JP4234198B2 - 獣医学および医学用途用化合物 - Google Patents

Description

本発明は、獣医用およびヒト用薬物におけるジベレリンの新規な用途に関する。特に、本発明は、ジベレリンの医薬製剤およびそれらの潰瘍治癒および創傷治癒促進剤としての使用、ならびにそれらの関連する応用に関する。
ジベレリンは、植物界において広範囲に普及している植物生長調節剤として公知の天然由来の一連の化合物である［１］。それらは、例えば、Ｇｉｂｂｅｒｅｌｌａ ｆｕｚｉｋｕｒｏｉのような微生物の代謝物からも単離される［２］。ジベレリン、特に、ジベレリン酸（ジベレリンＡ₃）は、一定の果物（いちごやぶどう）および野菜（トマト、キャベツやカリフラワー）の生長を増加させる農業において、ならびに大麦麦芽製造過程の食品添加剤としても発展的に使用されてきた［３］。しかし、今日まで、獣医学用およびヒト用医学における用途は報告されていない。
[1]J.MacMillian等“Isolation and Structure of Gibberellin From Higher Plants.”Adv.Chem.Ser28.18〜24（1961）
[2]
(a)P.J.Curtis等Chem.& Ind.(London)1066,(1954)
(b)B.E.Cross,J.Chem.Soc.4670,(1954)
(c)P.W.Brian等米国特許第2,842,051号
(d)C.T.Calam等米国特許第2,950,288号
(e)A.J.Birch等米国特許第2,977,285号
[3]
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(b)P.W.Brian等Plant Physiol.5,669(1955)
(c)A.K.Mehta等J.Hostic Sci 4,167(1975)
(d)R.J.Weavor,Adv.Chem.Ser 28,89(1961)
(e)F.G.Gustafson,Plant Physical 35,521(1960)
(f)Fed.Reg.25,2162(1960)
我々は、ジベレリン、特にジベレリン酸（ジベレリンＡ₃）および／またはジベレリンＡ₃およびＡ₇の混合物が潰瘍治癒、創傷治癒、皮膚細胞系の培養の促進剤であり、獣医学用およびヒト用薬物の顕著な役割を果すであろうということを見いだした。本発明は、したがって、獣医学用およびヒト用薬物の双方において、式（１）

（式中、ＡはＣＯＯＲであり、ここで、Ｒは水素、未置換または置換（例えば、ハロゲン化）Ｃ_1〜20アルキル（例えば、メチル、エチル）、アリル、アリール（例えば、フエニル）、アリールアルキル、アミジン、ＮＲ⁴Ｒ⁵または一個以上のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素もしくは硫黄）を含有する不飽和もしくは飽和の環であり、同一もしくは同一でなくてもよいＲ⁴およびＲ⁵は水素、もしくはＣ_1〜20アルキル（例えば、メチル、エチル）、アリル、アリール、アリールアルキルもしくは一個以上のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、硫黄）を含有する不飽和もしくは飽和の環であり、Ｂは水素、ヒドロキシル、メルカプタン、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｆ）またはＡおよびＢが一緒になってＣＯ−Ｏ−結合を形成し、Ｒ¹は水素、ヒドロキシル、メルカプタン、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、アミノ、アジド、ＮＲ⁴Ｒ⁵、未置換もしくは置換（例えば、ハロゲン化）Ｃ_1〜20アルキル、アリル、アリール、アリールアルキル、およびＲ²はメチレン、ヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄）である。］の化合物類の一連の新規な応用を提供する。
ジベレリンＡ₃の場合、Ａ−Ｂは−ＣＯ−Ｏ−であり、Ｒ¹はヒドロキシルであり、Ｒ²はメチレンである。
式（１）の化合物の薬学的に許容できる塩類にはアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）、アンモニウム、そして、例えば、ＮＲ⁶Ｒ⁷Ｒ⁸Ｒ⁹（式中、同一または同一でなくてもよいＲ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹はＣ_1〜20アルキルもしくはアルカノール、アリール）のような有機塩基、プロカイン、リドカイン等がある。
式（１）の化合物の薬学的に許容できる組み合わせは、式（１）の化合物と一種以上のその他の活性成分、例えば、尿素、抗生物質、（例えば、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ペニシリン、セフアロスポリン、リフアマイシン）、防腐剤（例えば、セチルピリジニウムクロリド、安息香酸塩）、ビタミン類（例えば、ビタミンＥ）、スクロース、ｂ−１，３−グルカン、界面活性剤、クリーム基剤、ハーブ（例えば、パナックス・プソイドジンゼング）と組み合わせることにより形成してもよい。
式（１）の化合物に以下に述べる好適なものには、式（１）の化合物、およびそれらの薬学的に許容できるそれらの誘導体がある。
式（１）の化合物は、おそらく細胞分裂を刺激する、循環を促進するおよび修復を促進することにより、潰瘍治癒、創傷治癒および細胞系の培養を促進する活性を有する。したがって、本発明の別の実施態様では、活性な治療剤として、特に、損傷、潰瘍、創傷および関連する症状の治療、例えば、表面創傷、外科的手術による創傷、開放骨折、気管支炎、皮膚炎、血栓性静脈炎、脚部潰瘍、消化性潰瘍、アフタ性潰瘍、褥瘡の治療におけるような潰瘍治癒剤および創傷治癒剤としての用途のための式（１）の化合物がある。さらに、本発明の実施態様では、形成外科のための皮膚細胞系の培養を促進する際の活性剤としての用途のための式（１）の化合物を提供することである。
さらにまたは代替の態様では、有効量の式（１）化合物を投与することを含むヒトを含む哺乳動物における損傷、潰瘍、創傷および関連する症状の治療方法を提供する。
別のまたは代替の態様では、創傷、または創傷もしくは潰瘍、または関連症状の治療のための薬物の製造の式（１）の化合物の使用も提供される。
治療に使用するために要求される式（１）の化合物の量は、投与経路、治療すべき症状の種類、ならびに動物患者（ヒトの患者を含む）の年令、症状および種類により変動し、さらに、究極的に担当する獣医または外科医の裁量による。
概して、適当な用量は、約０．１μｇ／体重１ｋｇ／日〜５０ｍｇ／体重１ｋｇ／日、好ましくは、０．１μｇ／体重１ｋｇ／日〜２，０００μｇ／体重１ｋｇ／日の範囲であり得る。治療は、好ましくは、潰瘍または創傷が起こった後かまたは起こった時に開始し、潰瘍または創傷が治癒するまで継続する。適当には、治癒は一日に１〜４回投与し、３〜３０日間継続する。あるいは、開放骨折または外科的手術による内部創傷のような一定の場合には、即座に一回の治療を与えることができる。
一回の用量においてまたは例えば、一日当たり二、三、四またはそれ以上のサブ用量のような適当な間隔で投与される分割用量として目的の用量を与えてもよい。
式（１）の化合物は単位投与形態、例えば、単位投与形態当たり０．１〜５０ｍｇの活性成分を含有させて都合よく投与される。
療法に使用するために、式（１）の化合物を原料化学品として与えてもよいことが可能であるが、医薬製剤としての活性成分を提供することが好ましい。
したがって、本発明は式（１）の化合物またはその薬学的に許容できる誘導体を一種以上の薬学的に許容できるそのためのキヤリアーならびに、場合により、その他の治療成分および／または予防成分と共に含有する医薬製剤を提供する。キヤリアーは製剤の他の成分と相容性がありその処方に有害でないという意味で「許容できる」ものでなければならない。
医薬製剤には、経口、直腸、点鼻、局所（バッカルもしくは舌下を含む）、膣もしくは非経口（筋肉内、皮内、皮下および静脈内を含む）投与に適したもの、胃腸官に投与するのに適した形態、例えば、吸入（inhalationまたはinsufflation）による呼吸器官に投与するのに適した形態（鼻の通過を含む）、皮内または皮下埋め込みまたは経皮パッチ等がある。これらの製剤は、適当な場合、独立した投与単位で都合よく提供でき、薬剤学の技術分野で周知のいずれかの方法により調製できる。すべての方法は活性化合物と液体キヤリアーもしくは微細に分割した固体キヤリアーまたはこれらの双方と関連させる段階、次いで、必要な場合、製造物を所望の製剤に成形することが含まれる。
経口投与に適している医薬製剤は、所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カツシエ剤もしくは錠剤のような個別単位として；散剤もしくは顆粒剤として；液剤、懸濁剤もしくは乳剤として提供できる。活性成分は大型丸剤、舐剤またはパスタ剤としても提供できる。経口投与用錠剤およびカプセル剤は、例えば、結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤または湿潤剤のような慣用的な医薬品添加剤を含有できる。錠剤は当業界で周知の方法にしたがってコーテイングしてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤もしくはエリキシル剤のような形態であることができ、または水もしくはその他の適当な添加剤（vehicles）を用いて使用前に構成するための乾燥物として提供できる。このような液体製剤は懸濁化剤、乳化剤、非水性添加剤（食用油を含むことができる）または保存剤のような慣用的な添加剤を含有できる。
式（１）の化合物は非経口投与用（例えば、大型注射剤もしくは連続注入剤のような注射剤による）にも製剤化でき、アンプル剤、充填済注射剤（pre-filled syringes）、少量注入剤中の単位投与形態でもしくは追加の保存剤を含有する多数回投与容器中で提供できる。組成物は油性もしくは水性添加剤中で懸濁剤、液剤、もしくは乳剤のような形態を取ることができ、または懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤のような製剤化剤を含有できる。あるいは、活性成分は、使用前に例えば、滅菌した、発熱性物質を含まない水のような適当な添加剤と共に構成するために、滅菌固体の無菌単離によるか溶液から凍結乾燥により得られる粉末形態であることができる。
表皮への局所投与のために、式（１）の化合物を軟膏剤、クリーム剤もしくはローシヨン剤として、または経皮用パッチとして製剤化できる。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、水性ベースもしくは油性ベースと適当な粘稠化剤および／またはゲル化剤の添加で製剤化できる。ローシヨン剤は水性ベースまたは油性ベースで製剤化でき、通常、一種またはそれ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、粘稠化剤、または着色剤も含有し得る。
口中への局所投与のために、式（１）の化合物を芳香剤入りベース、普通、スクロースおよびアカシアまたはトラガント中に活性成分含むトローチ剤（lozenges）；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアのような不活性ベース中に活性成分を含むトローチ剤（pastilles）；ならびに適当な液体キャリアー中に活性成分を含む含嗽剤として製剤化できる。
膣投与のために、活性成分に加え当業界で適当であると知られているようなキャリアーを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ、フオーム、またはスプレーとして提供できる。
直腸投与のために、キャリアーが固体である単位用量坐剤が好ましい。適当なキャリアーにはカカオ脂および当業界で慣用的に使用されているその他の材料等があり、坐剤を活性化合物と軟化または溶融したキャリアーと混合し次いで型中で冷却および成形することにより都合よく形成できる。
呼吸器官に対する投与（鼻骨間投与を含む）のために、式（１）の化合物を呼吸器官に投与するために当業界で使用されている方法および製剤のいずれかにより投与できる。
したがって、通常、式（１）の化合物は溶液もしくは懸濁液の形態でまたは乾燥粉末として投与できる。
液剤および懸濁剤は、好ましくは、例えば、水単独（例えば、滅菌もしくは発熱物質を含有しない水）、または水と生理学的に許容できる共溶媒（例えば、エタノール・プロピレングリコール、ＰＥＧ４００のようなポリエチレングリコール）とから調製されるような水性である。
このような液剤または懸濁剤は、さらにその他の医薬品添加物、例えば、保存剤（塩化ベンザルコニウム等）、可溶化剤／ポリソルベート類のような界面活性剤（例えば、ツイーン８０、スパーン８０、塩化ベンザルコニウム）、緩衝剤、等張化−調整剤（例えば、塩化ナトリウム）、吸収促進剤および粘度増強剤等を含有させることができる。懸濁剤は、さらに懸濁化剤（例えば、マイクロクリスタリンセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）を含有させることができる。
液剤または懸濁剤は鼻腔に慣用の手段により、例えば、滴びん、ピペットまたはスプレーを用いて、直接適用される。製剤は単回用量形態または多数回用量形態で与えることができる。多数回用量形態の場合、望ましくは、用量定量化手段で提供される。滴びんまたはピペットの場合、これは、液剤または懸濁剤の予め定められた適当な量を患者に投与することにより達成できる。スプレーの場合、これは、例えば、定量噴霧ポンプにより達成できる。
エアロゾール製剤も呼吸器の投与に使用でき、式（１）の化合物をクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適当なガスのような適当なプロペラントと加圧充填で与えられる。エアロゾールは、さらにレシチンのような界面活性剤も都合よく含有させることができる。薬物の用量は、定量バルブにより調節できる。
あるいは、式（１）の化合物は、乾燥粉末の形態、例えば、ラクトース、スターチ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなスターチ誘導体およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適当な粉末ベース中の当該化合物の粉末ミックスで提供できる。都合のよいのは、鼻腔内で粉末キャリアーがゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、ゼラチンからなるカプセルもしくはカートリッジ中の単位用量形態でまたは粉末が吸入により投与され得るＰＴＰ包装で提供され得る。
鼻腔内製剤を含む呼吸器への投与を意図した製剤では、上記化合物は、通常、例えば、５ミクロンまたはそれ以下の程度の小さな粒径を有する。このような粒径は、例えば、微粉体化によるような当業界で公知の手段により得ることができる。
消化性潰瘍のような胃腸潰瘍に投与するために、式（１）の化合物または薬学的に許容できる誘導体を胃腸管に投与するために当業界で使用されているいずれかの方法および製剤により投与できる。
所望の場合、活性成分を徐放させるようにした製剤を使用できる。
式（１）の化合物は、その他の治療剤、例えば、抗生物質のようなその他の抗感染剤、または１，３−β−グルカンのような創傷治癒剤と組み合わせて使用することもできる。したがって、本発明は、別の態様では、式（１）の化合物またはその薬学的に許容できる誘導体を別の治療活性剤と共に含む組み合わせも提供する。
上述の組み合わせは、医薬製剤の形態で都合よく提供でき、したがって、上述で定義した通りの組み合わせを薬学的に許容できるキヤリアーと共に含むような製剤は本発明の別の態様をなす。
このような組み合わせの個々の成分は逐次的にまたは同時に別々の医薬製剤または配合した医薬製剤の形のいずれかで投与できる。
式（１）の化合物を創傷治癒に活性な第二の治療薬剤と一緒に使用する場合、各化合物の用量は、各化合物を単独で使用する場合と同じかまたは異なるいずれかであることができる。適当な用量は当業者により容易に評価することができる。
式（１）の化合物およびそれらの薬学的に許容できる誘導体は、類似の構造を有する化合物の製造について当業界で公知のいずれかの方法により調製できる。
上述の知見に加えて、我々は、式（１）の化合物がヒトを含む哺乳類の毛髪の成長を促進することも発見した。これは、細胞分裂を刺激することに関連する作用形式であると思われるものの論理的拡張である。これは、本発明の別の態様を提供し、式（１）の化合物およびそれらの薬学的に許容できる誘導体は、ヒト毛髪ケア製品のための活性成分として作用する、または羊飼育産業（sheep-farming）におけるウール製品を促進するというような工業用途の可能性を有し得る。
本発明を次の図面および実施例によりさらに説明するが、これらは例証の目的のためだけであり、本発明を制限するものとして解釈すべきでない。
図面：
図１は、式１の化合物の遊離酸の¹Ｈ−ｎｍｒスペクトルを示す。
図２は、式１の化合物の遊離酸のＩＲスペクトルを示す。
図３は、式１の化合物のナトリウム塩の¹Ｈ−ｎｍｒスペクトルを示す。
図４は、式１の化合物のナトリウム塩のＩＲスペクトルを示す。
方法：
材料：次の実験に使用される式（１）の化合物は遊離酸（その¹Ｈ−ｎｍｒは図１に示し、ＩＲスペクトルは図２に示した）および／またはナトリウム塩（その¹Ｈ−ｎｍｒは図３に示し、ＩＲスペクトルは図４に示した）であった。
統計的分析：次の実験結果について、有意水準Ｐ＝０．０５における二テール法（two-tailed）ですべて統計的分析を行った。
実施例１．式（１）の化合物の局所使用
式（１）の化合物を、０．１〜２０，０００μｇ／ｍｌ、好ましくは０．１〜１００μｇ／ｍｌの濃度で水性液剤としてまたは油ベース中の軟膏として局所的に使用できる。
実施例２．表面創傷治癒
ジベレリンＡ₃（１ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）に溶解させ、次いで、蒸留水（９９ｍｌ）で希釈して、１０μｇ／ｍｌの濃度で液剤を調製した。この液剤を直接ブタの創傷（切傷、約２ｃｍの長さ、約１ｍｍの深さ）上に液剤を日に二回創傷が治癒するまで広げることにより塗布した。この動物の対照群を１％エタノール水性液で処置した。創傷治癒の平均速度は、この二重盲検実験の対照群と比較してジベレリン投与群では１／３に増加した。
実施例３．表面創傷治癒
実施例２に記載したジベレリンＡ₃遊離酸の代わりにジベレリンＡ₃ナトリウム塩を水性溶液に使用した（２０μｇ／ｍｌ）。実施例２と同様の結果を得た。
実施例４．表面創傷治癒
１０μｇ／ｍｌジベレリンＡ₃ナトリウム塩および５００μｇ／ｍｌ尿素を含有する液剤を使用した。実施例２に記載したと同様の動物実験を行った。尿素溶液のみを使用した対照群と比較してジベレリンＡ₃および尿素投与群において創傷治癒速度について約２５％の増加がこの二重盲検実験で観察された。
実施例５．拡張蛇行静脈により引き起こされた脚の慢性潰瘍形成
ジベレリンＡ₃またはＡ₃およびＡ₇の混合物（２ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）に溶解させ、次いで、蒸留水（９９ｍｌ）で希釈した。得られた液剤を潰瘍の表面上に一日に２回５日間〜３週間の期間にわたって広げた。８５％有効率が観察された。
実施例６．ジベレリンＡ₃ナトリウム塩についての二重盲検試験

Claims (12)

1. 潰瘍治癒、開放骨折の治癒および気管支炎または血栓性静脈炎の治療の促進用医薬の製造における下記式（１）
   

   

   ［式中、ＡはＣＯＯＲ（式中、Ｒは水素、未置換または置換Ｃ_1〜20アルキル、アリル、アリール、アリールアルキル、アミジン、ＮＲ⁴Ｒ⁵または一もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有する不飽和もしくは飽和の環であり、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一であっても同一でなくてもよく、水素、もしくはＣ_1〜20アルキル、アリル、アリール、アリールアルキルまたは一もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有する不飽和もしくは飽和した環である）、Ｂは水素、ヒドロキシル、メルカプタンもしくはハロゲンであり、またはＡおよびＢが一緒で−ＣＯ−Ｏ−結合を形成し、Ｒ¹は水素、ヒドロキシル、メルカプタン、ハロゲン、アミノ、アジド、ＮＲ⁴Ｒ⁵、未置換もしくは置換Ｃ_1〜20アルキル、アリル、アリールまたはアリールアルキルであり、そして、
   Ｒ²はメチレンまたは２価のヘテロ原子である］の化合物（ジベレリン）またはそれらの薬学的に許容できる塩の使用（ここで、前記医薬には活性成分としてリシンを含有しない）。
2. ジベレリンがジベレリンＡ₃である、請求の範囲第１項に記載の化合物の使用。
3. ジベレリンがジベレリンＡ₃とジベレリンＡ₇との混合物である、請求の範囲第１項に記載の使用。
4. 薬学的に許容できる塩が、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩もしくはアンモニウム塩、またはＮＲ⁶Ｒ⁷Ｒ⁸Ｒ⁹（式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹は同一かまたは同一でないことができる、Ｃ_1〜20アルキル、アルカノールもしくはアリールである。）、プロカインもしくはリドカインから選択される有機塩基の塩、から選択される塩である請求の範囲第１項に記載の使用。
5. 潰瘍が脚の潰瘍、消化性潰瘍、アフタ性潰瘍または褥瘡から選択される、請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の使用。
6. 前記医薬が、スクロース、アカシア、トラガカント、ゼラチン、グリセリン、カカオ脂、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、塩化ベンザルコニウム、ポリソルベート、緩衝剤、等張−調整剤、吸収促進剤、粘度増強剤、懸濁化剤、界面活性剤、ラクトース、スターチもしくはスターチ誘導体およびそれらの混合物から選択されるキャリアーをさらに含む、請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の使用。
7. 前記医薬が、尿素、抗生物質、防腐剤、ビタミン類、β−１，３−グルカン、医薬用ハーブまたはそれらの混合物から選択される成分をさらに含む、請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の使用。
8. 式（１）
   

   

   ［式中、ＡはＣＯＯＲ（式中、Ｒは水素、不飽和または飽和Ｃ_1〜20アルキル、アリル、アリール、アリールアルキル、アミジン、ＮＲ⁴Ｒ⁵または一もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有する不飽和もしくは飽和の環であり、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一であっても同一でなくてもよく、水素、もしくはＣ_1〜20アルキル、アリル、アリール、アリールアルキルまたは一もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有する不飽和もしくは飽和した環である）、Ｂは水素、ヒドロキシル、メルカプタンもしくはハロゲンであり、またはＡおよびＢが一緒で−ＣＯ−Ｏ−結合を形成し、Ｒ¹は水素、ヒドロキシル、メルカプタン、ハロゲン、アミノ、アジド、ＮＲ⁴Ｒ⁵、未置換もしくは置換Ｃ_1〜20アルキル、アリル、アリールまたはアリールアルキルであり、そして、
   Ｒ²はメチレンまたは２価のヘテロ原子である。］の化合物、場合により、さらに尿素、抗生物質、防腐剤、ビタミン類、β−１，３−グルカン、医薬用ハーブまたはそれらの混合物から選択される活性成分、および薬学的に許容できるキャリアーを含有する、潰瘍治癒、開放骨折の治癒および気管支炎または血栓性静脈炎の治療の促進用医薬組成物であり、ここで、医薬組成物は活性成分としてリシンを含有しない、医薬組成物。
9. キャリアーがスクロース、アカシア、トラガカント、ゼラチン、グリセリン、カカオ脂、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、塩化ベンザルコニウム、ポリソルベート、緩衝剤、等張−調整剤、吸収促進剤、粘度増強剤、懸濁化剤、界面活性剤、ラクトース、スターチもしくはスターチ誘導体およびそれらの混合物から選択される請求の範囲第８項に記載の医薬組成物。
10. 潰瘍治癒を促進させるための医薬であって、当該医薬は式（１）（ジベレリン）
    

    

    ［式中、ＡはＣＯＯＲ（式中、Ｒは水素、未置換または置換Ｃ_1〜20アルキル、アリル、アリール、アリールアルキル、アミジン、ＮＲ⁴Ｒ⁵または一もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有する不飽和もしくは飽和の環であり、Ｒ⁴およびＲ⁵は同一であっても同一でなくてもよく、水素、もしくはＣ_1〜20アルキル、アリル、アリール、アリールアルキルまたは一もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有する不飽和もしくは飽和した環である）、Ｂは水素、ヒドロキシル、メルカプタンもしくはハロゲンであり、またはＡおよびＢが一緒で−ＣＯ−Ｏ−結合を形成し、Ｒ¹は水素、ヒドロキシル、メルカプタン、ハロゲン、アミノ、アジド、ＮＲ⁴Ｒ⁵、未置換もしくは置換Ｃ_1〜20アルキル、アリル、アリールまたはアリールアルキルであり、そして、Ｒ²はメチレンまたは２価のヘテロ原子である。］の化合物、またはそれらの薬学的に許容できる塩（ここで、前記医薬には活性成分としてリシンを含有しない）を含む前記医薬。
11. ジベレリンがジベレリンＡ₃である請求の範囲第１０項に記載の医薬。
12. ジベレリンがジベレリンＡ₃およびジベレリンＡ₇の混合物である請求の範囲第１０項に記載の医薬。

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