傷害を予防するように働くことを示している4、7。NACは、臨床的に調査されており、特に高齢のリスクのある患者において、インフルエンザ感染症に関連する臨床症状を有意に減弱させることが見出されている5。NACは、細胞によって容易に取り込まれ、低い毒性を有する一方、臨床的有効性は、中程度の相対効力のために長期及び高用量の投与を必要とし、その臨床適用性を制限している。
免疫応答がインフルエンザウイルスによって引き起こされると、これは、活性酸素種などの様々な毒性化学物質を分泌する細胞の蓄積をもたらす。これらの化学物質は、感染細胞を死滅させることを意図しているが、周囲の健康な組織を損傷することもあり、それら自体がインフルエンザに関連する症状の一部を引き起こす可能性がある。
本明細書に含まれる文書、行為、資料、装置、物品等についてのいかなる議論も、これらの事項のいずれか又はすべてが、本出願の各請求項の優先日前に存在していたように、先行技術の基礎の一部を形成するか、又は本発明に関連する分野の一般的な知識であったことを認めるものと解釈されるべきではない。
この化合物はまた、心臓及び肝臓組織における酸化及び再灌流傷害を予防することが示されている。8ブシラミンは、シスチン尿症及び関節リウマチのための臨床的に承認されたIND治療介入として証明された安全性及び活性を有し、無毒性であり、細胞への効率的な送達に関して高度に細胞透過性である8、9。ブシラミンは、インビボでチオールドナーとしてNACよりも16倍強力であり、これは、グルタチオンの回復において非常に優れた機能を与える。
ブシラミンは、チオール基をGSHに供与することによって酸化ストレスに対する保護を提供する。これは、GSHを再活性化し、活性酸素種を除去するために利用可能な量を増加させ、その内因性抗酸化活性を増強する。本発明者らは、ブシラミンが、活性酸素種による組織損傷を低減させることによって、インフルエンザ症状及びコロナウイルス疾患2019(COVID19)症状などの感染症症状を治療するために使用され得ると仮定した。
本開示は、一態様では、哺乳動物における感染症の治療のための方法であって、治療有効量のブシラミン又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法に関する。一態様では、感染症は、インフルエンザである。別の態様では、感染症は、コロナウイルス疾患2019である。さらなる態様では、治療の方法は、感染中の急性肺傷害を予防又は低減するためのものである。本開示の方法のある態様では、本開示の薬学的に許容される組成物は、約10mg~約50mgの範囲、100mg~約200mgの範囲、100mg、及び200mgの範囲内の単位用量でヒト及び他の動物に投与することができ、これは、治療有効用量を提供するはずである。別の態様では、1日用量は、1日当たり300mgである。別の態様では、1日用量は、1日当たり600mgである。ある態様では、単位用量は、200mgより高くてもよい。別の態様では、1日用量は、1日当たり600mgである。ある態様では、単位用量は、200mg~300mgであり得る。ある他の態様では、単位用量は、1日当たり600mgより高くてもよい。別の態様では、1日用量は、1日当たり600mg~800mgである。別の態様では、1日用量は、1日当たり最大1000mgである。他の態様では、1日用量は、1日当たり最大1500mg、1日当たり最大2000mg、1日当たり最大2500mg、1日当たり最大3000mg、1日当たり300~600mg、1日当たり300~1000mg、1日当たり300~1500mg、1日当たり300~2000mg、1日当たり300~2500mg、1日当たり300~3000mg、1日当たり600~1000mg、1日当たり600~1500mg、1日当たり600~2000mg、1日当たり600~2500mg、1日当たり600~3000mgである。しかしながら、1日用量は、治療される宿主、特定の投与経路、及び治療される病気の重症度に応じて必然的に変化することになる。したがって、最適な用量は、任意の特定の患者を治療している医師によって決定され得る。
本開示は、別の態様では、ブシラミン又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、1つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤と共に含む医薬組成物の、感染症の治療のための使用に関する。別の態様では、感染症は、インフルエンザである。別の態様では、感染症は、コロナウイルス疾患2019である。別の態様では、使用は、感染中の急性肺傷害を予防又は低減するためのものである。本開示の使用のある態様では、本開示の薬学的に許容される組成物は、約10mg~約50mgの範囲、100mg~約200mgの範囲、100mg、及び200mgの範囲内の単位用量で使用することができ、これは、治療有効用量を提供するはずである。しかしながら、1日用量は、治療される宿主、特定の投与経路、及び治療される病気の重症度に応じて必然的に変化することになる。したがって、最適な用量は、任意の特定の患者を治療している医師によって決定され得る。
本明細書を通して、「含む(comprise)」という単語、又は「含む(comprises)」もしくは「含む(comprising)」などの変形は、記載された要素、整数もしくはステップ、又は要素、整数もしくはステップの群を含むことを意味するが、任意の他の要素、整数もしくはステップ、又は要素、整数もしくはステップの群を除外しないことを意味すると理解される。
療法における使用に関して、治療有効量のブシラミン又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を医薬組成物として提供することができる。したがって、さらなる実施形態では、本発明は、1つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と混合したブシラミン又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の医薬組成物を提供する。担体、希釈剤、又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに有害ではないという意味で許容されるものでなければならない。
適用可能な場合、ブシラミンを含む本発明の組成物は、薬学的に許容される塩の形態であってもよく、かつ/又は薬学的に許容される塩として投与されてもよい。
典型的には、薬学的に許容される塩は、必要に応じて所望の酸又は塩基を使用することによって容易に調製され得る。塩は、溶液から沈殿し、濾過によって収集されてもよく、又は溶媒の蒸発によって回収されてもよい。
適した付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成され、例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、及びイセチオン酸塩である。
適した塩はまた、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウムのアルカリ金属塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウムのアルカリ土類金属塩などのアルカリ土類金属塩を含めた塩を形成する塩基から形成されてもよい。
薬学的に許容される塩はまた、従来の方法を使用して、他の薬学的に許容される塩を含めた他の塩から調製され得る。
有機又は配位化学の当業者は、多くの有機及び配位化合物が、それらが反応する溶媒又はそれらが沈殿もしくは結晶化される溶媒と複合体を形成することができることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。ブシラミンの溶媒和物は、本発明の範囲内である。
本発明の医薬組成物は、任意の適切な経路、例えば経口(頬側又は舌下を含む)による投与のために製剤化され得る。したがって、本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、又は経口液剤もしくは懸濁剤などの液体調製物として製剤化され得る。そのような医薬製剤は、薬学の分野で公知の任意の方法によって、例えば、活性成分を担体又は賦形剤と会合させることによって調製され得る。
経口投与のための錠剤及びカプセル剤は、単位用量提示形態とすることができ、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、もしくはポリビニルピロリドン、充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、もしくはグリシン、錠剤化潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、もしくはシリカ、崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン、又はラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤などの従来の賦形剤を含有し得る。錠剤は、通常の製薬実務において周知の方法に従ってコーティングされ得る。経口液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ剤、又はエリキシル剤の形態とすることができ、又は使用前に水又は他の適したビヒクルで再構成するための乾燥製品として提供されてもよい。このような液体調製物は、懸濁化剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、又は水素化食用脂肪、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタン、モノオレアート、又はアカシア、非水性ビヒクル(食用油を含み得る)、例えば、アーモンド油、グリセリン、プロピレングリコール、又はエチルアルコールなどの油性エステル、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル又はソルビン酸、及び必要に応じて従来の香味剤又は着色剤などの従来の添加剤を含有し得る。
上記で特に言及した成分に加えて、製剤は、問題の製剤の種類を考慮して当技術分野で慣用的な他の薬剤を含み得ることを理解されたい。
本発明の組成物は、ヒト又は動物患者における疾患の治療に適し得る。一実施形態では、患者は、ヒト、ウマ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、又は霊長類を含めた哺乳動物である。一実施形態では、患者は、ヒトである。さらなる実施形態では、患者は、ヒトではない。
本明細書において用いられる「有効量」の語は、例えば、組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発しえる、薬物又は医薬品について、研究者又は臨床医が追究する量を意味する。また、「治療有効量」の語は、そのような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の改善された治療、治癒、予防、もしくは改善、又は疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。この語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量を含む。
本明細書で使用される場合、「治療」の語は、本発明の医薬組成物を投与しない場合と比較して、症状を防御又は阻害すること、症状を治療すること、症状の出現を遅延させること、症状の発症の重症度を低減させること、及び/又は個体が患っている症状の数もしくは種類を減少させることを指す。治療の語は、緩和的状況における使用を包含する。
したがって、本発明は、一実施形態では、哺乳動物における感染症の治療のための方法であって、治療有効量のブシラミン又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法に関する。別の態様では、感染症は、インフルエンザである。別の態様では、感染症は、コロナウイルス疾患2019である。
臨床試験
「軽度~中等度のCOVID-19患者におけるブシラミンの多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験」と題された第3相確認臨床試験を行って、最大14日間、ブシラミン100mgを1日3回(「TID」)、ブシラミン200mg TID、又はプラセボTIDを受ける1:1:1に無作為化された最大1,000人の患者を登録した。主たる目的は、ブシラミン療法を受けている軽度~中等度のCOVID-19患者における入院又は死亡の頻度をプラセボを受けている患者と比較することである。主要評価項目は、ランダム化後の初回投与時から28日目までの入院又は死亡の複合評価項目を満たす患者の割合である。
有効性は、標準治療+ブシラミン(高用量及び/又は低用量)を受けた患者と標準治療+プラセボを受けた患者との間で、臨床転帰(死亡又は入院)、8カテゴリーNIAID COVID順序尺度を使用した疾患重症度、補充酸素使用、及びCOVID-19の進行を比較することによって評価した。
予備的に把握された兆候として、試験においてブシラミン接種を受けた患者は、これまで、誰もCOVID-19が原因で入院していないし、誰もCOVID-19が原因で死亡してもいない。
「軽度~中等度のCOVID-19患者におけるブシラミンの多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験」と題された第3相確認臨床試験を行って、最大14日間、ブシラミン100mgを1日3回(「TID」)、ブシラミン200mg TID、又はプラセボTIDを受ける1:1:1に無作為化された最大1,000人の患者を登録した。主たる目的は、ブシラミン療法を受けている軽度~中等度のCOVID-19患者における入院又は死亡の頻度をプラセボを受けている患者と比較することである。主要評価項目は、ランダム化後の初回投与時から28日目までの入院又は死亡の複合評価項目を満たす患者の割合である。
有効性は、標準治療+ブシラミン(高用量及び/又は低用量)を受けた患者と標準治療+プラセボを受けた患者との間で、臨床転帰(死亡又は入院)、8カテゴリーNIAID COVID順序尺度を使用した疾患重症度、補充酸素使用、及びCOVID-19の進行を比較することによって評価した。
予備的に把握された兆候として、試験においてブシラミン接種を受けた患者は、これまで、誰もCOVID-19が原因で入院していないし、誰もCOVID-19が原因で死亡してもいない。
本発明は、別の実施形態では、感染症の治療のための、ブシラミン又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、1つ又は複数の薬学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤と共に含む医薬組成物の使用に関する。別の態様では、感染症は、インフルエンザである。別の態様では、感染症は、コロナウイルス疾患である。
Claims (30)
- 以下を含む、哺乳動物における感染症の治療又は予防のための方法、
治療有効量のブシラミン又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物に投与すること。 - 感染症がコロナウイルス疾患2019である、請求項1に記載の方法。
- 治療有効量が100mgである、請求項2に記載の方法。
- 治療有効量が200mgである、請求項2に記載の方法。
- 治療有効量が約100mg~約200mgの範囲である、請求項2に記載の方法。
- 治療有効量が約10mg~約50mgの範囲である、請求項2に記載の方法。
- 治療有効量が1日当たり300mgである、請求項2に記載の方法。
- 治療有効量が1日当たり600mgである、請求項2に記載の方法。
- 感染症がインフルエンザである、請求項1に記載の方法。
- 治療有効量が100mgである、請求項9に記載の方法。
- 治療有効量が200mgである、請求項9に記載の方法。
- 治療有効量が約100mg~約200mgの範囲である、請求項9に記載の方法。
- 治療有効量が約10mg~約50mgの範囲である、請求項9に記載の方法。
- 治療有効量が1日当たり300mgである、請求項9に記載の方法。
- 治療有効量が1日当たり600mgである、請求項9に記載の方法。
- 治療有効量のブシラミン又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の、哺乳動物における感染症を治療又は予防するための、使用。
- 感染症がコロナウイルス疾患2019である、請求項12に記載の使用。
- 感染症がコロナウイルス疾患2019である、請求項17に記載の使用。
- 治療有効量が100mgである、請求項17に記載の使用。
- 治療有効量が200mgである、請求項17に記載の使用。
- 治療有効量が約100mg~約200mgの範囲である、請求項17に記載の使用。
- 治療有効量が約10mg~約50mgの範囲である、請求項17に記載の使用。
- 感染症がインフルエンザである、請求項12に記載の使用。
- 治療有効量が100mgである、請求項16に記載の使用。
- 治療有効量が200mgである、請求項16に記載の使用。
- 治療有効量が約100mg~約200mgの範囲である、請求項16に記載の使用。
- 治療有効量が約10mg~約50mgの範囲である、請求項16に記載の使用。
- 治療有効量が1日当たり300mgである、請求項16に記載の使用。
- 治療有効量が1日当たり600mgである、請求項16に記載の使用。
- 感染中の急性肺傷害を予防又は低減するための、請求項16に記載の使用。
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