JP2804846B2 - 新規な皮膚疾患用医薬組成物 - Google Patents

新規な皮膚疾患用医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、新規な皮膚疾患用医薬組成物、特に有効成
分として子牛血液の除タンパク透析物およびアミノ配糖
体抗生物質を含有する皮膚疾患用医薬組成物に関するも
のである。
発明の背景 よく知られているように、皮膚疾患、例えば、火傷、
創傷、一般的な手術による創傷、凍瘡、床ずれ、毛包
炎、膿痂疹、間擦疹、放射線による潰瘍、尋常性座疹ま
たは湿疹様感染性皮膚炎は、紅斑、腫脹、水疱、びら
ん、または潰瘍等を生じ、細菌感染を伴う。
これらの皮膚疾患を治療するために、壊死組織の再生
および繊維芽細胞の増殖を促進することがきる組織再生
活性化剤が開発されている〔「アクタ．セラポイティカ
（Acta.Therapeutica）」第10巻、第107〜115頁（198
4）〕。しかし、これらの活性化剤は治療中に病巣にお
ける細菌感染を適切に防止することができないことが指
摘されている。
さらに、米国特許第4177261号は、血液の流れを刺激
しかつ創傷を回復するのに有用な医薬組成物に関するも
のであって、子牛血液の除アルブミン透過物を静脈拡張
剤および非吸収性抗生物質と一緒に低濃度で局所用液体
溶液として使用した場合に、子牛血液の除アルブミン透
過物が副作用を示すことなく創傷の治療に良好な薬効を
示す、ことを教示している。しかし、この米国特許は、
局所用液体溶液中における医薬放出性については全く開
示していない。また、この米国特許は、静脈拡張剤とし
て使用されるカリジン（ペプチドの１種）の局所用液体
溶液中における医薬放出性、カリジンの吸収および皮膚
に与える刺激については全く開示していない。
しかも、抗生物質を含有しかつ適当な皮膚保護基剤が
配合されている居所投与形態のもの〔ジャーナル・オブ
・アンチミクロバイアル・ケモセラピー（Journal of A
ntimicrobial Chemotherapy）」第16巻、第519〜526頁
（1985）〕および抗酸化剤、キレート化剤および抗生物
質を含有する局所用液体溶液〔ヨーロッパ特許（EP）−
0535446号A1〕が同じ目的で開発されている。これらの
調剤は病巣における細菌感染を部分的に防止することが
できるが、壊死組織の再生および繊維芽細胞の増殖を促
進する能力に欠けているために最も好ましい治療を達成
することができない。
発明の概要 本発明者等は、異なる作用機構を有する２種の薬剤を
組み合わせて、２種の成分の溶解が細菌感染の可能性の
ある火傷のような皮膚疾患の治療に使用されている従来
の軟膏またはクリームからのこれら両成分の溶解より優
れている投与形態を処方した場合には、これらの２種の
薬剤の相乗作用によって皮膚機能を一層効果的に正常化
することができる、ことに着目した。そこで、本発明者
等は、皮膚疾患を治療するために、組織の再生を促進す
ると同時に抗細菌活性を有する有用な医薬組成物を開発
するために広範囲な研究を行ない、その結果、子牛血液
の除タンパク透析物とアミノ配糖体抗生物質とをゲル、
ゲル−クリームまたは居所用液体溶液の形態において最
適組成で組み合わせて皮膚疾患を治療した場合に、皮膚
疾患の優れた治療、急性皮膚疾患の発現の減少および皮
膚刺激に起因する副作用の減少が達成されること、を見
い出した。子牛血液の除タンパク透析物は組織の再生を
促進する能力を有し、アミノ配糖体抗生物質は抗微生物
活性を有し、また、子牛血液の除タンパク透析物とアミ
ノ配糖体抗生物質とを組み合わせると各成分の欠点が補
われる。
従って、本発明の目的は、明瞭な組織再生作用および
有効な抗菌作用によって直ちに治療効果を与えることが
でき、かつ治療期間を短くすることができる、皮膚疾患
の治療に有用な新規な医薬組成物を提供することにあ
る。
発明の詳説 本発明は、子牛血液の除タンパク透析物およびアミノ
配糖体抗生物質を、ゲル、ゲル−クリームまたは局所用
液体溶液の形態において最適組成で含有する皮膚疾患の
治療に有用な新規な医薬組成物を提供する。
本発明組成物の組織再生成分である子牛血液の除タン
パク透析物は、乾燥した場合に約42mg/mlの活性剤を含
有しており、特定の臓器を摘出することによって得られ
る充分に生育した若い子牛の細網内皮系から血液を抜き
取り、次いで透析によってタンパク質を完全に除去する
ことによって得られるタンパク質を含有していない血液
透析物である。子牛血液の除タンパク透析物は、ソルコ
セリル（Solcoseryl）という登録商標（スイス国、ソル
コ・バスツル（Solco Bastle）社）で販売されている。
この子牛血液の除タンパク透析物は、アミノ酸、ケトン
酸、オキシ酸、デオキシリボシド、プリン、未知のポリ
ペプチド等のような有機化合物、およびNa,K,Ca,Fe,Co,
P,塩化物およびＮのような無機化合物を含有していて、
細胞内における酸素の利用を増加させ、壊死組織の再生
ならびに繊維芽細胞および上皮組織の形成を促進する、
ことが知られている〔「Arzneim−Forsch（Drug Re
s.）」第15巻、第750〜754頁（1965）；「VASA Band」
第２巻、第81〜83頁（1973）〕。
本発明組成物の細菌感染抑制成分であるアミノ配糖体
抗生物質としては、硫酸ネオマイシン、硫酸ゲンタマイ
シン、硫酸ミクロノマイシン、硫酸アミカシン、硫酸カ
ナマイシン、硫酸トブラマイシン、硫酸ネチルマイシン
（netilmicin）、硫酸ジベカシン、硫酸シソマイシン、
または硫酸アストロマイシン（astromicin）があり、一
層好ましいのは硫酸ミクロノマイシンである。
硫酸ミクロノマイシンはグラム陰性および陽性の両方
の細菌、例えば、、ブドウ球菌属細菌、緑膿菌、プロテ
ウス属細菌、セラチア属細菌、大腸菌、肺炎桿菌、エン
テロバクター属細菌等に対して、広範囲の抗菌活性を有
するアミノ配糖体抗生物質であり、種々の抗生物質、例
えば、カナマイシンに対して耐性を有する菌株による感
染に対して有効な殺菌活性を有し、副作用も比較的小さ
い〔「ケモセラピー（Chemotherapy）」第25巻、第1844
〜1850頁（1977）；「ケモセラピー」第25巻、第1943〜
1951頁（1977）〕。
本発明において、子牛血液の除タンパク透析物とアミ
ノ配糖体抗生物質とを組み合わせて投与することによっ
て生じる治療効果は、各成分を別個に投与することによ
って生じる治療効果より大きい。特に、本発明の医薬組
成物における各成分の量を制御することによって、組織
再生の促進中に繊維芽細胞の増殖と上皮組織の形成とを
バランスさせて、瘢跡を最小にすることができる。
本発明においては、子牛血液の除タンパク透析物およ
びアミノ配糖体抗生物質の含有量は、それぞれ、全組成
物の５〜20w/w％および0.3〜1w/w％であるのが好まし
い。最も好ましいのは、子牛血液の除タンパク透過物お
よび硫酸モノクロノマイシンの含有量が、それぞれ、全
組成物の約10w/w％および約0.5w/w％である場合であ
る。
本発明の医薬組成物は、該組成物の安定性を大きくす
るため、および従来の軟膏またはクリームより溶出速度
の優れているゲル、ゲル−クリーム、または局所用液体
溶液にするために、ベース剤（base）、安定剤、乳化剤
のような医薬として許容できる担体の１種または２種以
上を含有することができる。
本発明の医薬組成物は、ベース剤としてポロキサマー
（poloxamer）、カルボキシメチルセルロース・ナトリ
ウム、またはカルボマー（carbomer）を、安定剤として
塩化ナトリウムまたは水酸化ナトリウムを、乳化剤とし
てセテアリル（ceteary）オクタノエートのようなW/O型
界面活性剤、O/W型界面活性剤、またはこれらの混合物
を、湿潤剤としてプロピレングリコールまたはグリセリ
ンを含有することができる。
本発明の医薬組成物は、ポロキサマー18〜22w/w％、
プロピレングリコール１〜5w/w％、および塩化ナトリウ
ム0.5〜3w/w％を含有するゲルにすることができる。
本発明の医薬組成物は、ポロキサマー18〜22w/w％、
プロピレングリコール１〜5w/w％およびセテアリルオク
タノエート５〜15w/w％を含有するゲル−クリームにす
ることができる。
本発明の医薬組成物は、ポロキサマー５〜15w/w％お
よびプロピレングリコール１〜5w/w％を含有する局所用
液体溶液にすることができる。
しかし、本発明の医薬組成物中の上述の担体の量は、
溶解速度および硫酸ミクロノマイシンの外観に応じて、
変えることができる。
本発明の医薬組成物は、従来の局所用投与形態で、皮
膚疾患の病巣に１〜２回／日適用することができる。
本発明の医薬組成物の優れた活性を立証するために、
本発明者等は長期間の研究を行って成分比を規定し、次
いで最適比を適用して、創傷のような皮膚疾患を一層有
効に治癒することができる医薬組成物を得ることができ
た。
特に、本発明者等は、本発明組成物の成分比を変える
ことによって、組織再生に関する研究および局所的抗菌
活性に関する研究を行った。本発明者等は、組織再生の
研究を行うために動物モデル〔「薬剤学（YAKUZAIGAK
U）」第53巻、第３号、第185〜190頁（1993）〕を、ま
た局所的抗菌活性の研究を行うために動物モデル〔「ア
ンチミクロビアル・エイジエンツ・アンド・ケモセラピ
ー（Antimicrobial Agents and Chemotherapy）」第10
巻、第１号、第38〜44頁（1976）〕を、そのままあるい
は修正して使用した。
その結果、子牛血液の除タンパク透析物と硫酸ミクロ
ノマイシンとの組み合わせを使用して治療したグループ
は、子牛血液の除タンパク透析物または硫酸ミクロノマ
イシンを単独使用して治療したグループより、組織再生
活性および局所的抗菌活性に関して、良好な結果を示し
た。この結果は、子牛血液の除タンパク透析物および硫
酸ミクロノマイシンを含有する本発明の医薬組成物が、
個々の成分を含有する医薬組成物より大きい活性を有す
ることを立証するものである。従って、これらの実験
は、本発明の医薬組成物が皮膚組織の再生を促進すると
ともに、強力な治療効果を有することを示している。さ
らに、本発明の医薬組成物は治療期間を短縮することが
できる。
本発明者等は、医薬組成物中の成分間の医薬としての
不適合性についての実験および経時変化における安定性
の試験を行った。その結果、本発明の医薬組成物の成分
は、医薬としての不適合性を有しておらず、長期間貯蔵
中安定である、ことが明らかになった。
以下の試験例および実施例は本発明のつくつかの面を
例示するためのものであって、本発明の範囲を限定する
ものであると解釈すべきではない。
以下の試験例、実施例および比較例において使用する
用語および略語は、特記しない限り、その通常の意味を
有し、例えば「℃」は摂氏温度計の温度を示し、「ｇ」
はグラムを示し、「ml」はミリリットルを意味する。
試験例１ 組織再生活性の検討 雄ICRマウスの背面に複数の創傷（直径1cm）を作っ
た。
これらの開放創傷を医薬組成物で２週間の間１日に２
回局所的に治療した。
特記しない限り用量は0.3g/創傷とした。医薬組成物
を使用した組成再生活性試験の結果を表１に示す。
表１は、子牛血液の除タンパク透析物および硫酸ミク
ロマイシンの両方を含有する医薬組成物が、子牛血液の
除タンパク透析物を単独で含有するか、あるいは硫酸ミ
クロノマイシンを単独で含有する医薬組成物より大きい
創傷治癒活性を有する、ことを示す。特に、グループ４
はグループ１と比較して高度に有意に優れた治癒効果を
示すが、グループ５もグループ１と比較して有意に優れ
た治療効果を示した。
これは、上述の結果が繊維芽細胞の壊死と上皮組織の
形成とのアンバランスに起因することを示唆している。
換言すれば、子牛血液の除タンパク透過物とアミノ配糖
体抗生物質とを組み合わせて投与することによって生じ
る治療効果は、各成分を別々に投与することによって生
じる治療効果よい大きい。特に、本発明の医薬組成物中
の諸成分の量を制御することによって、組織再生の促進
中に、繊維芽細胞の増殖と上皮組織の形成とをバランス
させて瘢痕を最小にすることができる。
結果として、子牛血液の除タンパク透析物（５〜20w/
w％）と硫酸ミクロノマイシン（0.5w/w％）との組み合
わせを使用した場合に、治療効果を得ることができる。
特に、子牛血液の除タンパク透析物10w/w％および硫酸
ミクロノマイシン0.5w/w％を含有する医薬組成物が最大
の治療効果を示す。
試験例２ 局所的抗菌活性の検討 雄ICRマウスの背面に複数個の創傷（直径1cm）を作っ
た。
各グループを10匹のマウスから構成した。創傷を１×
104CFU（Colony Forming Unit（コロニー形成単位））
の黄色ブドウ球菌で処理した。直接感染させてから１日
後に、創傷を本発明の医薬組成物によって２週間の間１
日２回局所的に治療した。
本発明組成物の投与前および投与後に創傷におけるCF
Uの数を算えた。用量は特記しない限り0.3g/創傷とし
た。本発明組成物を使用した局所的抗菌活性試験の結果
を表２に示す。
表２は、子牛血液の除タンパク透析物および硫酸ミク
ロノマイシンの両方を含有する医薬組成物が、子牛血液
の除タンパク透析物を単独で含有するか、あるいは硫酸
ミクロノマイシンを単独で含有する医薬組成物より、局
所的抗菌活性の点においても大きい活性を有する、こと
を示す。これらの優れた治療効果は、創傷における組織
再生の増大および細菌感染の減少の両方に起因する。そ
の結果、本発明の医薬組成物は大きな治療効果を有し、
組織修復の促進によって治療期間を短縮する。
実施例１ ゲル 硫酸ミクロノマイシン 0.5g ソルコセリル 5.0g ポロキサマー 18.0g プロピレングリコール 3.0g 塩化ナトリウム 0.9g ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.18g ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.02g 純粋 充分な量 予め５℃より低い温度に冷却した50gの純水中に、硫
酸ミクロノマイシン、ソルコセリルおよび塩化ナトリウ
ムを溶解した。かきまぜながら、この溶液にポロキサマ
ーを小部分づつ添加して懸濁液を作った。この懸濁液
は、５℃より低い温度で24時間静置しておくと、透明溶
液（溶液Ａ）になった。保存剤をプロピレングリコール
中に懸濁させた混合物を加熱して透明溶液（溶液Ｂ）と
した後、この溶液を溶液Ａにかきまぜながら添加して均
一な溶液を作り、次いで純水を添加して100gのゲルを作
った。従来法を使用して充填プロセスを行った。
実施例２ ゲル−クリーム 硫酸ミクロノマイシン 0.5g ソルコセリル 5.0g ポロキサマー 20.0g プロピレングリコール 3.0g セテアリル オクタノエート 10.0g ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.15g ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.02g 純粋 充分な量 予め５℃より低い温度に冷却した50gの純水中に、硫
酸ミクロノマイシンおよびソルコセリルを溶解した。か
きまぜながら、この溶液にポロキサマーを小部分づつ添
加して懸濁液を作った。この懸濁液は、５℃より低い温
度で24時間静置しておくと、透明溶液（溶液Ａ）になっ
た。保存剤をプロピレングリコール中に懸濁させた混合
物を加熱して透明溶液（溶液Ｂ）とした後、この溶液を
溶液Ａにかきまぜながら添加して均一な溶液を作り、次
いでセテアリルオクタノエートを添加し、かきまぜなが
ら乳化させて100gのゲル−クリームを作った。従来法を
使用して充填プロセスを行った。
実施例３ 局所用液体溶液Ｉ 硫酸ミクロノマイシン 0.5g ソルコセリル 5.0g ポロキサマー 8.0g プロピレングリコール 3.0g ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.18g ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.02g 純粋 充分な量 予め５℃より低い温度に冷却した50gの純水中に、硫
酸ミクロノマイシンおよびソルコセリルを溶解した。か
きまぜながら、この溶液にポロキサマーを小部づつ添加
して懸濁液を作った。保存剤をプロピレングリコール中
に懸濁させた混合物を加熱して透明溶液とした後、この
溶液を懸濁液にかきまぜながら添加して均一な溶液を作
り、次いで純水を添加して100gの局所用液体溶液を作っ
た。従来法を使用して充填プロセスを行った。
実施例４ 局所用液体溶液II 硫酸ミクロノマイシン 0.5g ソルコセリル 5.0g ポロキサマー 8.0g プロピレングリコール 3.0g エタノール 3.0g ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.18g ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.02g 純粋 充分な量 塗布後の液体薄膜形成を促進するために純水の或る部
分の代わりにエタノールを使用して、実施例３に記載し
たと同じ操作を繰り返した。この操作は次に示す通りで
ある：予め５℃より低い温度に冷却した50gの純水中に
硫酸ミクロノマイシン、ソルコセリルおよびエタノール
を溶解した。かきまぜながらこの溶液にポロキサマーを
小部分づつ添加して懸濁液を作った。保存剤をプロピレ
ングリコール中に懸濁させた混合物を加熱して透明溶液
とした後、この溶液を懸濁液にかきまぜながら添加して
均一な溶液を作り、次いで純水を添加して100gの局所用
液体溶液を作った。従来法を使用して充填プロセスを行
った。
比較例１ 軟膏 硫酸ミクロノマイシン 0.5g ソルコセリル 5.0g 白色ワセリン 70.64g 無水ラノリン 17.66g 液体パラフィン 6.0g ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.18g ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.02g 白色ワセリン、無水ラノリン、液体パラフィン、ｐ−
ヒドロキシ安息香酸メチルおよびｐ−ヒドロキシ安息香
酸プロピルの混合物を容器に入れて80〜85℃で加熱して
透明溶液を得た。
この溶液を均一に混合した後、この溶液を50℃に冷却
した（溶液Ａ）。硫酸ミクロノマイシンをソルコセリル
中に溶解し、この溶液を溶液Ａに添加した後、さらに混
合して100gの軟膏を得た。従来法を使用して充填プロセ
スを行った。
比較例２ クリーム 硫酸ミクロノマイシン 0.5g ソルコセリル 5.0g ワックス 6.7g キサンタンガム 0.3g ステアリルアルコール 6.7g 液体パラフィン 4.7g オクチルドデシルミリステート 6.0g ブチル化ヒドロキシアニソール 0.05g ブチル化ヒドロキシトルエン 0.05g シクロデキストリン溶液 1.0g クエン酸ナトリウム 0.03g プロピレングリコール 3.3g コロイド状二酸化ケイ素 0.5g 微結晶セルロース 0.5g ポリエチレングリコールモノステアレート 2.0g アルラセル（Arlacel）165 1.0g ソジウムエデテート（Sodium edetate） 0.1g シメシコン（simethicone） 0.5g ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.15g ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.05g 純粋 充分な量 ワックス、ステアリルアルコール、アルラセル165、
プロピレングリコールモノステアレート、ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸プロピル、シメシコン、ブチル化ヒドロキシ
トルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、オクチルド
デシルミリステートおよび液体パラフィンの混合物を、
真空乳化装置において75〜80℃で加熱し、均一に溶解し
て溶液（溶液Ａ）とした。コロイド状二酸化ケイ素、キ
サンタンガム、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、および
微結晶セルロースを或る量の純水中において75〜80℃で
加熱し、均一に溶解して透明溶液（溶液Ｂ）とした。真
空乳化装置において溶液Ａに溶液Ｂを小部分づつ添加
し、乳化させた（乳濁液Ｃ）。硫酸ミクロノマイシン、
プロピレングリコール、ソジウムエデテート、液体パラ
フィン、およびクエン酸ナトリウムを別の容器内で或る
量の純水中に添加し、次いで均一に溶解した（溶液
Ｄ）。
乳化完了後に乳濁液Ｃを50℃に冷却し、乳濁液Ｃに溶
液Ｄをかきまぜながら添加して100gのクリームを作っ
た。
試験例３ 硫酸ミクロノマイシンのインビトロ溶解試験 実施例および比較例で製造したゲル、ゲル−クリー
ム、局所用液体溶液、軟膏およびクリームのような種々
の調剤からの硫酸ミクロノマイシンの放出速度を測定す
るために、１ループ（loop）の枯草菌ATCC6633をミュラ
ー（Muller）・ヒルトン（Hilton）肉汁中で37℃におい
て18時間培養し、次いで培養肉汁をミュラー・ヒルトン
寒天で1:100に希釈した。この混合物をバイオアッセイ
用トレー（245×245×20mm）中に注ぎ、固化した。この
固化した培地上に、標準硫酸ミクロノマイシン溶液およ
び上述の前記調剤を、円板状紙（直径6mm）を使用して
載置した。この培地を室温に１時間維持した後、この培
地を37℃で18時間培養し、抑制部分の直径を測定した。
硫酸ミクロノマイシンの放出量は標準硫酸ミクロノマイ
シンの検量線から計算した。その結果を表３に示す。
表３は、ゲル、ゲル−クリーム、および局所用液体溶
液における放出速度がクリームまたは軟膏における放出
速度より大きい、ことを示す。これらの結果によって、
本発明組成物のゲル、ゲル−クリーム、および局所用液
体溶液は一層望ましい投与形態であることが証明され
る。
試験例４ 投与形態の安定性試験 実施例および比較例で製造したゲル、ゲル−クリー
ム、局所用液体溶液、軟膏およびクリームのような種々
の調剤中での安定性を測定するために、軟膏、クリー
ム、ゲルおよびゲル−クリームを密閉アルミニウム管の
なかに入れ、局所用液体溶液を密閉プラスチック容器の
なかに入れ、次いでこれらの容器を40±１℃、75±５％
RH（相対湿度）で６ケ月間維持した。抗生物質に関する
仕様書およびアッセイ法のなかの硫酸ミクロノマイシン
注射部分の実験法（韓国厚生省が告示した通告番号第19
92−70号）によって硫酸ミクロノマイシンを分析し、混
合Ｌ−トレオニン、ソルビトール、バリン、アミノ酸注
射部分の実験法（1985年10月10日付けで韓国厚生省が告
示した通告番号第85−９号）によってソルコセリルを分
析した。
これらの結果を表４に示す。
表４は、本発明組成物が、ゲル、ゲル−クリーム、局
所用液体溶液、軟膏、およびクリーム中で６ケ月以上の
安定性を有する、ことを示す。
しかし、製造の際の経済性、有効成分の溶解、塗布の
際の便宜性、優れた付着力、有効成分の連続する効果、
薄膜除去の容易さの点で、ゲルの形態が一層好ましい。
その理由は、従来の軟膏またはクリームとは異なり、塗
布した際に薄膜が形成することによって創傷が汚染物質
から保護されるとともに、湿潤作用を受けることによ
り、また有効成分の主効果により、治療効果を増大する
ことができるからである。連続する治療効果および便宜
性の両方を有する局所用液体溶液は、従来のキャタプラ
スマ（cataplasma）より好ましい。
試験例５ 担体の比率に関す硫酸ミクロノマイシンの溶
出試験 実施例および比較例において同様な方法で製造され、
ポロキサマー、塩化ナトリウム、プロピレングリコール
およびセテアリルオクタノエートの含有量の異なる種々
の医薬組成物について、硫酸モノクロノマイシンの放出
速度および外観を試験例３におけにと同じ方法によって
試験した。その結果を表５に示す。
試験例６ 毒性の検討 1.急性毒性の検討 １）供試物質 20:1の重量比の子牛血液の除タンパク透析物と硫酸ミ
クロノマイシンとからなる医薬組成物。
２）動物 生後９週間の雄および雌のSDラット。
３）供試物質の調剤 子牛血液の除タンパク透析物の溶液中で硫酸ミクロノ
マイシンを可溶化した。
４）方法 試験動物を18時間断食させ、次いで供試物質の調剤を
33ml/kgの用量で試験動物の体幹の背面区域に皮下投与
した。供試物質の投与直前に測定した体重に対する治療
程度を計算した。全動物を中毒症状または死亡について
７日間連続して注意して観察した。
５）結果 （１）臨床的動向 33,200ml/kgの用量で供試物水を皮下投与した後、雄
（６匹のマウス）および５匹の雌のすべてが死亡した。
27,660ml/kgの用量では５匹の雄およびすべての雌が死
亡し、23,100ml/kgの用量では雄の３匹のマウスおよび
雌の３匹のマウスが死亡し、19,200ml/kgの用量では雄
の１匹のマウスおよび雌の１匹のマウスが死亡した。
死亡の場合には、活動および呼吸速度が著しく低下し
た。死亡時間は24時間以内であった。生存の場合には、
時たま、活動および呼吸速度の低下、サイベーション
（saivation）、震え、および意識の喪失が観察される
ことがあった。しかし、これらの動物は投与したから１
日後に正常状態に回復した。
（２）体重 供試物質を使用した治療による有意な体重変化は認め
られなかった。、 （３）全体的所見 供試物質に起因する異常な所見は認められなかった。
皮下投与による上述の毒性検討結果から考えて、全般
的動向、体重、および全体的所見には、供試物質に関連
する毒性は認められなかった。LD50は23,047ml/kgより
大きいと判断された。従って、試験した供試物質は毒性
が極めて低い物質であると考えられた。その結果を表６
に示す。
2.亜急性毒性の検討 １）供試物質 20:1の重量比の子牛血液の除タンパク透析物と硫酸ミ
クロノマイシンとからなる医薬組成物。
２）動物 生後５週間の雄および雌のSDラット。
３）供試物質の調剤 組成物における担体の比率を変えて供試物質を蒸留水
に溶解した。
４）試験条件 試験の約24時間前に、動物の体幹の背面区域から毛髪
をそって取り除いた。供試物質を動物に、１日１回30日
間、それぞれ1.97g/kg、3.94g/kgおよび7.88g/kgの用量
で、2.5×2.5cmの区域にわたって均一に塗布した。安全
パラメーターとして治療期間中に行った検査は、臨床的
動向、眼科分野、体重、食物および水の摂取量について
であった。
観察期間の終了後に、すべての動物について剖検を行
た。そして、全体的所見、臓器の重量測定、血液学的検
査、血液の化学的検査、尿分析および組織病理学的検査
を行った。
５）結果 供試物質をSDラットに、１日１回30日間、それぞれ1.
97g/kg、3.94g/kgおよび7.88g/kgの用量で投与した場合
に、次の結果が観察された。
（１）臨床的動向、体重変化、および食物および水の摂
取量には、供試物質に関連する変化は認められなかっ
た。
（２）血液学的検査、血液の化学的検査、および尿分析
には、供試物質に関連する変化は認められなかった。
（３）組織病理学的検査には、供試物質に関連する異常
は認められなかった。
以上の結果から考えて、作用の認められないレベル
（NOVEL）は、この検討の条件下では、7.88g/kgの用量
にわたる範囲であると判断した。
3.皮膚刺激についての検討 １）供試物質 20:1の重量比の子牛血液の除タンパク透析物と硫酸ミ
クロノマイシンとからなる医薬組成物。
２）動物 体重が1.3kg〜1.8kgの範囲である雄のニュージーラン
ド白色ウサギ。
３）供試物質の調剤 組成物における担体の比率を変えて供試物質を蒸留水
に溶解した。
４）試験法 試験の約24時間前に、試験動物の体幹の背面区域から
毛髪をそって取り除いた。各動物において４つの皮膚区
域をそり、２つの区域を治療区域に割り当てた。用量0.
5gの供試物質を各動物に24時間の間塗布しておいた。こ
の期間の終了後に残っている供給物質を取り除き、すべ
ての動物について紅斑および浮腫の微候を検査し、７日
間にわたりドライゼ法（Draize's method）によって応
答に評点をつけた。
５）結果 0.5gの供試物質を24時間塗布した後に、臨床的動向お
よび体重測定の観察を行った。
（１）全般的動向 ４時間間隔で検査した場合に、24時間の観察期間中に
供試物質に関連すると思われる死亡または微候は認めら
れなかった。すべての動物は、毒性をあとから示すこと
なく、正常な状態に回復した。
（２）体重 動物は治療してから１日目および２日目に僅かな体重
の減少を示したが、その後何の問題もなく正常になっ
た。従って、この結果は供試物質に起因する僅かな作用
であり、毒作用であるとは考えられなかった。
（３）皮膚の反応 一次刺激指数は0.35と計算された。
この結果から考えて、試験した供試物質はウサギモデ
ルにおいて刺激の僅小な物質として部類分けすることが
できた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チュン イョン オク 大韓民國 キュンキ−ドー 441−090 スウォン−シ クウォンスン−ク コデ ュン−ドン 38−３ (72)発明者 チュン イェ クァン 大韓民國 キュンキ―ドー 435―042 クンポ−シ サンボン―２―ドン イュ ルジー アパートメント 622―901 (72)発明者 チョイ ワン ソー 大韓民國 ソウル 156−092 ドンジャ ク−ク サダン−２−ドン 144−７ (72)発明者 キム スン チュル 大韓民國 キュンキ−ドン 440−330 スウォン−シ イャンガン−ク チュン チュン−ドン 333 ジュゴン アパー トメント 137−507 (56)参考文献 特開 昭53−104713（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−130217（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 35/14 A61K 31/70 - 31/71

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】全組成物の５〜20w/w％の子牛血液の除タ
    ンパク透析物および0.3〜1w/w％のアミノ配糖体抗生物
    質を有効成分とすることを特徴とす皮膚疾患用医薬組成
    物。
  2. 【請求項２】子牛血液の除タンパク透析物の含有量が約
    10w/w％であり、アミノ配糖体抗生物質の含有量が約0.5
    w/w％であることを特徴とする請求の範囲第１項記載の
    医薬組成物。
  3. 【請求項３】アミノ配糖体抗生物質が硫酸ネオマイシ
    ン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸ミクロノマイシン、硫酸
    アミカシン、硫酸カナマイシン、硫酸トブラマイシン、
    硫酸ネチルマイシン、硫酸ジベカシン、硫酸シソマイシ
    ンおよび硫酸アストロマイシンからなる群から選択した
    ものであることを特徴とする請求の範囲第１項または第
    ２項記載の医薬組成物。
  4. 【請求項４】アミノ配糖体抗生物質が硫酸ミクロノマイ
    シンであることを特徴とする請求の範囲第３項記載の医
    薬組成物。
  5. 【請求項５】全組成物の18〜22w/w％のポロキサマー、
    １〜5w/w％のプロピレングリコールおよび0.5〜3w/w％
    の塩化ナトリウムを担体として含有するゲルであること
    を特徴とする請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】全組成物の18〜22w/w％のポロキサマー、
    １〜5w/w％のプロピレングリコールおよび５〜15w/w％
    のセテアリルオクタノエートを担体として含有するゲル
    −クリームであることを特徴とする請求の範囲第１項記
    載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】全組成物の５〜15w/w％のポロキサマーお
    よび１〜5w/w％のプロピレングリコールを含有する局所
    用液体溶液であることを特徴とする請求の範囲第１項記
    載の医薬組成物。
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