WO2013029525A1 - 治疗皮炎的碘聚合物和糖皮质类固醇复方药物组合物 - Google Patents

治疗皮炎的碘聚合物和糖皮质类固醇复方药物组合物 Download PDF

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WO2013029525A1
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fluticasone propionate
pharmaceutical composition
cream
povidone iodine
halomethasone
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梁波
郭靖
陆勇
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江苏德达医药科技有限公司
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to the field of pharmaceutical preparations, and in particular to an iodine polymer and glucocorticosteroid combination pharmaceutical composition for treating dermatitis.
  • Skin inflammation such as eczema, allergic dermatitis, atopic dermatitis, urticaria (Urticaria), etc. are caused by an allergen causing allergic reactions and causing inflammation of the skin.
  • allergic reactions to skin allergies.
  • infections such as viruses, fungi and bacteria are one of the important causes of skin inflammation.
  • Bacterial infection is an important sensitizing factor in various skin inflammations such as allergic dermatitis.
  • Glucocorticoids are widely used to treat skin inflammation, but due to the immunosuppressive effects of glucocorticoids, glucocorticoids can not achieve anti-inflammatory effects when used to treat inflammation caused by bacterial infections on the skin surface. Inflammation is intensifying.
  • glucocorticoids it affects the application of glucocorticoids in the treatment of skin inflammation.
  • strain dermatitis caused by infections such as bacteria and non-infectious allergic dermatitis are very similar in surface symptoms, and it is difficult to distinguish them without microscopic examination, which is clinically prone to misdiagnosis, thereby delaying treatment.
  • glucocorticoids are not used for treatment, sensitization of microorganisms such as bacteria is often accompanied by the occurrence of allergic skin inflammation, and treatment with antibacterial drugs to infection. After elimination, animals often have inflammatory sputum, indicating that skin inflammation is often more difficult to treat than the infection itself.
  • Povidone iodine is a complex of polyvinylpyrrolidone (PVP) and iodine, also known as iodophor, containing 9 ⁇ 12% of effective iodine. It is a broad-spectrum strong disinfectant, against viruses. Bacteria, fungi and mold spores have a strong killing effect. It is less irritating to the skin, low in toxicity and long lasting. Safe and easy to use. It is basically non-irritating to tissues and is used for skin and mucous membrane disinfection, such as pre-operative cleaning, surgical site and wound disinfection. The sterilization principle is mainly to release the bactericidal action by releasing free hydrated iodine.
  • the povidone is hydrophilic, and is a carrier for transporting iodine to the cell membrane.
  • the povidone iodine solution is commonly used at a concentration of 0.1% to 10%.
  • the existing povidone iodine preparation agent is mainly povidone iodine gel, suppository, cream, and solution, and the content ranges from 1% to 10% (Chinese Pharmacopoeia 2010 edition).
  • Fluticasone propionate is a glucocorticoid drug with potent local anti-inflammatory and anti-allergic effects and good tolerance. Suitable for inflammatory and pruritic skin diseases that can be relieved by various corticosteroids, such as: eczema including specific eczema and discoid eczema; nodular pruritus; psoriasis (except generalized plaque); neuropathic skin disease Including simple moss; lichen planus; seborrheic dermatitis; contact allergy; discoid lupus erythematosus; generalized erythema systemic steroid hormone therapy adjuvant, insect bite dermatitis; For children: Inferior corticosteroids are more than one year old (including one year old) Children can use this product to relieve inflammation and itching caused by specific dermatitis under the guidance of a doctor.
  • the existing fluticasone propionate or halomethasone preparations are
  • Halomietasone a strong topical glucocorticosteroid containing a halogenated group. It has anti-inflammatory, anti-allergic, systolic and anti-proliferative effects. For many types and different causes of inflammatory skin diseases, it can quickly reduce and eliminate symptoms such as itching. Experimental studies have shown that the multiple pharmacological effects of glucocorticosteroids can be attributed to the complex molecular level mechanisms that interact with specific cytoplasmic receptors.
  • Inventor's previous research invented a combination of povidone iodine and corticosteroids for the treatment of ocular diseases (CN200780008873.5) o
  • Chinese patent application CN200910228785.7 discloses a povidone containing iodine and cyclodextrin A topical composition comprising a glucocorticoid.
  • the patent adopts a cyclodextrin inclusion technique.
  • cyclodextrin inclusion technology due to 1, limited inclusion materials, in the preparation process often acetone, ethanol and other organic easily lead to strong hematological and injurious nephrotoxicity, is not conducive to human health. 2.
  • the molecular size and polarity of the encapsulated drug There are restrictions on the structure and structure. Because the size, polarity and structure of glucocorticoids are different, the cyclodextrin inclusion technique is not universal. 3. In vitro and in vivo stability of the inclusion complex: The stability in vitro depends on the polarity of the host and guest molecules and the strength of the intermolecular force; the drug can be replaced by competitive replacement in the body, resulting in rapid drug release. 4. The encapsulation efficiency of cyclodextrin inclusion is not high, which leads to an increase in the difficulty of the process. 5. The inclusion of cyclodextrin has an unknown effect on the release of the drug. For example, the release rate may not reach the effective concentration of the drug to be maintained due to insufficient release. So finding a way to effectively address this limitation is a very important issue. Summary of the invention
  • the invention discloses a compound pharmaceutical composition for treating dermatitis, wherein the active ingredient is composed of povidone iodine and fluticasone propionate or halomethasone, and the efficacy test proves that the compound medicine achieves a synergistic effect.
  • the adverse effects such as decreased drug efficacy or side effects caused by drug instability are overcome.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises 0.01% to 5% povidone iodine, 0.01% to 10% glucocorticosteroid, 0.001% to 0.5% potassium iodate and the balance of a pharmaceutically acceptable carrier, wherein
  • the glucocorticosteroid is fluticasone propionate or halomethasone
  • the percentages of the present invention are all percentage by weight
  • the percentage of each component of the present invention is the percentage of the component based on the total weight of the formulation.
  • the povidone iodine content is preferably 0.01% to 2%, and the fluticasone propionate or halomethasone content is preferably 0.01% to 2%.
  • the povidone iodine content is more preferably 0.01% to 1%, and the fluticasone propionate or halomethasone is more preferably 0.01% to 1%.
  • the fluticasone propionate or dexamethasone is preferably micronized and then formulated.
  • the combination of the present invention may be prepared in a plurality of dosage forms, preferably semi-solid solutions or suspensions, by selection of a suitable pharmaceutically acceptable carrier. More preferred dosage forms are creams, ointments, gels, suspensions, sprays, transdermal patches or elixirs.
  • the compound preparation of the present invention preferably contains a pH adjuster, a surfactant, a viscosity modifier, a consistency adjuster, a suspending agent, an oil phase component, a rheology modifier, a consistency adjuster, and an emulsification, in addition to the active ingredient and the vehicle.
  • a pH adjuster preferably contains a surfactant, a viscosity modifier, a consistency adjuster, a suspending agent, an oil phase component, a rheology modifier, a consistency adjuster, and an emulsification, in addition to the active ingredient and the vehicle.
  • a pH adjuster preferably contains a pH adjuster, a surfactant, a viscosity modifier, a consistency adjuster, a suspending agent, an oil phase component, a rheology modifier, a consistency adjuster, and an emulsification, in addition to the active ingredient and the vehicle.
  • a humectant preferably contains a surfactant, a viscos
  • the surfactant may be polysorbate 20, polysorbate 60, Tween 80, polyoxyethylene surfactant, cyclodextrin, tereoxacin, polyethylene glycol, castor oil, polyethylene glycol. 40, stearic acid and so on.
  • the surfactant is usually added in an amount of from 0.01% to 2% by weight based on the total weight of the formulation. Tween 80 or Maria SAB is preferred.
  • the surfactant content is preferably from 0.01% to 0.5%.
  • the suspending agent may be methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose or sodium carboxymethylcellulose. Wait. Preferred are microcrystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, and the suspending agent preferably comprises from 0.01% to 2% by weight based on the total weight of the rinsing agent.
  • the osmotic pressure adjusting agent may be glycerin, mannitol, sorbitol, sodium chloride or other electrolyte. Sodium chloride is preferred.
  • the osmotic pressure adjusting agent preferably accounts for 0.03% to 2% by weight based on the total weight of the rinsing agent.
  • the viscosity modifier may be exemplified by, but not limited to, sodium carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinyl alcohol, carboxyvinyl polymer, poly The amount of vinylpyrrolidone or the like is preferably 0.1% to 2%.
  • the viscosity modifier can also act as a suspending agent.
  • the pH adjusting agent may be exemplified by, but not limited to, phosphoric acid and salts thereof, boric acid and salts thereof, citric acid and salts thereof, acetic acid and salts thereof, tartaric acid and salts thereof, hydrochloric acid, sodium hydroxide, potassium carbonate, and carbonic acid. Sodium, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, tromethamine, and the like. Hydrochloric acid or sodium hydroxide is preferred.
  • the humectant may be exemplified by, but not limited to, glycerol, propylene glycol or sorbitol. Glycerol is preferred.
  • the humectant is preferably used in an amount of 4% to 10%, particularly preferably 5%.
  • the compound preparation of the present invention may further contain a metal ion complexing agent EDTA-Na, and the metal ion complexing agent accounts for 0.01% to 0.05% by weight of the total preparation.
  • the adjuvant contains water and is a carbomer resin as a rheology modifier.
  • carbomer 934 and/or carbomer 940 and/or carbomer 941 in a pharmaceutical composition The weight is from 0.1% to 1%, preferably from 0.2% to 0.5%.
  • the auxiliary material contains a moisturizing agent and an oil phase component of 10% to 50%, and the moisturizing agent includes, but not limited to, glycerin, propylene glycol or sorbitol. It is 1% to 15%, preferably glycerin, and the oil phase component includes one or more of a solid, a consistency regulator, and an emulsifier in the oil phase component.
  • the solids in the oil phase component include, but are not limited to, one or more of stearic acid, paraffin wax, beeswax, higher alcohol, and the higher alcohol is a monohydric alcohol of 16 to 22 carbon atoms, preferably cetyl alcohol and or ten.
  • the octa alcohol, the oil phase component is used in an amount of from 1% to 45%.
  • the consistency regulator includes, but is not limited to, one or more of petrolatum, liquid paraffin, vegetable oil, polyacrylic resin, preferably petrolatum and or polyacrylic resin, and the consistency regulator is used in an amount of 50% to 70%. .
  • the emulsifier includes, but is not limited to, a soap emulsifier, a derivative of polyoxyethylene ether, preferably glyceryl monostearate as a soap emulsifier and or as a polyoxyether emulsifier. 20, the total amount of the emulsifier is 1 to 18%, preferably the amount of the soap emulsifier is 0.5% to 10%, and the amount of the polyoxyether emulsifier is 0.5 to 8%.
  • the higher alcohol also acts as a surfactant in the cream.
  • the percentages described herein are all weight percent relative to the pharmaceutical composition.
  • the pH of the compound pharmaceutical composition of the present invention is preferably 4-8. .
  • the pharmaceutical composition can be formulated in the following manner:
  • the water, the suspending agent and the osmotic pressure adjusting agent are placed in the container, and after stirring, the main drug suspension is obtained.
  • the pharmaceutical composition When the pharmaceutical composition is prepared as a cream, it can be formulated in the following manner:
  • the prescribed amount of oil phase (including: cetyl alcohol, white petrolatum, liquid paraffin, stearic acid, glyceryl monostearate) is heated to melt (60 ° C ⁇ 80 ° C), and evenly stirred.
  • the fluticasone propionate or tamsone suspension is obtained by fully homogenizing and micronizing the surfactant with fluticasone propionate or tamsone, heating to 60 ° C ⁇ 80 ° C, adding a prescription amount of povidone iodine to dissolve, and heating To the same temperature of the humectant glycerin, stir well, add the prescribed amount of emulsifier, add the oil phase, stir evenly, emulsifie for 2 hours, emulsifie evenly, condense, and dispense into the aluminum tube.
  • the pharmaceutical composition When the pharmaceutical composition is prepared as a gel, it can be formulated in the following manner:
  • carbomer 941 swelled in water for injection for about 12-24 hours, after micronization of fluticasone propionate or halomethasone, after the surfactant is fully homogenized, wait until a uniform and stable suspension, and add to Add other excipients to the swelling solution and mix well.
  • the pharmaceutical composition When the pharmaceutical composition is prepared as a transdermal patch, it can be formulated as follows:
  • the surfactant After adding a prescribed amount of micronized fluticasone propionate or tamsone to the surfactant, fully homogenize and then add povidone iodine, add it to the pressure sensitive adhesive, and adjust the consistency to a suitable consistency with a consistency adjuster.
  • the thickness of the coating On the protective layer, the thickness of the coating is controlled, dried under reduced pressure, covered with a backing layer, and cut into a suitable size and shape.
  • the pharmaceutical composition when prepared as an elixir, it can be formulated as follows:
  • povidone iodine and fluticasone propionate or halomethasone are prepared into a compound preparation, and as a result, there is no adverse phenomenon such as oxidation of iodine or degradation of fluticasone propionate or halomethasone.
  • the compound preparation of the invention also has a good therapeutic effect on the infection which occurs when treating dermatitis, and kills bacteria, fungi, viruses, etc. when treating inflammation, and uses cream to treat infection and inflammation when treating mixed infection and inflammation, It can treat allergic reactive inflammation and post-operative inflammatory infections.
  • fluticasone propionate cream 1% povidone iodine + 0.05% fluticasone propionate cream, 10 g
  • fluticasone propionate cream 0.5% povidone iodine ten 0.025% fluticasone propionate cream, 10 g / support
  • halogenated rice compound cream 1% povidone iodine ten 0.05% halomethasone compound cream, 10 g / support
  • halogenated rice compound cream 0.5% povidone iodine 10 0.025% halomethasone compound cream, 10 g / support
  • Halemisone Cream Disintegration Group 0.05% Halemisone Cream, 10g / Support
  • S. aureus was inoculated from a glycerol tube to an agar slant overnight culture, transferred to broth, and cultured at 37 ° C for 8 h. Transfer to a shake flask (200 rpm), incubate at 37 ° C for 14 h, centrifuge the culture (10 min, 8000 rev / min), wash twice with the same volume of physiological saline, adjust the bacterial solution to 1.2 x l0 1Q CFU/ml spare.
  • the guinea pig is removed from the back coat, the hair removal area is about 5x6cm 2 , and the 1.5cm long "well” is used to cut the dermis and ooze the blood.
  • the surface of the skin is coated with Staphylococcus aureus, and the word "well” is used.
  • the central part of the skin was injected with 0.2 ml of the original bacterial solution, and 24 hours later, redness and purulent infection occurred.
  • the guinea pigs were randomly divided into the above 9 groups, and the corresponding drugs were applied to the skin of the infected site once a day, with erythromycin ointment as the positive control and the cream base as the negative control. The administration was continued for 3 days, and the results were observed on the fourth day.
  • the erythema and edema at the application site were recorded and scored according to the scoring standard of Table 1.
  • the guinea pig eye venous plexus was taken for blood, and the serum was separated.
  • the lysozyme content in the serum was determined according to the lysozyme kit method (Nanjing Institute of Bioengineering).
  • 3 cases were randomly infected with local skin, 10% formalin fixed. , dehydration, paraffin embedding, sectioning (4 ⁇ ), HE staining, pathological histological changes under light microscope.
  • Severe edema skin bulge more than 1mm and enlarged
  • Cream low dose group 0.025% hammame pine fluticasone propionate compound milk 1% povidone iodine +
  • halomethasone compound cream preparation 3 cases of skin surface covered squamous epithelium is still intact, including 1 case of focally small purulent lesions in the dermis; the auricles such as hair follicles in the superficial dermis are intact.
  • Povidone-iodine cream disintegration group 2 cases of skin surface covered with squamous epithelium small focal degeneration, necrosis, partial area of ecdysis detached, the other 1 case of skin surface covered squamous epithelium is still intact; 3 cases of dermis All of them saw small foci-like purulent lesions; the appendages such as hair follicles in the superficial dermis were still intact.
  • Halamisone cream disintegration group 2 cases of skin surface covered with small lesions of squamous epithelium, necrosis, partial area of ecdysis, the remaining 1 case of skin surface covered squamous epithelium is still intact; 2 cases of dermal layer visible small stove A suppurative lesion; the abutment of the hair follicle in the superficial dermis is still intact.
  • Fluticasone propionate cream disintegration group 2 cases of skin surface covered with squamous epithelium small focal degeneration, necrosis, partial area of ecdysis detached, the other 1 case of skin surface covered squamous epithelium is still intact; 2 cases of dermis See small foci-like purulent lesions; appendages such as hair follicles in the superficial dermis are still intact.
  • Negative control group of cream matrix 3 cases of skin surface covered with small lesions of squamous epithelium, necrosis, partial area of ecdysis; 3 cases of dermal layer showed small focal suppurative lesions; The device is still complete.
  • Erythromycin ointment positive control group 3 cases of skin surface covered squamous epithelium is still intact, 2 cases of small dermal septic lesions in the dermis; vaginal superficial hair follicles and other appendages are still intact.
  • the experimental group of the povidone iodine and the halomethasone of the present invention has a significantly improved back redness in the guinea pig compared with the matrix negative control group; the serum lysozyme content is significantly increased;
  • the results of the observation showed that compared with the epithelial layer and the dermis layer of the cream-negative control group (see Figures 15, 16), the halomethasone compound cream preparation coated the squamous epithelium with small focal lesions and necrosis on the surface of the skin.
  • the fluticasone fluticasone combination cream preparation group had a great improvement on the surface of the skin with squamous epithelial small lesions and necrosis, and the symptoms of ecdysis in some areas.
  • the scaly epithelium on the surface of the skin is substantially intact (see Figures 5 and 7), and the small focal purulent lesions in the dermis are alleviated (see Figures 6 and 8); the fluticasone propionate cream formulation has dermatitis infection in guinea pigs. Certain therapeutic effects.
  • the small focal septic lesions in the layer were alleviated (see Figures 2, 4, 6, and 8); the erythromycin ointment positive control group, the squamous epithelium on the surface of the skin was intact, and the small dermal septic lesion was seen in the dermis, and the dermis was shallow. Auxiliary devices such as inner hair follicles are still intact (see Figures 17, 18). The combination of povidone iodine and fluticasone propionate or halomethasone is superior to the disassembled group, and the compound drugs produce synergistic effects.
  • iodine and iodine release iodine carriers are incompatible with most glucocores due to the high potential of chemical reactions between iodine molecules and glucocorticoids.
  • potassium iodate we can effectively inhibit the stability of povidone iodine decomposition to maintain a low concentration, and reduce the possible side effects of potassium iodate.
  • homogenization and micronization technology which has universal applicability to glucocorticoids with poor solubility. The process is simple and the quality is controllable, which does not affect the normal release rate of corticosteroids and does not change its normal curative effect.
  • Test method 7 test drugs were taken from each group, and the stability test was carried out at 40 °C ⁇ 2 °C and relative humidity of 75% ⁇ 5%. Samples were taken at 0, 5, and 10 days for testing, 2 at a time. Qualitative, pH, and effective iodine levels were tested. The effective iodine content is measured by titration. Each test sample is transferred to a beaker of about 110 grams to 250 ml, and fully dissolved with purified water until it is not completely dissolved. The solution is titrated with a 0.01 N sodium thiosulfate solution until the brown color disappears. The effective iodine was calculated from the volume of sodium thiosulfate used.
  • Figure 1 is the epithelial layer of the high dose group of the halomethasone combination cream formulation.
  • Fig. 2 is a dermis layer of a high dose group of a halomethasone compound cream preparation.
  • Figure 3 is the epithelial layer of the low dose group of the halomethasone combination cream formulation.
  • Figure 4 is a dermis layer of a low dose group of a halomethasone combination cream formulation.
  • Figure 5 is the epithelial layer of the high dose group of fluticasone propionate combination cream preparation
  • Figure 6 is a dermis layer of a high dose group of fluticasone propionate combination cream preparation ;
  • Figure 7 is the epithelial layer of the low dose group of fluticasone propionate combination cream formulation.
  • Figure 8 is a dermis layer of a low dose group of fluticasone propionate combination cream preparation ;
  • 11 is the epithelial layer of the halomethasone cream decomposed group.
  • 13 is the epithelial layer of the fluticasone propionate cream disintegration group.
  • 15 is the epithelial layer of the cream matrix negative control group.
  • 16 is the dermis layer of the cream matrix negative control group.
  • 17 is the epithelial layer of the erythromycin ointment positive control group.
  • 0.24g of micronized fluticasone propionate and the prescribed amount of telofibole were sequentially added to 40g of sterile water for more than 12 hours, followed by microcrystalline cellulose and sodium carboxymethylcellulose, sodium chloride, EDTA- Na and purified water form a suspension.
  • Micronized fluticasone propionate was added to 20 g of water and added to the prescribed amount of Tween 80 and EDTA-Na. The mixture was homogenized in a homogenizer for more than 12 hours to obtain solution B, which was kept in a 55 ° C water bath.
  • the cream contained 0.5% PVP-K containing 0.025% fluticasone propionate.
  • the above mixture is made into a cream preparation Flowing awkward. This cream is suitable for the treatment of dermatitis.
  • micronized fluticasone propionate is added to the prescribed amount of poloxamer for more than 12 hours to obtain a suspension.
  • micronized fluticasone propionate was added to the prescribed amount of PEG 4000 and fully homogenized for more than 12 hours to obtain a suspension A.
  • composition (drug layer) dosage (g)
  • composition layer dosage (g)
  • a prescribed amount of fluticasone propionate was added to the prescribed amount of lecithin and homogenized in 50 g of water for more than 12 hours to obtain a suspension A.
  • 9.6 g of povidone iodine, potassium iodate, A and purified water were thoroughly mixed and stirred uniformly, and sodium hydroxide was added to adjust the pH to 4.0 to obtain B.
  • the viscosity is suitable, it is combined in the order of the backing protective layer, the drug reservoir layer, the controlled release film layer, the adhesive layer and the anti-adhesion protective layer. , punched into 10CM 2 square, a transdermal patch, containing 4% povidone iodine, 1% fluticasone propionate.
  • Example 3 The preparation method is referred to in Example 3.
  • Example 4 EDTA-Na 0.025 is referred to Example 4.
  • Component dosage (g) Halimoxan 2.4 Povidone iodine 12 Potassium iodate 0.0072 Hydroxyethyl cellulose 10 Sodium chloride 4 Tween 80 1.16 Camphor 1.44 clove oil 1.68 boric acid 72 Preparation method Refer to Example 6.

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Abstract

一种治疗皮炎的复方药物组合物，由0.01% - 5%聚维酮碘、0.01% - 0%糖皮质类固醇、0.001% - 0.5%碘酸钾及余量的药学上可接受的载体组成，其中糖皮质类固醇为丙酸氟替卡松或卤米松。

Description

治疗皮炎的碘聚合物和糖皮质类固醇复方药物组合物 技术领域
本发明涉及药物制剂领域， 具体涉及一种治疗皮炎的碘聚合物和糖皮质类固醇复方药物 组合物。
背景技术
皮肤炎症如湿疹 （ eczema )、 变应性皮炎 （allergic dermatitis )、 特应性皮炎 （atopic dermatitis ) 荨麻疹 （Urticaria) 等都是由某种变应原引起变态反应而造成皮肤炎症， 弓 I起皮 肤变态反应的变应原有多种， 其中病毒、真菌、 细菌等感染是引起皮肤炎症的重要原因之一， 细菌感染是变应性皮炎等多种皮肤炎症中重要的致敏因素。 糖皮质类激素广泛用于治疗皮肤 炎症， 但是由于糖皮质类激素的免疫抑制作用， 使得糖皮质类激素在用于治疗皮肤表面细菌 感染造成的炎症时不但不能达到抗炎的效果， 反而会使炎症加剧。 影响了糖皮质类激素在治 疗皮肤炎症时的应用。 况且由于细菌等感染造成的应变性皮炎和非感染性的变应性皮炎在表 面症状上十分相似， 如不采用显微镜检验很难分辨， 因次在临床上容易造成误诊， 从而延误 治疗。 而对于皮肤细菌等感染造成的皮肤病， 虽然在治疗上不使用糖皮质类激素， 但由于细 菌等微生物的致敏性， 往往伴随有变应性皮肤炎症的发生， 采用抗细菌药物治疗至感染消除 后， 动物往往还有炎性痂存在， 说明皮肤炎症往往比感染本身更难于治疗。
聚维酮碘 （PVP-L 简称 Pi) 是聚乙烯吡咯烷酮 （PVP ) 与碘的复合物， 又称碘伏， 含有 效碘 9〜12%， 是一种广谱的强力杀菌消毒剂， 对病毒、 细菌、 真菌及霉菌孢子都有较强的杀 灭作用。 对皮肤刺激性小， 毒性低， 作用持久。 使用安全、 简便。 对组织基本无刺激性， 用 于皮肤及粘膜消毒， 如手术前清洗、 手术部位及伤口消毒。 其杀菌原理主要是通过释放游离 水合碘发挥杀菌作用， 聚维酮具有亲水性， 是将碘输送至细胞膜的载体， 当复合物接触到细 胞壁后， 释放出的游离碘和菌体蛋白的氨基酸结合， 使其变性， 同时氧化细菌原浆蛋白的活 性基团而使微生物迅速死亡。 聚维酮碘溶液常见的使用浓度为 0.1%〜10%。 现有聚维酮碘制 剂主要为聚维酮碘凝胶剂、 栓剂、 乳膏剂、 溶液剂， 含量 1%〜10%不等 （中国药典 2010版）。
丙酸氟替卡松 （fluticasone propionate) 为糖皮质激素类药物， 具有强效的局部抗炎与抗 过敏作用、 有较好的耐受性。 适用于各种皮质激素可缓解的炎症性和瘙痒性皮肤病， 如： 湿 疹包括特异性湿疹和盘状湿疹； 结节性痒疹； 银屑病 (泛发斑块型除外)； 神经性皮肤病包括 单纯性苔藓； 扁平苔藓； 脂溢性皮炎； 接触性过敏； 盘形红斑狼疮； 泛发性红斑全身类固醇 激素治疗的辅助用药， 虫咬皮炎； 粟疹。 对于儿童： 低效皮质激素无效的一岁以上 (含一岁) 儿童在医生的指导下可用本品缓解特异性皮炎引起的炎症和瘙痒。 现有丙酸氟替卡松或卤米 松制剂主要为乳膏剂、 溶液剂、 鼻喷雾剂。 含量 0.1%〜1%不等。
卤米松 （Halometasone), 卤米松是一个含卤基的强效外用糖皮质类固醇药物。 它具有抗 炎、 抗过敏、 收縮血管和抗增生作用。 对于很多类型和不同原因的炎症性皮肤病， 它能很迅 速地减轻和消除， 例如瘙痒等症状。 实验研究结果表明， 糖皮质类固醇的多种药效作用可归 因于它与特殊的细胞质受体相互作用所致的复杂的分子水平的机理。
发明人前期研究中发明了聚维酮碘和皮质激素的复方制剂， 用于眼部疾病的治疗 (CN200780008873.5 )o 中国专利申请 CN200910228785.7公开了一种含有聚维酮碘与环糊精 包合糖皮质激素的局部外用组合物。为了克服药物的不稳定， 该专利采取了环糊精包合技术。 众所周知， 环糊精包合技术由于 1、 包合材料有限， 在制备过程中常有丙酮、 乙醇等有机容 易造成较强的血液毒性和损伤性肾毒性， 不利于人体健康。 2、 对包合药物的分子大小、 极性 和结构等有限制， 由于糖皮质激素分子大小、 极性、 结构都不相同， 所以环糊精包合技术不 带有普遍性。 3、包合物的体内外稳定性： 体外稳定性取决于主客分子之间的极性和分子间力 的强弱； 体内可经竞争置换将药物取代， 导致药物快速释放。 4、 环糊精包合的包封率不高， 导致加大了在工艺过程难度。 5、 环糊精包合后对药物的释放存在未知的影响， 如释放度， 可 能会由于释放的不充分导致达不到需要维持的药物的有效浓度。 因此找到一个能够有效解决 该局限性的方法是一个非常重要的问题。 发明内容
本发明公开了一种治疗皮炎的复方药物组合物， 其活性成分由聚维酮碘和丙酸氟替卡松 或卤米松组成， 药效试验证明， 该复方药物达到协同作用。 另外， 通过加入一定比例的碘酸 钾， 又克服了药物不稳定导致的药效下降或副作用等不利影响。
下面是本发明的详细描述：
本发明的药物组合物由 0.01%〜5%的聚维酮碘、 0.01%〜10%的糖皮质类固醇、 0.001%〜0.5%的碘酸钾及余量的药学上可接受的载体组成， 其中糖皮质类固醇为丙酸氟替卡 松或卤米松， 本发明的百分比均为重量百分比， 本发明所述的各组分的百分比均为以制剂总 重量计该组分所占的百分比。
聚维酮碘含量优选 0.01%〜2%， 丙酸氟替卡松或卤米松含量优选 0.01%〜2%。
聚维酮碘含量更优选 0.01%〜1%， 丙酸氟替卡松或卤米松更含量优选 0.01%〜1%。
丙酸氟替卡松或 ^米松优选经微粉化后再进行制剂配制。
本发明的复方制剂选择适当的药学上可接受的载体可制备成多种剂型， 优选为半固体溶 液或混悬液。 更优选的剂型为乳膏剂、 软膏剂、 凝胶剂、 混悬剂、 喷雾剂、 透皮贴剂或搽剂。
本发明的复方制剂， 除了含有活性成分和溶媒， 还优选含有 pH调节剂、 表面活性剂、 粘度调节剂、 稠度调节剂、 助悬剂、 油相成分、 流变调节剂、 稠度调节剂、 乳化剂、 保湿剂、 稳定剂、 渗透压调节剂、 金属离子络合剂中的一种或几种， 以及余量的水。
所述的表面活性剂可以是聚山梨酯 20、 聚山梨酯 60、 吐温 80、 聚氧乙烯表面活性剂、 环糊精、 泰罗沙伯、 聚乙二醇、 蓖麻油、 聚乙二醇 40、 硬脂酸等。 已制剂总重量计， 通常情 况下， 表面活性剂的添加量为 0.01%到 2%的重量级别。 优选吐温 80或泰罗沙伯。 表面活性 剂含量优选 0.01%〜0.5%。
所述的助悬剂可以是甲基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 羟乙基纤维素、 羧甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 微晶纤维素或羧甲基纤维素钠等。 优选微晶纤维素、 羧甲基纤维素钠、 羟丙 基甲基纤维素， 助悬剂优选占冲洗剂总重量的 0.01%〜2%。
所述的渗透压调节剂可以是甘油、 甘露醇、 山梨醇、 氯化钠或其他电解质。 优选氯化钠。 渗透压调节剂优选占冲洗剂总重量的 0.03%〜2%。
所述的粘度调节剂可以举出但不仅限于羧甲基纤维素钠、 羟乙基纤维素、 羟丙基甲基纤 维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮等，用量优选 0.1%〜2%。 所述粘度调节剂也可以作为助悬剂。
所述的 pH调节剂为可以举出但不仅限于磷酸及其盐、 硼酸及其盐、 枸橼酸及其盐、 醋酸 及其盐、 酒石酸及其盐、 盐酸、 氢氧化钠、 碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氨基丁 三醇等。 优选盐酸或氢氧化钠。
所述保湿剂可以举出但不仅限于丙三醇、 丙二醇或山梨醇。 优选丙三醇。 所述保湿剂用 量优选 4%〜10%， 特别优选 5%。
本发明的复方制剂还可含有金属离子络合剂 EDTA-Na, 金属离子络合剂占制剂总重量的 0.01%〜0.05%。
当本发明所述局部使用药物组合物制成凝胶剂时， 所述的辅料含有水和作为流变调节剂 为卡波姆树脂。 特别优选为卡波姆 934和 /或卡波姆 940和 /或卡波姆 941， 用量为药物组合物 重量的 0.1%〜1%.优选 0.2%至 0.5%。
当本发明所述的局部使用药物组合物制成乳膏剂时， 所述的辅料含有保湿剂、 油相成分 10%〜50%， 所述保湿剂包括但不仅限于甘油、 丙二醇或山梨醇， 用量为 1%〜15%， 优选甘油， 所述的油相成分包括油相成分中的固体、 稠度调节剂、 乳化剂中的一种或几种。
所述油相成分中固体包括但不仅限于硬脂酸、 石蜡、 蜂蜡、 高级醇的一种或几种， 所述 的高级醇为 16〜22个碳原子的一元醇，优选十六醇和或十八醇，所述油相成分用量为 1%〜45%。
所述的稠度调节剂包括但不仅限于凡士林、 液体石蜡、 植物油、 聚丙烯酸树脂中的一种 或几种， 优选凡士林和或聚丙烯酸树脂， 所述的稠度调节剂的用量为 50%〜70%。
所述的乳化剂， 包括但不仅限于皂类乳化剂， 聚氧乙烯醚的衍生物， 优选作为皂类乳化 剂的单硬脂酸甘油酯和或作为聚氧乙醚类乳化剂的平平加 A-20,所述乳化剂的总用量 1〜18%， 优选皂类乳化剂用量为 0.5%〜10%， 聚氧乙醚类乳化剂用量为 0.5〜8%。
所述的高级醇在乳膏中也同时起到表面活性剂的作用。 本发明所述的百分比均为相对药 物组合物得重量百分比。
本发明复方药物组合物 pH优选 4-8。 .
所述的药物组合物可以用以下方法配制：
复方丙酸氟替卡松或卤米松混悬液的配制：
将丙酸氟替卡松或 ^米松进行微粉化后和非离子表面活性剂在匀质机上充分匀质后和 水、 助悬剂、 渗透压调节剂置于容器中， 搅拌均匀后， 得到主药混悬液；
取适量的注射用水， 加入处方量的其他辅料溶解搅匀， 加入处方量的聚维酮碘溶解， 与 丙酸氟替卡松或卤米松混悬液混合， 补加注射用水至处方量， 分装即得。
当所述药物组合物制备成乳膏剂时， 可以用以下方法配制：
油相的配制
取处方量的油相 （包括： 十六醇、 白凡士林、 液体石蜡、 硬脂酸、 单硬脂酸甘油酯） 成 分加热至熔化 （60°C〜80°C ) ， 搅拌均匀即得。
乳膏的配制
通过表面活性剂充分均质微粉化后的丙酸氟替卡松或 ^米松得到丙酸氟替卡松或 ^米松 混悬液， 加热至 60°C〜80°C， 加入处方量的聚维酮碘溶解， 并加热到同样温度的保湿剂甘油， 充分搅拌均匀， 加入处方量的乳化剂， 加入油相， 搅拌均匀， 乳化 2小时， 乳化均匀后， 冷 凝即得， 分装至铝管中。
当所述药物组合物制备成凝胶剂时， 可以用以下方法配制：
不仅限于卡波姆 941放入注射用水中溶胀 12-24小时左右后， 将丙酸氟替卡松或卤米松 微粉化后， 加入表面活性剂充分匀质后， 等到均匀稳定的混悬液， 并加入到溶胀液中， 加入 其它的辅料， 并搅拌均匀既得。
当所述药物组合物制备成透皮贴剂时， 可以用以下方法配制：
将处方量的微粉化后的丙酸氟替卡松或 ^米松加入表面活性剂后充分匀质均匀后加入聚 维酮碘， 在加入压敏胶中， 并用稠度调节剂调解成适宜的稠度， 涂布在保护层上， 控制涂布 的厚度， 减压烘干， 覆上背衬层， 剪切成适合的大小和形状即可。
当所述药物组合物制备成搽剂时， 可以用以下方法配制：
将处方量的微粉化后的丙酸氟替卡松或 ^米松加入表面活性剂后充分匀质均匀后加入聚 维酮碘， 充分搅拌后加入丙二醇、 促渗剂， 渗透压调节剂， pH调节剂， 加入适量的水， 搅拌 均匀既得。
本发明将聚维酮碘和丙酸氟替卡松或卤米松制成复方制剂， 结果没有出现碘被氧化或丙 酸氟替卡松或卤米松被降解等不利现象。 本发明的复方制剂对治疗皮炎时出现的感染也有很 好的治疗功效， 治疗炎症时杀灭细菌、 真菌、 病毒等， 在治疗混合感染和炎症时使用乳膏搽 皮肤可以治愈传染和炎症， 还可以治疗变态型反应性炎症以及手术后炎症感染等。 通过动物 实验药理数据我们惊奇地发现复方制剂具有很好的协同作用， 因此我们预计可以降低糖皮质 激素和聚维酮碘的使用剂量达到同样地药效， 同时降低对人体的毒副作用。
下面是本发明复方制剂的部分药效学试验及结果：
聚维酮碘和丙酸氟替卡松或 ^米松组合对豚鼠金黄色葡萄球菌皮肤感染的治疗效果
1、 实验动物：
1.1来源、 种属、 合格证： 白色豚鼠， 普通级。
1.2 体重： 250〜300g
1.3 年龄： 成年
1.4 性别： 雌雄各半
1.5 动物数： 72只
2、 受试药：
2.1 丙酸氟替卡松复方乳膏高剂量组： 1%聚维酮碘 + 0.05%丙酸氟替卡松复方乳膏， 10克
/支
2.2丙酸氟替卡松复方乳膏低剂量组： 0.5%聚维酮碘十 0.025%丙酸氟替卡松复方乳膏， 10 克 /支
2.3 卤米松复方乳膏高剂量组： 1%聚维酮碘十 0.05%卤米松复方乳膏， 10克 /支
2.4 卤米松复方乳膏低剂量组： 0.5%聚维酮碘十 0.025%卤米松复方乳膏， 10克 /支
2.5聚维酮碘乳膏拆方组： 1%聚维酮碘乳膏， 10克 /支
2.6丙酸氟替卡松乳膏拆方组： 0.05%丙酸氟替卡松乳膏， 15克 /支
2.7 卤米松乳膏拆方组： 0.05%卤米松乳膏， 10克 /支
2.8乳膏基质对照组
2.9红霉素软膏阳性对照组： 1%红霉素软膏， 10克 /支
3、 感染菌种的制备：
将金黄色葡萄球菌从甘油管接种至琼脂斜面过夜培养， 转接至肉汤， 37°C静置培养 8h。 再转接至摇瓶 （200转 /min)， 37°C培养 14h后将培养物离心 （10min， 8000转 /min)， 用同等体 积的生理盐水洗涤两次， 将菌液调整至 1.2 x l01QCFU/ml 备用。
4、 实验方法：
将豚鼠脱去背部被毛， 脱毛面积约 5x6cm2、 并划 1.5cm长的"井" 字， 以划破真皮、 渗血 为标准， 皮肤表面涂金黄色葡萄球菌液， 并在"井"字中央部位的皮内注入 0. 2ml 原菌液， 24h后出现红肿化脓感染。将豚鼠随机分为上述 9 组， 分别在感染部位的皮肤上涂抹相应的 药物，每日 1 次， 以红霉素软膏为阳性对照药，乳膏基质为阴性对照。连续给药 3 天， 第 4 天 观察结果， 记录涂敷部位红斑和水肿等情况， 并按表 1的评分标准进行评分。 豚鼠眼眶静脉 丛取血，分离血清， 按溶菌酶试剂盒法（南京建成生物工程研究所）测定血清中溶菌酶的含量， 最后各组随机取 3例感染局部皮肤， 10%福尔马林固定， 脱水、 石蜡包埋、 切片 （4μηι)、 HE 染色、 光镜下观察病理组织学变化。
皮肤炎症评分标准
反应 分值
红斑：
无红斑 0
轻度红斑 （勉强可见） 1 中度红斑 （明显可见） 2
重度红斑 3
紫红色红斑到有轻度焦痂形成 4
水肿：
无水肿 0
轻度水肿 （勉强可见） 1
中度水肿 （明显隆起） 2
重度水肿 （皮肤隆起约 lmm， 轮廓清楚） 3
严重水肿 （皮肤隆起 1mm以上并有扩大） 4
5、 实验结果.
5.1 聚维酮碘和丙酸氟替卡松或 ^米松组合对豚鼠金黄色葡萄球菌感染皮肤红肿情况的 影响
表 2 聚维酮碘和丙酸氟替卡松或卤米松组合对豚鼠金葡菌皮炎
Figure imgf000006_0001
表 3 聚维酮碘和丙酸氟替卡松或^米松组合对豚鼠金葡菌感染
血清中溶菌酶含量的影响 动物数 溶菌酶含量
组别 药物浓度
(只） (U/ml, Mean士 SD) 卤米松复方 1%聚维酮碘+
8 165.45±14.39**, ##,△△ 乳膏高齐 ϋ量组 0.05%卤米松 卤米松复方 0.5%聚维酮碘+
8 143.31±17.74**
乳膏低剂量组 0.025%卤米松 丙酸氟替卡松复方乳 1%聚维酮碘+
8 156.21士 18.10**, #,△ 膏高齐 ϋ量组 0.05%丙酸氟替卡松 丙酸氟替卡松复方乳 0.5%聚维酮碘+
8 144.11士 23.66**
膏低剂量组 0.025%丙酸氟替卡松 聚维酮碘乳膏
1%聚维酮碘 8 136.94±12.29*
拆方组 卤米松乳膏拆方组 0.05%卤米松 8 137.74士 18.88* 丙酸氟替卡松乳膏拆
0.05%丙酸氟替卡松 8 135.99士 16.8
方组 乳膏基质阴性对照组 8 113.06±10.19 红霉素软膏阳性对照
1%红霉素 8 157.17士13.36**
组
与基质组比较， *p<0.05， **p<0.01
分别与卤米松、 丙酸氟替卡松乳膏拆方组比较， # p<0.05，## p<0.01
与聚维酮碘乳膏拆方组比较， Ap<0.05， ΔΔρ<0.01
5.3 聚维酮碘和丙酸氟替卡松 / έϊ米松组合对豚鼠金黄色葡萄球菌感染皮肤病理组织学改 变的影响
5.3.1 卤米松复方乳膏制剂高剂量组： 3例皮肤表面被覆鳞状上皮尚完整， 其中 1例真皮 层内见灶状化小脓性病灶； 真皮浅层内毛囊等附属器尚完整。
5.3.2 卤米松复方乳膏制剂低剂量组： 1例皮肤表面被覆鳞状上皮小灶状变性、 坏死， 部 分区域痂皮脱落， 其余 2例皮肤表面被覆鳞状上皮尚完整； 2例真皮层内可见小灶状化脓性 病灶； 真皮浅层内毛囊等附属器尚完整。
5.3.3 丙酸氟替卡松复方乳膏制剂高剂量组： 1例皮肤表面被覆鳞状上皮小灶状变性、坏 死， 部分区域痂皮脱落， 其余 2例皮肤表面被覆鳞状上皮尚完整； 1例真皮层内可见小灶状化 脓性病灶； 真皮浅层内毛囊等附属器尚完整。
5.3.4 丙酸氟替卡松复方乳膏制剂低剂量组： 1 例皮肤表面被覆鳞状上皮小灶状变性、 坏 死， 部分区域痂皮脱落， 其余 2例皮肤表面被覆鳞状上皮尚完整； 2例真皮层内均见小灶状化 脓性病灶； 真皮浅层内毛囊等附属器尚完整。 5.3.5 聚维酮碘乳膏拆方组： 2例皮肤表面被覆鳞状上皮小灶状变性、 坏死， 部分区域痂 皮脱落， 其余 1例皮肤表面被覆鳞状上皮尚完整； 3例真皮层内均见小灶状化脓性病灶； 真皮 浅层内毛囊等附属器尚完整。
5.3.6 卤米松乳膏拆方组： 2例皮肤表面被覆鳞状上皮小灶状变性、 坏死， 部分区域痂皮 脱落， 其余 1例皮肤表面被覆鳞状上皮尚完整； 2例真皮层内可见小灶状化脓性病灶； 真皮浅 层内毛囊等附属器尚完整。
5.3.7 丙酸氟替卡松乳膏拆方组： 2例皮肤表面被覆鳞状上皮小灶状变性、 坏死， 部分区 域痂皮脱落， 其余 1例皮肤表面被覆鳞状上皮尚完整； 2例真皮层内均见小灶状化脓性病灶； 真皮浅层内毛囊等附属器尚完整。
5.3.8 乳膏基质阴性对照组： 3例皮肤表面被覆鳞状上皮小灶状变性、 坏死， 部分区域痂 皮脱落； 3例真皮层内均见小灶状化脓性病灶； 真皮浅层内毛囊等附属器尚完整。
5.3.9 红霉素软膏阳性对照组： 3例皮肤表面被覆鳞状上皮尚完整， 其中 2例真皮层内见 小灶状化脓性病灶； 真皮浅层内毛囊等附属器尚完整。
6、 判断结果：
从实验结果可以看出，采用本发明聚维酮碘和卤米松的复方组合物实验组与基质阴性对照 组相比， 豚鼠背部红肿情况亦明显好转； 血清中溶菌酶的含量显著增加； 病理组织学观察结 果显示， 与乳膏基质阴性对照组的上皮层和真皮层比较（见图 15、 16)， 卤米松复方乳膏制剂 对皮肤表面被覆鳞状上皮小灶状变性、 坏死， 部分区域痂皮脱落的症状有很大改善， 皮肤表 面被覆鳞状上皮基本完整 （见图 1、 3 )， 真皮层内小灶状化脓性病灶减轻 （见图 2、 4)； 卤米 松复方乳膏制剂对豚鼠金黄色葡萄球菌感染皮炎有较显著的治疗作用。 聚维酮碘和丙酸氟替 卡松的复方组合物实验组与基质阴性对照组相比， 豚鼠背部红肿情况明显好转； 血清中溶菌 酶的含量显著增加； 病理组织学观察结果显示， 与乳膏基质阴性对照组的上皮层和真皮层比 较 （见图 15、 16)， 丙氟酸氟替卡松复方乳膏制剂组对皮肤表面被覆鳞状上皮小灶状变性、 坏死， 部分区域痂皮脱落的症状有很大改善， 皮肤表面被覆鳞状上皮基本完整 （见图 5、 7)， 真皮层内小灶状化脓性病灶减轻 （见图 6、 8 )； 丙酸氟替卡松复方乳膏制剂对豚鼠金黄色葡 萄球菌感染皮炎有一定的治疗作用。 与聚维酮碘乳膏、 糖皮质激素卤米松乳膏和丙酸氟替卡 松乳膏的拆方组相比， 复方组的豚鼠背部红肿情况明显好转； 血清中溶菌酶含量显著增加； 病理组织学观察结果显示， 与聚维酮碘乳膏、 糖皮质激素卤米松乳膏和丙酸氟替卡松乳膏的 拆方组相比 （见图 9、 10、 11、 12、 13、 14) ， 聚维酮碘和丙酸氟替卡松或卤米松组合的复 方制剂组对皮肤表面被覆鳞状上皮小灶状变性、 坏死， 部分区域痂皮脱落的症状有较大的改 善 （见图 1、 3、 5、 7)， 真皮层内小灶状化脓性病灶减轻 （见图 2、 4、 6、 8 ) ； 红霉素软膏 阳性对照组， 皮肤表面被覆鳞状上皮尚完整， 真皮层内见小灶状化脓性病灶， 真皮浅层内毛 囊等附属器尚完整 （见图 17、 18)， 聚维酮碘和丙酸氟替卡松或卤米松组合的复方制剂组疗 效优于各拆方组， 复方药物产生了协同作用。 众所周知， 由于碘分子和糖皮质化学反应的高电位， 碘和碘释放碘载体和大多数糖皮质 是不能相容的。 我们通过适当加入微量的碘酸钾， 有效抑制聚维酮碘分解保持低浓度的稳定 性， 而且降低了碘酸钾有可能产生的毒副作用。 制备时我们优选采用匀质及微粉化技术， 对 溶解性不好的糖皮质激素具有普遍适用性， 工艺操作简单， 质量可控， 不影响皮质激素的正 常释药速度， 不改变其正常疗效。 避免了单独使用糖皮质激素或聚维酮碘时变态反应造成的 症状消除慢的特点， 也克服了糖皮质激素不能应用于细菌感染所造成的皮肤炎症， 免疫能力 的下降导致二次感染风险的缺点， 提高了疗效的同时， 也扩大了使用范围， 降低了误诊的发 生率。 稳定性试验表明， 本发明复方制剂不需要添加苯扎氯铵、 咪唑啉基脲及其他有毒的防 腐剂， 无需添加其他物质来延长储存时间。
Figure imgf000009_0001
试验方法： 每组取 7支试验药物， 在 40°C±2°C， 相对湿度 75%±5%的情况下进行稳定性试验。 分别于 0天、 5天、 10天时取样进行检验， 每次 2支。 进行性状、 pH值、 有效碘含量的检测。 有效碘含量， 采用滴定法测量， 将每支试验样品移取 110克左右至 250ml的烧杯中， 用纯化水 充分溶解， 直到没有完全溶解， 用 0.01N硫代硫酸钠溶液滴定至褐色消失， 确定所用硫代硫酸 钠的体积， 计算有效碘。
试验结果：
于 0天 组 加速 pH (pH试 样品 1 样品 2 平均
外观 相比下 号 制测定） ί典含量 ί典含量
降率％
0 均匀的褐色乳剂 4.1-4.3 0.1024 0.1031 0.1027 0.00%
1-1 5 均匀的褐色乳剂 4.1-4.3 0.1016 0.1015 0.1016 1.11%
10 均匀的褐色乳剂 4.1-4.3 0.0989 0.0986 0.0987 3.88%
0 均匀的褐色乳剂 4.1-4.3 0.1004 0.1001 0.1003 0.00%
1-2 5 均匀的褐色乳剂 4.1-4.3 0.0884 0.0904 0.0894 10.86%
10 均匀的褐色乳剂 4.1-4.3 0.0848 0.0897 0.0873 12.95%
0 均匀的淡褐色乳剂 4.1-4.3 0.0508 0.0533 0.0521 0.00%
1-3 5 均匀的淡褐色乳剂 4.1-4.3 0.0500 0.0530 0.0515 1.16%
10 均匀的淡褐色乳剂 4.1-4.3 0.0484 0.0475 0.0479 7.93%
0 均匀的淡褐色乳剂 4.1-4.3 0.0525 0.0512 0.0518 0.00%
1-4 5 均匀的淡褐色乳剂 4.1-4.3 0.0453 0.0440 0.0446 13.94%
10 均匀的淡褐色乳剂 4.1-4.3 0.0435 0.0414 0.0424 18.13%
0 均匀的褐色乳剂 4.1-4.3 0.1001 0.1043 0.1022 0.00%
2-1 5 均匀的褐色乳剂 4.1-4.3 0.1021 0.1047 0.1034 -1.16%
10 均匀的褐色乳剂 4.1-4.3 0.1011 0.0999 0.1005 1.68%
0 均匀的褐色乳剂 4.1-4.3 0.1027 0.1010 0.1018 0.00%
2-2 5 均匀的褐色乳剂 4.1-4.3 0.0910 0.0917 0.0914 10.25%
10 均匀的褐色乳剂 4.1-4.3 0.0888 0.0866 0.0877 13.87%
2-3 0 均匀的淡褐色乳剂 4.1-4.3 0.0523 0.0507 0.0515 0.00%
5 均匀的淡褐色乳剂 4.1-4.3 0.0508 0.0516 0.0512 0.59% 10 均匀的淡褐色乳剂 4.1-4.3 0.0493 0.0513 0.0503 2.32%
0 均匀的淡褐色乳剂 4.1-4.3 0.0508 0.0545 0.0526 0.00%
2-4 5 均匀的淡褐色乳剂 4.1-4.3 0.0398 0.0440 0.0419 20.41%
10 均匀的淡褐色乳剂 4.1-4.3 0.0414 0.0395 0.0404 23.15%
0 均匀的褐色乳剂 4.1-4.3 0.1064 0.1041 0.1052 0.00%
3-1 5 均匀的褐色乳剂 4.1-4.3 0.1093 0.1002 0.1047 0.48%
10 均匀的褐色乳剂 4.1-4.3 0.1082 0.1003 0.1043 0.92%
0 均匀的褐色乳剂 4.1-4.3 0.1038 0.1014 0.1026 0.00%
3-2 5 均匀的褐色乳剂 4.1-4.3 0.0890 0.0935 0.0912 11.04%
10 均匀的褐色乳剂 4.1-4.3 0.0896 0.0876 0.0886 13.59%
0 均匀的淡褐色乳剂 4.1-4.3 0.0557 0.0576 0.0566 0.00%
3-3 5 均匀的淡褐色乳剂 4.1-4.3 0.0562 0.0545 0.0554 2.24%
10 均匀的淡褐色乳剂 4.1-4.3 0.0570 0.0533 0.0551 2.61%
0 均匀的淡褐色乳剂 4.1-4.3 0.0574 0.0529 0.0551 0.00%
3-4 5 均匀的淡褐色乳剂 4.1-4.3 0.0330 0.0406 0.0368 33.20%
10 均匀的淡褐色乳剂 4.1-4.3 0.0341 0.0330 0.0335 39.14% 稳定性实验表明，聚维酮碘和^米松或丙酸氟替卡松无相互作用， 加入碘酸钾对稳定复方制剂 中聚维酮碘有非常好的作用。 附图说明
图 1是卤米松复方乳膏制剂高剂 组的上皮层。
图 2是卤米松复方乳膏制剂高剂 组的真皮层。
图 3是卤米松复方乳膏制剂低剂 组的上皮层。
图 4是卤米松复方乳膏制剂低剂 组的真皮层。
图 5是丙酸氟替卡松复方乳膏制剂高剂 组的上皮层
图 6是丙酸氟替卡松复方乳膏制剂高剂 组的真皮层 ;
图 7是丙酸氟替卡松复方乳膏制剂低剂 组的上皮层
图 8是丙酸氟替卡松复方乳膏制剂低剂 组的真皮层 ;
9是聚维酮碘乳膏拆方组的上皮层。
10是聚维酮碘乳膏拆方组的真皮层。
11是卤米松乳膏拆方组的上皮层。
12是卤米松乳膏拆方组的真皮层。
13是丙酸氟替卡松乳膏拆方组的上皮层。
14是丙酸氟替卡松乳膏拆方组的真皮层。
15是乳膏基质阴性对照组的上皮层。
16是乳膏基质阴性对照组的真皮层。
17是红霉素软膏阳性对照组的上皮层。
18是红霉素软膏阳性对照组的真皮层。 具体实施方式
实施例 1
PVP-I ( 0.1%) 丙酸氟替卡松 （0.01%) 复方混悬液的制备
组分 用量 (克）
丙酸氟替卡松 0.24 聚维酮碘 2.4
碘酸钾 0.072
艾维素 591 (微晶纤维素和羧甲基纤维素钠） 15
氯化钠 4
泰罗沙伯 0.39
EDTA-Na 0.25
制备方法：
在 40g无菌水中依次加入 0.24g微粉化的丙酸氟替卡松和处方量的泰罗沙伯充分匀质 12小 时以上， 再加入微晶纤维素和羧甲基纤维素钠、 氯化钠、 EDTA-Na和纯净水， 形成混悬剂。 将 2.4g聚维酮碘的干粉末、 碘酸钾、 溶解在此悬浮剂中。 添加大约 2000mL水到灌洗瓶中， 加 入氢氧化钠调节 pH值至 4.0， 定量至 2400克， 使得混悬剂溶液中含 0.1% PVP-K 含有 0.01%丙 酸氟替卡松。
实施例 2
PVP-I (0.5%) 丙酸氟替卡松 （0.025%) 乳膏剂的制备
Figure imgf000011_0001
制备方法：
1、 处方量的聚维酮碘、 碘酸钾加入 20克注射用水中， 预先溶解得溶液 A， 在 55°C水浴锅中 保温。
2、 微粉化的丙酸氟替卡松加入 20克水并加入处方量的吐温 80、 EDTA-Na中，在匀质机中匀 质 12小时以上， 得溶液 B， 在 55°C水浴锅中保温。
3、 在 250ml烧杯中分别加入处方量的十六醇、 白凡士林、 液体石蜡、 硬脂酸、 单硬质酸甘油 酯、 水浴加热到 80°C， 等完全融化后搅拌均匀， 缓慢降温至 55°C后再将溶液 A、 十二烷 基硫酸钠、 溶液 B缓慢依次加入其中并在高速乳匀机下保持 55°C温度乳匀 2小时， 然后 将处方量甘油依次缓慢加入其中， 充分搅拌均匀 （机械搅拌 800rpm半小时）， 用 O.lmol 或 INaOH调节 pH至 4.
4、 保持 30°C水浴温度， 迅速灌装至铝管中。
使得乳膏剂中含 0.5% PVP-K 含有 0.025%丙酸氟替卡松。 上述混合物即为乳膏制剂制作 流个玍。 此乳膏剂适用于皮炎的治疗。
实施例 3
PVP-I ( 1%) 丙酸氟替卡松 （0.5%) 凝胶剂的制备
Figure imgf000012_0001
制备方法：
将处方』 ：的卡波姆 941入 100克水中， 溶胀 24小时， 得到均匀溶胀 A。
将处方 t的微粉化的丙酸氟替卡松加入处方量的泊洛沙姆匀质 12小时以上， 得混悬液
B。
准备 2.4克的聚维酮碘、 上述溶胀液 A、 卡波姆 941、 上述混悬液 B、 氯化钠、 碘酸钾、 EDTA-Na和注射用水， 按照， 加入氢氧化钠调节 pH值至 4.0， 加水定量至总重 240克， 加热搅 拌均匀后， 放冷。 上述混合物即为 1 %聚维酮碘、 0.5%丙酸氟替卡松的凝胶剂。
实施例 4
PVP-I (2%) 丙酸氟替卡松 （1%) 喷雾剂的制备
Figure imgf000012_0002
制备方法：
处方量的经过微粉化的丙酸氟替卡松加入处方量的 PEG4000,充分匀质 12小时以上，得 到混悬液 A。
将 4.8g的聚维酮碘、 碘酸钾、 A、 羟乙基纤维素、 氯化钠、 EDTA-Na和纯净水充分混合 搅拌均匀， 加入氢氧化钠调节 pH值至 4.0， 加水定量至总重 240克。 装入定量容器里面， 加 装加压装置， 即得喷雾剂， 上述混合物 5%聚维酮碘、 1%丙酸氟替卡松的喷雾剂。
实施例 5
PVP-I (4%) 丙酸氟替卡松 （1%) 透皮贴剂的制备
组分 （药库层） 用量 (克）
丙酸氟替卡松 1.85
聚维酮碘 7.4
碘酸钾 0.0056 聚丙烯酸树脂 11.7
乙酸乙酯 5.6
月桂醇 0.93
卵磷脂 0.93
组分 （粘附层） 用量 (克）
丙酸氟替卡松 0.55
聚维酮碘 2.2
碘酸钾 0.0016
聚丙烯酸树脂 12.1
乙酸乙酯 5.87
月桂醇 0.93
卵磷脂 0.27
工艺：
处方量的丙酸氟替卡松加入处方量的卵磷脂， 在 50克水中充分匀质 12小时以上， 得到 混悬液 A。 将 9.6g的聚维酮碘、 碘酸钾、 A和纯净水充分混合搅拌均匀， 加入氢氧化钠调节 pH值至 4.0， 得到 B。 将 B按照药库层比粘附层 =10比 3的比例分别于按照处方量的聚丙烯 酸树脂、 乙酸乙酯、 月桂醇混合均匀。 涂布成一定厚度， 在 60°C— 80°C的范围内干燥， 粘度 适宜后按背衬保护层、 药库层、 控释膜层、 粘附层和防粘保护层的顺序复合在一起， 冲切成 10CM2方形， 既得透皮贴剂， 含 4 %聚维酮碘、 1%丙酸氟替卡松。
实施例 6
PVP-I (5%) 丙酸氟替卡松 （1%) 搽剂的制备
Figure imgf000013_0001
制备方法：
在 100g无菌水中依次加入 2.4g微粉化的丙酸氟替卡松和处方量的吐温 80充分匀质 12小时 以上， 再加入羟乙基纤维素、 氯化钠、 樟脑、 硼酸、 丁香油和纯净水， 形成混悬剂。 将 12克 聚维酮碘的干粉末、 碘酸钾、 溶解在此悬浮剂中。 添加大约 2000mL水到灌洗瓶中， 加入氢氧 化钠调节 pH值至 4.0， 定量至 2400克， 使得混悬剂溶液中含 5% PVP-I、 含有 1%丙酸氟替卡松。
实施例 7
PVP-I (0.2%) 卤米松 （0.01%) 复方混悬剂的制备
物料 用量 (克) 卤米松 0.24 聚维酮碘 4.8 羟乙基纤维素 10 碘酸钾 0.072 氯化钠 4 泰罗沙伯 0.4
EDTA-Na 0.3 去参照实施例 1。
实施例 8
0.5%) 卤米松 （0.05%) 乳膏剂的制备
组分 用量 (克） 卤米松 0.12 聚维酮碘 1.2 十六醇 2 十二烷基硫酸钠 2.1 白凡士林 33.5 液体石蜡 13.5 甘油 11.2 碘酸钾 0.0072 硬脂酸 9 单硬脂酸甘油酯 8 水 160 吐温 80 0.084
EDTA-Na 0.025 制备方法参照实施例 2操作。
实施例 9
PVP-I ( 1%) 卤米松 （0.5%) 凝胶剂的制备
Figure imgf000014_0001
制备方法参照实施例 3。
实施例 10
PVP-I (2%) 卤米松 （1%) 喷雾剂的制备 组分 用量 (克） 卤米松 2.4 聚维酮碘 4.8 碘酸钾 0.0072 艾维素 591 1.5 氯化钠 0.4
PEG4000 1.2
EDTA-Na 0.025 去参照实施例 4。
实施例 11
4%) 卤米松 （1%) 透皮贴剂的制备
组分 （药库层） 用量 (克） 卤米松 1.85 聚维酮碘 7.4 碘酸钾 0.0048 聚丙烯酸树脂 11.7 乙酸乙酯 5.6 月桂醇 0.93 卵磷脂 0.93 组分 （粘附层） 用量 (克） 卤米松 0.55 聚维酮碘 2.2 碘酸钾 0.0016 聚丙烯酸树脂 12.1 乙酸乙酯 5.87 月桂醇 0.93 卵磷脂 0.27 实施例 12
PVP-I (5%) 卤米松 ( 1%) 搽剂的制备
组分 用量 (克） 卤米松 2.4 聚维酮碘 12 碘酸钾 0.0072 羟乙基纤维素 10 氯化钠 4 吐温 80 1.16 樟脑 1.44 丁香油 1.68 硼酸 72 制备方法参照实施例 6。

Claims

权 利 要 求 书
1、 一种预防和 /或治疗皮肤炎症的药物组合物， 其特征是： 以药物组合物总重量 计， 由 0.01%~5%的聚维酮碘、 0.01%~10%的糖皮质类固醇、 0.001%~0.5%的碘 酸钾及余量的药学上可接受的载体组成，其中糖皮质类固醇为丙酸氟替卡松或卤 米松， 均为重量百分比。
2、 权利要求 1 的药物组合物， 其中聚维酮碘含量为 0.01%~2%， 丙酸氟替卡松 或卤米松含量为 0.01%~2%。
3、 权利要求 1 的药物组合物， 其中聚维酮碘含量为 0.01%~1%， 丙酸氟替卡松 或卤米松含量为 0.01%~1%。
4、 权利要求 1的药物组合物， 其中丙酸氟替卡松或卤米松经微粉化后再进行组 合物配制。
5、 权利要求 1的药物组合物， 其剂型为乳膏剂、 软膏剂、 凝胶剂、 混悬剂、 喷 雾剂、 透皮贴剂或搽剂。
6、 权利要求 1 的药物组合物， 其中药学上可接受的载体选自 pH调节剂、 表面 活性剂、 粘度调节剂、 助悬剂、 油相、 流变调节剂、 稠度调节剂、 乳化剂、 保湿 剂、 稳定剂、 渗透压调节剂、 金属离子络合剂、 水中的一种或几种。
7、 权利要求 1的药物组合物用于制备预防和 /或治疗皮肤炎症的药物的用途。
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