ES2244625T3 - Uso de derivados de biguanida para la fabricacion de un medicamento con efecto cicatrizante. - Google Patents
Uso de derivados de biguanida para la fabricacion de un medicamento con efecto cicatrizante.Info
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Abstract
Uso de un derivado de biguanida de fórmula general I siguiente: en la que: los grupos R1 y R2 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo de C1- C7; un grupo cicloalquilo de C3-C7; un heterociclo que comprende de 3 a 7 átomos, siendo uno o varios de ellos un átomo de oxígeno, de nitrógeno o de azufre, y siendo los demás átomos de carbono; un grupo alquenilo de C2- C7; un grupo fenilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C1-C7, un grupo alquenilo de C2-C7 o un halógeno; un grupo fenilalquilo cuyo grupo alquilo es de C1-C7, y el grupo fenilo está eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C1-C7, un grupo alquenilo de C2-C7 o un halógeno; un grupo feniloxialquilo cuyo grupo alquilo es de C1-C7, y el grupo fenilo está eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C1-C7, un grupo alquenilo de C2-C7 o un halógeno; un grupo furilo, isoxazilo, piridilo o pirimidilo; o R1 y R2 tomados conjuntamente representan un alquileno de C2-C7 quepuede contener uno o varios heteroátomos; y el grupo R3 representa una amina primaria o terciaria, o una amina de fórmula: o de su sal farmacéuticamente aceptable, tal como el único agente activo cicatrizante, para la fabricación de un medicamento destinado a la cicatrización, estando dicho medicamento en forma farmacéutica para uso tópico.
Description
Uso de derivados de biguanida para la fabricación
de un medicamento con efecto cicatrizante.
La presente invención se refiere a la
cicatrización de heridas. Se refiere particularmente al uso de
derivados de biguanida o de sus sales farmacéuticamente aceptables,
ventajosamente la metformina, para la fabricación de un medicamento
con efecto cicatrizante.
La cicatrización de heridas o de daños
relacionados con distintos tipos de tejido depende generalmente de
la proliferación de nuevos tejidos epiteliales, endoteliales y
conjuntivos. Utiliza por lo tanto una serie de sucesos coordinados,
celulares y moleculares. Se puede retrasar o modificar mediante
perturbaciones metabólicas que acompañan a algunas enfermedades de
larga duración, tales como la insuficiencia venosa, artritis,
diabetes, e incluso mediante algunas terapias.
El mercado farmacéutico ofrece actualmente
numerosas preparaciones tópicas recomendadas para la cicatrización
de heridas. En efecto, su acción resulta de la complementariedad de
los distintos productos de los cuales estén compuestos, y que les
confieren, en cierto modo, su propiedad cicatrizante. Protegen a las
heridas del medioambiente mediante un apósito antiséptico. Estimulan
el desarrollo de la vascularización y regulan la epidermización.
Estas formas tópicas están constituidas principalmente por una
mezcla lipídica (lanolina, vaselina, glicerina, etc.) en la que se
añaden ácidos (salicílico, benzoico, málico), minerales (óxido de
cinc, de titano) o halogenuros (yoduro de almidón). Algunas
contienen igualmente colágeno, fibrinógeno, proteolisado enzimático
de suero (aporte de aminoácidos), o también vitaminas (vitamina A),
u hormonas (acetato de 4-clorotestosterona). Existe
igualmente una pomada (Madecasol® tulgras de los Laboratorios
SYNTEX) cuya acción cicatrizante es aportada por la adición de una
mezcla de tres triterpenos extraídos de raíces de la planta
Centella asiatica (TCEA). Estos compuestos ejercen su
propiedad estimulando la biosíntesis del colágeno y de
glicoaminoglicanos. Sin embargo, estos extractos pueden provocar
igualmente, en los pacientes, alergias de contacto.
Se sabe que una de las complicaciones de la
diabetes reside en la aparición de afecciones cutáneas, tales como
las úlceras (incluso angiodermitis necróticas ulcerosas), o de
dermatosis perforantes que los medicamentos clásicos utilizados
durante los tratamientos de la diabetes no consiguen ni controlar ni
curar.
Ya se conocen igualmente composiciones
farmacéuticas a base de biguadinas. Sin embargo, sólo se utilizan en
el tratamiento de algunas formas de diabetes, y principalmente de la
diabetes del tipo II no insulino-dependiente, como
agentes antihiperglicemiantes que favorecen la vuelta al equilibrio
glicémico. La metformina es el derivado de biguanida más utilizado
en este tipo de tratamiento.
La posología diaria está comprendida entre 500 mg
y 3 g, según el porcentaje de la glicemia del diabético. La
metformina tiene un intervalo terapéutico elevado en el ser humano,
y se le considera un medicamento bien tolerado. El efecto
antihiperglicémico de la metformina se debería, por una parte, al
aumento de la actividad de la insulina endógena, y, por otra parte,
a la acción de la metformina a través de los mecanismos
independientes de la insulina. En efecto, la acción de la metformina
se traduce en la disminución de la absorción intestinal de la
glucosa, en el aumento de la absorción celular de la glucosa
sanguínea, y en la disminución de la producción de la glucosa por el
hígado (supresión de la neoglucogénesis) así como de la cantidad de
insulina necesaria para normalizar la glicemia. Estos efectos
resultan, en parte, del poder de la metformina para amplificar la
acción de la insulina existente, mediante un aumento de la actividad
de la enzima tirosina quinasa del receptor de la insulina, lo que
activa la cascada de señalización
"post-receptor".
La solicitud de patente FR 2.213.778 describe
nuevas composiciones destinadas al tratamiento de las enfermedades
cutáneas proliferantes, y que pueden contener un derivado biguanida:
la fenformina. Las enfermedades cutáneas proliferantes son
enfermedades benignas y malignas de la piel que se caracterizan por
una proliferación excesiva crónica de las células de la epidermis,
de la dermis o de sus inclusiones. Las composiciones descritas en
esta solicitud de patente reducen esta proliferación excesiva y, por
lo tanto, no tienen ninguna acción cicatrizante, es decir, de
aceleración del crecimiento tisular.
La patente US A 4.163.800 describe una
composición tópica que contiene una mezcla de compuestos peroxidados
y de derivados de guanidina o de la biguanida, para el tratamiento
de lesiones cutáneas tales como las quemaduras o las úlceras
cutáneas. Sin embargo, el peróxido de benzoilo se utiliza en este
documento como agente queratolítico y antibacteriano. Es, por lo
tanto, el peróxido de benzoilo el que cura las lesiones cutáneas por
su acción queratolítica.
La solicitud de patente WO 01/21159, que se cita
en el sentido del artículo 54(3) del CPE, describe
composiciones que comprenden la administración de manera simultánea,
o separada en el tiempo, de la nateglinida o de la repaglinida y
(entre otros) de la metformina, para el tratamiento de las
enfermedades relacionadas con la diabetes. Sin embargo, se trata
realmente de una coadministración puesto que los dos ingredientes
activos tienen un efecto sinérgico, y puesto que la presencia de la
nateglinida o de la repaglinida es necesaria para obtener el efecto
indicado.
Ahora bien, en la presente invención se ha puesto
en evidencia, de manera sorprendente, que derivados de biguanida, y
en particular de la metformina, poseen igualmente fuertes
propiedades cicatrizantes, es decir, una actividad estimulante
frente a un fenómeno fisiológico complejo caracterizado, entre
otros, por un crecimiento celular amplificado a nivel de la herida.
Esta proliferación transitoria se produce en respuesta a la pérdida
de la integridad cutánea, y asegura la reparación de tejido profundo
y la reconstitución de la epidermis a nivel de las heridas.
Así, la aplicación tópica de este compuesto en
forma de pomada induce una curación rápida y de larga duración de
úlceras de piernas en sujetos diabéticos, y la repetición de la
aplicación tópica del principio activo refuerza este efecto. Además,
la metformina acelera igualmente la cicatrización de las heridas
átonas en sujetos no diabéticos.
Teniendo en cuenta las dificultades encontradas
para controlar la calidad de los productos naturales cicatrizantes y
del número de etapas engorrosas necesarias para aislar estos
compuesto, los derivados de biguanida, cuya síntesis es simple,
total y rápida, se presentan como principios activos muy
interesantes.
La presente invención se refiere por lo tanto al
uso de derivados de biguanida de fórmula general I siguiente:
en la
que:
- los grupos R1 y R2 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{7}, un grupo cicloalquilo, un heterociclo, un grupo alquenilo de C_{2}-C_{7}, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo ariloxialquilo o un grupo heteroarilo,
- o R1 y R2, juntos, representan un alquileno de C_{2}-C_{7}, que puede contener uno o varios heteroátomos,
- y el grupo R3 representa una amina primaria o terciaria,
o de sus sales farmacéuticamente
aceptables como único principio activo cicatrizante, para fabricar
un medicamento destinado a la cicatrización, estando dicho
medicamento en forma farmacéutica para uso tópico. Ventajosamente,
este medicamento se destina para la aplicación sobre la
piel.
Mediante la expresión "grupo alquilo de
C_{1}-C_{7}" se entiende, en el sentido de la
presente invención, cualquier grupo alquilo de
C_{1}-C_{7}, lineal o ramificado, sustituido o
no, como por ejemplo los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo o
butilo, así como sus isómeros.
Mediante la expresión "grupo cicloalquilo"
se entiende, en el sentido de la presente invención, cualquier grupo
cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, como por
ejemplo el grupo ciclohexanilo.
Mediante el término "heterociclo" se
entiende, en el sentido de la presente invención, cualquier ciclo
que contiene de 3 a 7 átomos, siendo uno o varios de ellos el átomo
de nitrógeno, de oxígeno o de azufre, siendo los demás átomos de
carbono.
Mediante la expresión "grupo alquenilo de
C_{2}-C_{7}" se entiende, en el sentido de la
presente invención, cualquier grupo alquenilo de
C_{2}-C_{7}, lineal o ramificado, sustituido o
no, tal como los grupos vinilo o alilo.
Mediante la expresión "grupo arilo" se
entiende, en el sentido de la presente invención, el grupo fenilo,
que puede contener uno o varios sustituyentes elegidos entre un
grupo alquilo de C_{1}-C_{7}, tal como se define
aquí arriba, un grupo alquenilo de C_{2}-C_{7},
tal como se define aquí arriba, o un halógeno.
Mediante la expresión "grupo aralquilo" se
entiende, en el sentido de la presente invención, cualquier grupo
arilo, tal como se define aquí arriba, enlazado mediante un alquilo,
tal como se define aquí arriba. Ventajosamente, en el caso en el que
el grupo alquilo represente CH_{2}, el grupo arilo es un grupo
fenilo, este grupo fenilo está sustituido de la manera definida aquí
arriba; y en el caso en el que el grupo alquilo no represente
CH_{2}, el grupo arilo es tal como se define aquí arriba.
Mediante la expresión "grupo ariloxialquilo"
se entiende, en el sentido de la presente invención, cualquier grupo
arilo, tal como se define aquí arriba, enlazado mediante un grupo
oxialquilo del cual el resto alquilo es tal como se define aquí
arriba.
Mediante la expresión "grupo heteroarilo" se
entiende, en el sentido de la presente invención, cualquier grupo
furilo, isoxazilo, piridilo, pirimidilo, y que puede tener uno o
varios sustituyentes, como por ejemplo un grupo alquilo de
C_{1}-C_{7}, tal como se define aquí arriba, un
grupo alquenilo de C_{2}-C_{7}, tal como se
define aquí arriba, o un halógeno.
Mediante la expresión "grupo alquileno de
C_{2}-C_{7}" se entiende, en el sentido de la
presente invención, cualquier grupo alquileno de
C_{2}-C_{7}, tales como por ejemplo los grupos
etileno, trimetileno, tetrametileno o pentametileno.
Mediante la expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" se entiende, en el sentido de la presente invención,
cualquier sal preparada a partir de cualquier ácido no tóxico
farmacéuticamente aceptable, incluyendo los ácidos orgánicos e
inorgánicos. Tales ácidos incluyen el ácido acético,
bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico,
glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, láctico, maleico,
málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, palmoico,
pantoténico, fosfórico, succínico, tartárico y paratoluenosulfónico.
Ventajosamente, se utiliza el ácido clorhídrico.
Mediante la expresión "forma farmacéutica para
uso tópico" se entiende, en el sentido de la presente invención,
cualquier forma farmacéutica destinada a ser aplicada sobre la
superficie de la herida, en particular sobre la piel o las mucosas
externas o internas, y que actúa localmente. En particular, el
medicamento se puede presentar en una forma de tipo aceite, crema,
espuma, linimento, loción, pomada, líquido, gel, leche, polvo o
pulverización. Las formas pueden estar, con vehículo monofásico,
constituidas por un gel neutro de hidroxipropilcelulosa, o por un
gel cargado, formado de carboximetilcelulosa sódica. Se pueden
igualmente preparar cremas, formas con vehículo bifásico, que
comprenden una fase hidrófila dispersa en una fase lipófila.
Ventajosamente, el medicamento se presenta en forma de un gel o de
una pomada. De manera ventajosa, el medicamento se puede presentar
en forma de un apósito activo, estando dicho apósito constituido por
un soporte sobre el cual se impregna o soporta el o los derivados de
biguanida, ventajosamente en forma de un gel o de una pomada. En
particular, el apósito activo está constituido por la asociación de
un apósito hidrocoloidal y de uno o varios derivados de
biguanida.
En un modo de realización particular de la
invención, los grupos R1 y R2 representan, independientemente uno
del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de
C_{1}-C_{7}, un grupo cicloalquilo, un
heterociclo, un grupo alquenilo de C_{2}-C_{7},
un grupo ariloxialquilo o un grupo heteroarilo.
En un modo de realización particular de la
invención, el grupo R3 representa la amina secundaria de fórmula
siguiente:
Ventajosamente, el derivado de biguanida
utilizado es la metformina, de manera aún más ventajosa en forma de
un hidrocloruro.
En un ejemplo particular, el medicamento contiene
de 0,02 a 2% en peso del derivado de biguanida de fórmula general I,
o de su sal farmacéuticamente aceptable, y un excipiente apropiado.
Estos excipientes se pueden elegir entre compuestos que presentan
una buena compatibilidad con estos principios activos. Se trata por
ejemplo de los polímeros hidrosolubles de tipo polímero natural,
tales como los polisacáridos (goma xantana, goma de algarroba,
peptina, etc.) o polipéptidos, derivados celulósicos de tipo
metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o
también polímeros sintéticos, polaxámeros, carbómeros, PVA o
PVP.
Finalmente, está al alcance de cualquier experto
en la técnica añadir en estos medicamentos diversos excipientes, por
ejemplo codisolventes como el etanol, el glicerol, el alcohol
bencílico, agentes humectantes (glicerol), agentes que facilitan la
difusión (transcurol, urea), o también conservantes antibacterianos
(p-hidroxibenzoato de metilo al 0,15%). En un modo
de realización particular de la invención, los derivados de
biguanida o sus sales farmacéuticamente aceptables se combinan con
al menos otro principio activo. Este último puede ser, por ejemplo,
de tipo agente antibiótico, antifúngico o antivírico, lo que permite
acelerar la cicatrización de los tejidos dañados e infectados,
simultáneamente o en coordinación con el tratamiento de la infección
subyacente.
Los derivados de biguanida de fórmula general I y
sus sales farmacéuticamente aceptables, en particular la metformina,
ventajosamente en forma de clorhidrato, pueden por lo tanto mejorar
la cicatrización de cualquier tipo de heridas o lesiones. Estas
heridas o lesiones pueden ser de tipo incisiones quirúrgicas,
quemaduras térmicas, químicas o provocadas mediante irradiación,
abrasiones, laceraciones, amputaciones, úlceras isquémicas o de
decúbito, lesiones o úlceras de la boca o lesiones de la cornea, y
en particular las ocasionadas por una intervención quirúrgica
realizada en sujetos debilitados, ancianos, tratados mediante radio-
o quimioterapia, o diabéticos. Lo mismo ocurre con el conjunto de
las dermatosis observadas en los enfermos cuya circulación cutánea
es deficiente (lesiones eritematosas, vascularizadas), y con el
conjunto de las heridas observadas en sujetos diabéticos. Las
composiciones farmacéuticas y medicamentos según la invención
parecen beneficiosos igualmente en la terapia de las necrosis
tisulares, post-trombóticas, por ejemplo.
Los ejemplos siguientes de composiciones según la
invención se dan a título ilustrativo.
Se prepararon varias formas farmacéuticas sin
agente conservante. Los porcentajes se expresan en peso.
Ejemplo de formulación
1
Metformina: 1% en peso con relación al peso de
gel.
Gel neutro de hidroxipropilcelulosa (Klucel de
Aqualon tipo 99 MF EP) al 2,9%: resto hasta 100%.
Ejemplo de formulación
2
Metformina: 1% en peso con relación al peso de
gel.
Gel cargado de carboximetilcelulosa de sodio
(Aqualon) al 4,5%: resto hasta 100%.
Ejemplo de formulación
3
Metformina: 1% en peso con relación a la fase
lipófila.
Emulsión de hidrocerina (excipiente graso de Roc®
que contiene vaselina, aceite de parafina, triglicéridos, éteres de
polioxietileno, y cerisina) al 33% (H/L: fase hidrófila dispersa en
una fase lipófila): resto hasta 100%.
La preparación de esta emulsión se efectúa a 73ºC
vertiendo agua en la que la metformina se ha solubilizado en la fase
grasa, y agitando hasta enfriamiento.
Otros objetos y ventajas de la invención
aparecerán para el experto en la técnica a partir de la descripción
detallada siguiente, y mediante referencia a los dibujos
ilustrativos siguientes.
La figura 1 representa el efecto de una pomada
según el ejemplo de formulación 3, que comprende metformina al 1% en
peso con relación a la fase lipófila, sobre la cicatrización
cutánea.
La figura 2 representa el estudio
"dosis-respuesta" de una pomada según el
ejemplo de formulación 3, que comprende metformina en distintas
concentraciones, sobre la cicatrización cutánea.
La figura 3 representa la superficie relativa
ocupada por los conjuntos de colágeno en el tejido de granulación,
en el día D4, según el porcentaje de metformina presente en la
pomada según el ejemplo de formulación 3.
Se ensayó la eficacia de la metformina in
vivo sobre heridas cutáneas reproduciendo una ulceración. La
seudoúlcera se produjo en ratas Zucker fa/fa de 14 semanas
mediante pérdida de materia de forma circular, de 8 mm de diámetro,
realizada mediante "punción" hasta el nivel muscular. El
tratamiento diario de la herida con metformina contenida en una
pomada según el ejemplo de formulación 3, con distintas
concentraciones de metformina, condujo sistemáticamente a una mejora
significativa de la cicatrización. La velocidad de cicatrización se
evaluó determinando la superficie de las heridas mediante una
video-cámara acoplada a un ordenador equipado con un
programa de análisis de imágenes.
El tratamiento de las heridas durante 10 días
(D0-D10) con la pomada según el ejemplo de
formulación 3, que comprende metformina con una concentración de 1%
en peso con relación a la fase lipófila, permitió mostrar sobre el
plano macroscópico una disminución importante de la superficie de
las heridas tratadas con relación a las heridas del control (Fig.
1). La evaluación de la cicatrización sobre el plano microscópico en
el D5 y D10 indica un aumento de la calidad del tejido cicatricial
en las heridas tratadas con la pomada según el ejemplo de
formulación 3, que comprende metformina (tejido de granulación mejor
desarrollado, reepidermización más avanzada). Además, la metformina
con una concentración de 1% en peso con relación a la fase lipófila
parece igualmente ejercer un efecto sobre la neovascularización.
Este efecto se manifiesta en el D5 a través de una densidad de
capilares sanguíneos más importante sobre los bordes de la herida de
las ratas tratadas, con relación a las ratas testigo.
Los resultados de un estudio comparativo
"dosis-respuesta", realizado con una pomada
según el ejemplo de formulación 3 que comprende metformina con
concentraciones de 0,02%, 0,1%, 1% y 2% en peso con relación a la
fase lipófila, revelan un efecto cicatrizante para todas las
concentraciones ensayadas. Para las cuatro concentraciones de
metformina utilizadas, el cierre de las heridas tratadas es más
rápido frente a las heridas testigo no tratadas (Fig. 2). Los
resultados del análisis microscópico de los cortes histológicos de
las heridas se reúnen en la tabla 1 siguiente.
| \begin{minipage}[t]{150mm} Efecto de distintas concentraciones de metformina en peso con relación a la fase lipófila, en una pomada según el ejemplo de formulación 3, sobre la formación de la epidermis (biopsia tomada en la tercera parte de la herida) \end{minipage} | ||||
| Testigo | D4 | D6 | D8 | D10 |
| 1 | - | - | \pm | + |
| 2 | - | - | + | + |
| 3 | - | - | + | + |
| 4 | - | \pm | + | + |
| 5 | - | + | + | + |
| 6 | - | + | + | + |
| Media relativa | 0% | 50% | 100% | 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
| Pomada que comprende 0,02% de metformina | D4 | D6 | D8 | D10 |
| 1 | \pm | + | + | + |
| 2 | - | + | + | + |
| 3 | + | + | + | + |
| 4 | - | + | + | + |
| Media relativa | 50% | 100% | 100% | 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
| Pomada que comprende 0,1% de metformina | D4 | D6 | D8 | D10 |
| 1 | - | + | + | + |
| 2 | - | \pm | + | + |
| 3 | - | + | + | + |
| 4 | - | + | + | + |
| Media relativa | 0% | 100% | 100% | 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
| Pomada que comprende 1% de metformina | D4 | D6 | D8 | D10 |
| 1 | - | + | + | + |
| 2 | - | \pm | + | + |
| 3 | \pm | \pm | + | + |
| 4 | - | + | + | + |
| Media relativa | 25% | 100% | 100% | 100% |
| Pomada que comprende 2% de metformina | D4 | D6 | D8 | D10 |
| 1 | - | + | + | + |
| 2 | - | - | - | + |
| 3 | - | + | + | + |
| 4 | \pm | \pm | \pm | + |
| Media relativa | 25% | 75% | 75% | 100% |
| -: ausencia de epidermis | ||||
| +: presencia de epidermis | ||||
| \pm: presencia de epidermis sobre una parte de la biopsia. |
Estos resultados indican claramente una
aceleración de la epidermización en los animales tratados mediante
metformina con distintas concentraciones, con relación a los
animales testigo no tratados.
Por otra parte, el tratamiento de las heridas con
la metformina aumenta significativamente la velocidad de maduración
del tejido de granulación, lo que se traduce, entre otros, en un
aumento de la densidad de
\hbox{colágeno (Fig. 3).}
Claims (4)
1. Uso de un derivado de biguanida de fórmula
general I siguiente:
en la
que:
- los grupos R1 y R2 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo de C_{1}-C_{7}; un grupo cicloalquilo de C_{3}-C_{7}; un heterociclo que comprende de 3 a 7 átomos, siendo uno o varios de ellos un átomo de oxígeno, de nitrógeno o de azufre, y siendo los demás átomos de carbono; un grupo alquenilo de C_{2}-C_{7}; un grupo fenilo eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{7}, un grupo alquenilo de C_{2}-C_{7} o un halógeno; un grupo fenilalquilo cuyo grupo alquilo es de C_{1}-C_{7}, y el grupo fenilo está eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{7}, un grupo alquenilo de C_{2}-C_{7} o un halógeno; un grupo feniloxialquilo cuyo grupo alquilo es de C_{1}-C_{7}, y el grupo fenilo está eventualmente sustituido con un grupo alquilo de C_{1}-C_{7}, un grupo alquenilo de C_{2}-C_{7} o un halógeno; un grupo furilo, isoxazilo, piridilo o pirimidilo;
o R1 y R2 tomados conjuntamente representan un
alquileno de C_{2}-C_{7} que puede contener uno
o varios heteroátomos;
y el grupo R3 representa una amina primaria o
terciaria, o una amina de fórmula:
o de su sal farmacéuticamente
aceptable, tal como el único agente activo cicatrizante, para la
fabricación de un medicamento destinado a la cicatrización, estando
dicho medicamento en forma farmacéutica para uso
tópico.
2. Uso según la reivindicación 1, para la
fabricación de un medicamento destinado a la cicatrización, en forma
farmacéutica para uso tópico destinado a ser aplicado sobre la piel,
ventajosamente en forma de pomada, eventualmente soportada o
impregnada sobre un apósito a fin de constituir un apósito
activo.
3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, para la fabricación de un medicamento destinado a la
cicatrización de las heridas de los sujetos diabéticos.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque el derivado de biguanida
usado es metformina, ventajosamente en forma de un hidrocloruro.
Applications Claiming Priority (2)
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