KR20180004164A - 글루코코르티코스테로이드의 나노미립자를 함유하는 수성 현탁액제 - Google Patents

글루코코르티코스테로이드의 나노미립자를 함유하는 수성 현탁액제 Download PDF

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Abstract

<과제>
글루코코르티코스테로이드 화합물을 유효성분으로서 함유하는 수성 현탁액을 제공하는 것을 목적으로 한다. 구체적으로는 실용화 가능한 글루코코르티코스테로이드 화합물을 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
<해결 수단>
본 발명은 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자 및 분산안정제를 함유하는 것을 특징으로 하는 수성 현탁액제, 나노미립자의 평균 입자경이 300nm 이하이고 D90 입자경이 450nm 이하인 수성 현탁액제, 당해 수성 현탁액을 함유하는 비경구 투여용 의약 조성물, 주사제, 점안제 또는 점이제, 보다 구체적으로는 눈의 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 점안제, 또는 귀의 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 점이제를 제공하는 것이다.

Description

글루코코르티코스테로이드의 나노미립자를 함유하는 수성 현탁액제
<관련출원의 상호참조>
본 출원은 2015년 5월 8일에 일본에 있어서 출원된 특허출원 2015－095610호에 기초하는 우선권을 주장하는 것이고, 당해 출원에 기재된 내용은 모두 참조에 의해 그대로 본 명세서에 원용된다. 또, 본원에 있어서 인용한 모든 특허, 특허출원 및 문헌에 기재된 내용은 모두 참조에 의해 그대로 본 명세서에 원용된다.
본 발명은 글루코코르티코스테로이드의 나노미립자를 함유하는 수성 현탁액제 및 그 이용에 관한 것이다.
글루코코르티코스테로이드는 소수성이기 때문에 종래는 수성 현탁액으로서 제공되어 왔다. 그러나, 글루코코르티코스테로이드 화합물의 수성 현탁액은 함유하는 스테로이드 입자가 시간의 경과와 함께 침전하기 때문에, 환자는 사용시에 용기를 흔들어 활성 성분을 액상 중에 균일하게 분산시키지 않으면 안되었다. 또, 환자가 사용시에 반드시 용기를 흔들었음에도 불구하고, 현탁액 중의 입자가 응집하여 덩어리로 되기 쉬워 약제의 입자경은 증가함으로써 균일성이 없어지기 쉬운 것이었다. 이와 같이 분산이 균일하지 않게 됨으로써, 예정되어 있던 투여량이 투여되지 않아 염증이나 통증의 억제가 불충분하게 된다고 하는 문제가 있었다.
그래서, 스테로이드에 있어서의 이러한 문제를 해결하는 방법의 하나로서 에멀션 제제가 제안되어 있다(특허문헌 1, 비특허문헌 1, 2). 예를 들면, 디플루프레드네이트의 수중 유적(O/W형) 에멀션 제제(Durezol(등록상표)： 0.05% difluprednate 제제)는 그 보존 상태 및 사용 전의 진탕의 유무에 관계없이 안정하여 균일한 약제를 환부에 제공할 수 있는 것이 확인되어 있다.
그러나, 수중 유적(O/W형) 에멀션 제제는 유성의 용매를 사용할 필요가 있기 때문에, 이물감, 충혈 등의 자극 작용이 인지된다고 하는 문제가 있었다. 따라서, 유성 용매를 사용하지 않아도 균일성을 유지할 수가 있는 글루코코르티코스테로이드의 수성 제제가 요구되고 있었다.
또, 덱사메타손인산에스터나트륨과 같이 화합물의 구조를 친수성으로 함으로써 수중에 용해시키는 것이 시도되고 있다. 그러나, 수중에 용해시키는 제제는 용해도에 의한 제약으로부터 함유시킬 수가 있는 유효성분 농도에 한계가 있다고 하는 문제가 있었다.
한편, 난용성 약제를 함유하는 수성 액제로서 수성 현탁액 중의 유효성분의 입자를 나노사이즈로 한 나노현탁액제(nanosuspensions)가 제안되어 있다. 나노현탁액제는 입자경이 나노미터 사이즈까지 작은 것으로 비표면적을 실질적으로 넓하는 것에 의해 용해도가 증가함으로써 혈청 레벨이 보다 빨리 최대로 되는 것, 여러 가지 투여 형태에 제공 가능한 것, 함유시키는 유효성분량을 높일 수가 있는 것이 알려져 있다. 지금까지 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노현탁액제로서, 글래스비즈(glass beads)를 이용한 웨트밀(Wet mill)로 제조한 플루티카손(D90 0.4㎛) 및 부데소니드(D90 0.4㎛)를 함유하는 수성 현탁액제가 4℃에서 5주간 후에도 균일성, 결정 구조, 입자경을 유지하고 있는 것이 개시되어 있다(비특허문헌 3). 또, 나노입자 형성의 바텀업 어프로치(bottom－up approach)로서, 글루코코르티코스테로이드 화합물의 히드로코르티손을 침전에 의해 평균 입자경이 약 300nm인 나노입자를 생성시켜 수성 현탁액으로 하는 방법이 보고되어 있다(비특허문헌 4). 그러나, 이 보고에 있어서 안압 상승 및 안정성의 어느 것에 있어서도 톱다운 어프로치(milling) 쪽이 뛰어났던 것이 나타나 있다. 또, 주로 경비(經鼻) 투여에 이용되는 코르티코스테로이드(구체적으로는 퓨란카복실산모메타손)의 나노현탁액제로서 D50이 50~500nm인 코르티코스테로이드, 친수성 폴리머, 습윤제, 및 착화제를 포함하는 제제가 개시되어 있다(특허문헌 2). 그 외 오토클레이브(autoclave) 멸균 가능한 글루코코르티코스테로이드 화합물의 수성 현탁액제가 보고되어 있다(특허문헌 3).
국제공개 WO97/05882호 공보 미국 특허공개 2011/0008453호 공보 국제공개 WO2007/089490호 공보
Eric D Donnenfeld, Clinical Opthalmology (2011) 5： 811－816 Hetal K. Patel 등, Colloids and Surfaces： Biointerfaces (2013) 102： 86－94 Jerry Z. Yang 등, Journal of Pharmaceutical Sciences (2008) 97 (11)： 4869－4878 Hany S. M. Ali 등, Journal of Controlled Release (2011) 149： 175－181
이러한 난용성 약물을 함유하는 수성 액제에 관한 여러 가지 검토에도 불구하고, 클로베타솔프로피온산에스터 등의 글루코코르티코스테로이드 화합물을 함유하는 주사제, 점안제나 점이제(點耳劑) 등의 수성 현탁액제의 실용화는 아직도 곤란하고, 경시 안정성 및 분산 안정성이 뛰어난, 글루코코르티코스테로이드 화합물을 유효성분으로 하는 주사제 및 국소 투여용 수성 현탁액제, 특히 점안제 및 점이제의 개발이 요망되고 있다.
따라서, 일태양에 있어서, 본 발명은 경시 안정성 및 분산 안정성이 뛰어난, 글루코코르티코스테로이드 화합물을 유효성분으로서 함유하는 수성 현탁액을 제공하는 것을 목적으로 한다. 보다 구체적으로는 본 발명은 글루코코르티코스테로이드 화합물을 유효성분으로서 함유하고, 징명성(澄明性), 분산성, 보존 안정성이 뛰어난 주사제, 점안제, 점이제, 점비제, 및/또는 흡입제 등의 수성 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한 본 발명은 각막 체류성 및 방수(房水) 이행성이 뛰어난 글루코코르티코스테로이드 화합물을 유효성분으로서 함유하는 점안제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 또, 본 발명은 글루코코르티코스테로이드 화합물로서 클로베타솔프로피온산에스터를 유효성분으로서 함유하는 상기 수성 현탁액 또는 수성 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 예의 검토한 결과, 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자, 및 필요에 따라 분산안정제, 계면활성제, 응집방지제, 및/또는 점도조정제를 함유하는 수성 현탁액제가, 징명성, (장기) 분산성, 보존 안정성, 각막 체류성, 및 방수 이행성이 뛰어나 수성 의약 조성물로서 뛰어난 것을 알아냈다. 특히, 본 발명자들은 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자, 및 필요에 따라 분산안정제, 계면활성제, 응집방지제, 및/또는 점도조정제를 함유하는 수성 현탁액제가, 이물감, 충혈 등의 자극 작용을 가지는 유기 화합물을 포함하지 않고, 뛰어난 징명성, (장기) 분산성, 및 보존 안정성을 달성할 수가 있는 것을 알아내고, 이에 의해, 자극성이 적음에도 불구하고, 안정하여 균일한 약제를 환부에 제공할 수 있고, 또 항염증 효과가 높은 글루코코르티코스테로이드 화합물의 수성 제제를 완성시켰다.
보다 구체적으로는 본 발명은 이하에 관한 것이다：
(1) 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자를 함유하는 것을 특징으로 하는 수성 현탁액제.
(2) 상기 나노미립자의 평균 입자경이 300nm 이하이고 D90 입자경이 450nm 이하인 (1) 기재의 수성 현탁액제.
(3) 상기 나노미립자가 글루코코르티코스테로이드 화합물과, 생리학적으로 허용되는 염과, 생리학적으로 허용되는 폴리올과, 표면 수식제를 혼합함으로써 제조된 미립자인 것을 특징으로 하는 (1) 또는 (2)에 기재된 수성 현탁액제.
(4) 상기 글루코코르티코스테로이드 화합물이 프로피온산클로베타솔, 초산디플로라손, 프로피온산덱사메타손, 디플루프레드네이트, 퓨란카복실산모메타손, 길초산디플루코르톨론, 낙산프로피온산베타메타손, 플루오시노니드, 낙산프로피온산히드로코르티손, 프로피온산베클로메타손, 프로피온산데프로돈, 길초산베타메타손, 길초산덱사메타손, 길초산초산프레드니솔론, 플루오시놀론아세토니드, 낙산히드로코르티손, 낙산클로베타손, 프로피온산알클로메타손, 트리암시놀론아세토니드, 플루메타손피발산에스테르, 프레드니솔론, 및 히드로코르티손으로부터 선택되는 1종류 이상의 물질인 (1)~(3)의 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(5) 분산안정제를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 (1)~(4)의 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(6) 상기 분산안정제가 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜 및/또는 폴리비닐알코올인 (5)에 기재된 수성 현탁액제.
(7) 점도조정제를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 (1)~(6)의 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제.
(8) 상기 점도조정제가 메틸셀룰로스, 히드록실프로필메틸셀룰로스, 및 폴리비닐알코올로부터 선택되는 1종류 이상의 물질인 (7)에 기재된 수성 현탁액제.
(9) 상기 점도조정제를 1~10mg/mL 함유하는 (7) 또는 (8)에 기재된 수생 현탁액제.
(10) (1)~(9)의 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제를 함유하는 의약 조성물.
(11) 비경구 투여용인 (10) 기재의 의약 조성물.
(12) 주사제 또는 국소 적용 제제인 (11) 기재의 의약 조성물.
(13) 눈용 국소 적용 제제, 귀용 국소 적용 제제, 코용 국소 적용 제제, 또는 폐용 국소 적용 제제인 (12)에 기재된 의약 조성물.
(14) 점안제, 점이제, 점비제, 또는 흡입제인 (13) 기재의 의약 조성물.
(15) 염증성 질환 또는 감염성 질환의 치료약 또는 예방약인 (10)~(14)의 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
(16) 염증성 질환 또는 감염성 질환이 전신성의 염증성 질환 또는 감염성 질환인 (15)에 기재된 의약 조성물.
(17) 염증성 질환 또는 감염성 질환이 국소성의 염증성 질환 또는 감염성 질환인 (15)에 기재된 의약 조성물.
(18) 국소가 눈, 귀, 코(상기도), 및 폐(하기도)로부터 선택되는 1 이상의 조직 또는 장기인 (17) 기재의 의약 조성물.
(19) 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자를 구비하는 (10)~(18)의 어느 한 항에 기재된 의약 조성물을 조제하기 위한 키트(kit).
(20) 글루코코르티코스테로이드 화합물과, 생리학적으로 허용되는 염과, 생리학적으로 허용되는 폴리올 및/또는 물과, 분산안정제를 혼합하는 것을 포함하는 (10)~(18)의 어느 한 항에 기재된 의약 조성물의 제조 방법.
(21) 글루코코르티코스테로이드 화합물과, 생리학적으로 허용되는 염과, 글리세린과, 무수구연산과, 수첨 대두 레시틴을 혼합하는 것을 포함하는 (20) 기재의 제조 방법.
특히, 본 발명자들은 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자를, 평균 입자경(이하 「Dv」라고 한다)이 300nm 이하이고 또한 90% 직경(이하 「D90」이라고 한다)이 450nm 이하(바람직하게는 Dv가 250nm 이하이고 또한 D90이 300nm 이하, 또는 Dv가 200nm 이하이고 또한 D90이 250nm 이하)인 미립자로 함으로써, 매우 뛰어난 안방수(眼房水) 중에의 이행성 및 항염증 작용이 뛰어난 것을 알아냈다. 또, 이러한 나노입자를 채용함으로써 글루코코르티코스테로이드 화합물의 용해성의 향상을 기대할 수 있고, 그에 의해 생물학적 이용성을 높여 투여량을 감소시키는 것을 기대할 수 있다. 평균 입자경은 산란강도(Intensity Distribution) 평균 입자경, 체적(Volume Distribution) 평균 입자경 및 개수(Number Distribution) 평균 입자경으로서 측정할 수가 있다. 바람직하게는 본 명세서에서는 Dv는 산란강도 평균 입자경을 나타낸다.
따라서, 일태양에 있어서, 본 발명은 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자를 함유하는 것을 특징으로 하는 수성 현탁액제에 관한 것이고, 바람직하게는 나노미립자의 Dv가 300nm 이하이고 D90이 450nm 이하인 수성 현탁액제에 관한 것이다. 예를 들면, 본 발명의 수성 현탁액제는 글루코코르티코스테로이드 화합물과, 생리학적으로 허용되는 염과, 생리학적으로 허용되는 폴리올 및/또는 물과, 분산안정제를 혼합함으로써 제조된 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자를 함유한다. 보다 바람직하게는 본 발명의 수성 현탁액제는 글루코코르티코스테로이드 화합물과, 생리학적으로 허용되는 염과, 글리세린과, 무수구연산과, 수첨 대두 레시틴을 혼합함으로써 제조된 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자를 함유한다.
또, 본 발명자들은 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자를 함유하는 것을 특징으로 하는 수성 현탁액제가 분산안정제로서 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜(이하 「POE·POP 글리콜」이라고 한다) 및/또는 폴리비닐알코올(이하 「PVA」라고 한다)을 사용하고, 또한/또는 증점제로서 히드록시프로필메틸셀룰로스 및/또는 메틸셀룰로스를 사용함으로써 장기간에 걸쳐 뛰어난 징명성, 분산성, 및 보존 안정성이 뛰어난 것을 알아냈다.
따라서, 일태양에 있어서, 본 발명은 Dv가 300nm 이하이고 또한 D90이 450nm 이하(바람직하게는 Dv가 250nm 이하이고 또한 D90이 300nm 이하, 또는 Dv가 200nm 이하이고 또한 D90이 250nm 이하)인 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자를 함유하는 것을 특징으로 하는 수성 현탁액제에 관한 것이다. 또, 다른 태양에 있어서, 본 발명은 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자를 유효성분으로서 함유하고, 분산안정제 및/또는 점도조정제를 첨가물로서 함유하는 것을 특징으로 하는 수성 의약 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 있어서 「수성 의약 조성물」이란 수성의 액체상 또는 겔상의 의약 조성물을 의미하고, 구체적으로는 수성의 액체 또는 겔에 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자가 현탁된 상태의 의약 조성물을 의미한다. 따라서, 특히 그에 반하는 기재가 없는 한, 본 명세서에 있어서 의약 조성물은 수성의 의약 조성물을 의미한다. 수성 의약 조성물은 주사제 및 국소 적용 제제를 포함한다. 따라서, 특히 그에 반하는 기재가 없는 한, 본 명세서에 있어서 국소 적용 제제는 국소에 투여하기 위한 수성의 제제를 의미한다. 수성 의약 조성물은 의약품으로서의 사용을 방해하지 않는 한에 있어서 점성을 가지고 있어도 좋아, 수상 제제 외에 겔상 제제를 포함한다.
본 명세서에 있어서 「국소」란 몸의 일부를 의미하고, 예를 들면 환부, 그 주변, 또는 환부가 존재하는 장기 등이고, 바람직하게는 눈, 귀, 코(상기도) 또는 폐(하기도)이다.
구체적으로는 본 발명의 주사제는 전신성 또는 국소의 염증성 질환 또는 감염성 질환의 치료 또는 예방을 위한 주사제일 수 있고, 정맥 주사용, 피하 주사용, 근육 주사용, 점적(點滴)용 등의 주사제를 포함한다.
본 명세서에 있어서 「국소 적용 제제」란 국소에 투여하는 것을 목적으로 한 의약 조성물을 의미한다. 바람직하게는 국소 적용 제제는 눈용 국소 적용 제제(예를 들면 점안제), 귀용 국소 적용 제제(예를 들면 점이제), 코용 국소 적용 제제(예를 들면 점비제) 및 폐용 국소 적용 제제(예를 들면 흡입제)를 포함한다. 이러한 국소 적용 제제는 눈, 귀, 코 또는 폐의 염증성 질환 또는 감염성 질환의 치료 또는 예방을 위한 국소 적용 제제로 할 수가 있다. 또, 제제 형태로서는 예를 들면, 점안제, 점이제, 점비제, 및 흡입제로 할 수가 있다. 본 발명의 국소 적용 제제는 바람직하게는 눈의 염증성 질환 또는 감염성 질환의 치료 또는 예방을 위한 눈용 국소 적용 제제(점안제를 포함한다), 귀의 염증성 질환 또는 감염성 질환의 치료 또는 예방을 위한 귀용 국소 적용 제제(점이제를 포함한다), 코의 염증성 질환 또는 감염성 질환의 치료 또는 예방을 위한 코용 국소 적용 제제(점비제를 포함한다), 혹은 폐의 염증성 질환 또는 감염성 질환의 치료 또는 예방을 위한 폐용 국소 적용 제제(흡입제를 포함한다)라도 좋다.
또, 본 발명의 수성 의약 조성물은 그것을 필요로 하는 환자의 국소에 유효량을 투여함으로써 염증성 질환 또는 감염성 질환의 치료 또는 예방에 이용할 수가 있다. 즉, 일태양에 있어서, 본 발명은 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자를 함유하고, 선택적으로 분산안정제 및/또는 점도조정제를 함유하는 것을 특징으로 하는 수성 현탁액제 또는 당해 수성 현탁액제를 함유하는 의약 조성물을, 그것을 필요로 하는 환자에게 유효량을 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환 또는 감염성 질환의 치료 방법 또는 예방 방법에 관한 것이다. 예를 들면, 본 발명은 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자를 함유하고, 선택적으로 분산안정제도 함유하는 것을 특징으로 하는 국소 적용 제제를, 그것을 필요로 하는 환자의 국소에 유효량을 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환 또는 감염성 질환의 치료 방법 또는 예방 방법을 포함한다.
혹은, 본 발명은 수성 의약 조성물(예를 들면 주사제 및 국소 적용 제제)을 제조하기 위한 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자(및 선택적으로 분산안정제 및/또는 점도조정제) 또는 당해 나노미립자를 함유하는 수성 현탁액제의 사용에 관한 것이다.
본 명세서에 있어서 「글루코코르티코스테로이드 화합물」이란 글루코코르티코이드 및 그 유도체 화합물이면 특히 한정되는 것은 아니다. 글루코코르티코스테로이드 화합물로서는 예를 들면, 프로피온산클로베타솔, 초산디플로라손, 프로피온산덱사메타손, 디플루프레드네이트, 퓨란카복실산모메타손, 길초산디플루코르톨론, 낙산프로피온산베타메타손, 플루오시노니드, 낙산프로피온산히드로코르티손, 프로피온산베클로메타손, 프로피온산데프로돈, 길초산베타메타손, 길초산덱사메타손, 길초산초산프레드니솔론, 플루오시놀론아세토니드, 낙산히드로코르티손, 낙산클로베타손, 프로피온산알클로메타손, 트리암시놀론아세토니드, 플루메타손피발산에스터, 프레드니솔론, 및 히드로코르티손을 들 수가 있고, 바람직하게는 프로피온산클로베타솔이다.
본 명세서에 있어서 「수성 현탁액제」란 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자가 현탁된 수성 액제를 의미한다. 본 명세서에 있어서 수성 현탁액제는 그 자체가 의약품으로서 투여 가능한 의약 조성물을 구성하고 있어도 좋고, 적당히 다른 성분이나 희석제가 첨가됨으로써 의약 조성물을 구성하는 것(예를 들면 의약 조성물의 원료)이라도 좋고, 특히 의약품으로서 사용되지 않는 것이라도 좋다.
본 명세서에 있어서의 수성 현탁액제는 분산 안정화된 수성 현탁액제를 포함한다. 분산 안정화된이란 교반 등에 의해 분산시킨 후, 실온(25℃)에서 24시간(바람직하게는 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 1월, 2월, 3월, 4월, 5월, 6월, 1년, 또는 2년간) 정치(靜置) 후에 있어서, (1) 침전을 눈으로 확인할 수 없는, (2) 징명성이 높은, (3) 현미경 관찰로 응집물·결정이 관찰되지 않는, (4) Dv의 값이 실질적으로 변화하지 않는(50% 이상 증가하지 않는)의 어느 것 또는 2 이상의 성질을 가진다. 바람직하게는 본 명세서에 있어서의 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자를 함유하는 수성 현탁액제는, 시험관 봉입으로부터 7일 후에 있어서, 침전물을 눈으로 확인할 수 없고, 징명성이 높고, 또한 현미경 관찰에 있어서 응집물·결정이 확인되지 않는 수성 현탁액제다.
징명성은 일본약전 수록의 징명성 시험법에 준하여 판정할 수가 있다. 구체적으로는 이하의 수순으로 판정할 수가 있다： 포마진 표준 유탁액 5mL에 물을 가하여 100mL로 하여 탁도의 비교액으로 한다. 피검 수성 현탁액제 및 새롭게 조제한 탁도의 비교액을, 각각 내경 15mm의 무색 투명의 유리제 평저(平底) 시험관에 액층이 깊이 30mm 또는 40mm로 되도록 취하고, 산란광 중에서 흑색의 배경을 이용하여 상방으로부터 관찰하여 비교한다. 피검 수성 현탁액제의 징명성이 물 또는 이용한 용매와 동일하거나, 그 탁도의 정도가 탁도의 비교액 이하일 때, 징명성이 높다고 판정할 수가 있다. 혹은, 피검 수성 현탁액제 및 새롭게 조제한 탁도의 비교액에 대해, 총길이 50mm의 셀을 이용하여 물 또는 이용한 용매를 대조로 하여 자외가시 흡광도 측정법에 의해 시험을 행하여, 660nm에 있어서의 투과율을 측정하고, 피검 수성 현탁액제의 투과율이 탁도의 비교액 이상일 때, 징명성이 높다고 판정할 수가 있다.
다른 태양에 있어서, 본 발명의 국소 적용 제제는 안방수에의 이행성을 가지는 눈용 국소 적용 제제다. 여기서 「안방수에의 이행성을 가지는」이란 0.05%(w/v)로 조정한 글루코코르티코스테로이드 화합물의 수성 국소 적용 제제의 1회 점안 투여로부터 60분 후에 있어서, 안방수 중의 글루코코르티코스테로이드 화합물 농도(평균치)가 45ng/mL 이상(바람직하게는 50ng/mL 이상, 55ng/mL 이상, 60ng/mL 이상, 65ng/mL 이상, 70ng/mL 이상, 75ng/mL 이상)인 것을 의미한다. 혹은, 「안방수에의 이행성을 가지는」이란 0.05%(w/v)로 조정한 글루코코르티코스테로이드 화합물의 수성 국소 적용 제제의 1회 점안 투여로부터 30분 후에 있어서, 안방수 중의 글루코코르티코스테로이드 화합물 농도(평균치)가 40ng/mL 이상(바람직하게는 50ng/mL 이상, 55ng/mL 이상, 60ng/mL 이상, 63ng/mL 이상, 64ng/mL 이상, 65ng/mL 이상, 70ng/mL 이상, 75ng/mL 이상)인 것을 의미한다.
또한, 다른 태양에 있어서, 본 발명의 국소 적용 제제는 결막에의 이행성을 가지는 눈용 국소 적용 제제다. 여기서 「결막에의 이행성을 가지는」이란 0.05%(w/v)로 조정한 글루코코르티코스테로이드 화합물의 수성 국소 적용 제제의 1회 점안 투여로부터 15분 후에 있어서, 결막 중의 글루코코르티코스테로이드 화합물 농도(평균치)가 500ng/mL 이상(바람직하게는 659ng/mL 이상, 900ng/mL 이상, 972ng/mL 이상, 1000ng/mL 이상, 1200ng/mL 이상, 1210ng/mL 이상, 1400ng/mL 이상, 1455ng/mL 이상, 1500ng/mL 이상, 또는 2000ng/mL 이상, 2141ng/mL 이상)인 것을 의미한다.
안방수에의 이행성 및 결막에의 이행성은 적절한 실험동물을 이용하여 본원 실시예에 기재된 방법에 준하여 행할 수가 있고, 예를 들면 이하의 방법으로 행할 수가 있다. 토끼의 하안검을 온화하게 갈라 놓고, 좌안의 결막낭 내에 피험물질을 피펫을 이용하여 점안(단회 점안 투여)하고, 점안 후 상하안검을 느슨하게 맞대어 약 2초간 유지한다. 점안 15분, 30분, 60분 및 90분 후에 마취를 행하여 방혈(放血) 안락사시키고, 주사용 물로 눈을 잘 세정한 후, 안방수 또는 결막을 채취한다. 채취한 안방수 중의 글루코코르티코스테로이드 화합물 농도는 채취한 안방수에 메탄올 및 내(內)표준(프레드니솔론) 용액을 가하여 교반 후, 또 아세토니트릴을 가하여 교반하고, 원심(13100×g, 4℃, 5분)하여 얻어진 위의 맑은 액을 LC－MS/MS법으로 측정함으로써 결정할 수가 있다. 또, 채취한 결막 중의 글루코코르티코스테로이드 화합물 농도는 얻어진 결막의 습중량에 대해 9배 용량의 초순수를 가하여 호모지나이즈(homogenize)하고, 메탄올 및 내표준(프레드니솔론) 용액을 가하여 교반 후, 또 아세토니트릴을 가하여 교반하고, 원심(13100×g, 4℃, 5분)하여 얻어진 위의 맑은 액을 LC－MS/MS법으로 측정함으로써 결정할 수가 있다.
다른 태양에 있어서, 본 발명의 국소 적용 제제는 안방수 중의 단백질 농도의 상승률을 저하시킬 수가 있는 눈용 국소 적용 제제다. 여기서, 「안방수 중의 단백질 농도의 상승률을 저하시킬 수가 있는」이란 0.05%(w/v) 또는 0.1%(w/v)로 조정한 글루코코르티코스테로이드 화합물의 수성 국소 적용 제제 40μL를, 실험동물(예를 들면 토끼)의 각막 천자(穿刺) 전후에 30~60분 간격으로 7회 투여(바람직하게는 각막 천자를 0분으로 하여 180분 전, 120분 전, 60분 전, 30분 전, 30분 후, 60분 후, 및 90분 후의 7회 투여)하고, 투여 종료로부터 30분 후의 안방수 중의 단백질 농도가, 각막 천자를 하고 있지 않는 안방수 중의 단백질 농도의 3배 미만(바람직하게는 2.5배 미만, 또는 2배 미만)인 것을 의미한다.
다른 태양에 있어서, 본 발명의 국소 적용 제제는 눈의 염증 억제 작용을 발휘 가능한 눈용 국소 적용 제제다. 보다 상세하게는 본 발명의 국소 적용 제제는 염증 미디에이터(mediator)인 프로스타글란딘E2(PGE2)의 산생(産生)을 억제 가능한 눈용 국소 적용 제제다. 여기서, 「PGE2의 산생을 억제 가능」이란 0.05%(w/v) 또는 0.1%(w/v)로 조정한 글루코코르티코스테로이드 화합물의 수성 국소 적용 제제의 40μL를, 실험동물(예를 들면 토끼)의 각막 천자 전후에 30~60분 간격으로 7회 투여(바람직하게는 각막 천자를 0분으로 하여 180분 전, 120분 전, 60분 전, 30분 전, 30분 후, 60분 후, 및 90분 후의 7회 투여)하고, 투여 종료로부터 30분 후의 안방수 중의 PGE2 농도가, 마찬가지로 투여한 Durezole(등록상표) 투여군에 있어서의 PGE2 농도와 비교하여 낮은 것을 의미한다.
본 발명의 눈용 국소 적용 제제는 상술의 안방수에의 이행성, 결막에의 이행성, 안방수 중의 단백질 농도의 상승률이 낮은 것, 및 눈의 염증 억제 작용으로부터 선택되는 2 이상(2종류, 3종류, 또는 모두)의 성질을 가지고 있어도 좋다.
어느 태양에 있어서, 본 발명의 수성 현탁액제는 자극성이 낮은 수성 현탁액제다. 여기서, 자극성이 낮은이란 당해 수성 현탁액제가 대상에 투여되었을 때에, 종래 이용되어 온 같은 유효성분을 함유하는 수성 제제와 비교하여 자극성의 반응(예를 들면 발적(發赤), 종창, 충혈 등의 염증성 반응)의 정도가 낮은 것을 의미한다. 피검 수성 현탁액제의 자극성이 낮은지 어떤지는 예를 들면, Jonas, J. Kuehne 등, Am J Ophthalmol (2004) 138： 547－553 기재의 방법에 준하여 토끼의 눈에 피검 수성 현탁액제를 투여하고, 눈의 염증의 정도를 측정하여 표준액제(전술)보다 염증의 정도가 낮은 경우에는 자극성이 낮다고 하여 판정할 수가 있다. 보다 구체적으로는 점안제의 경우, 자극성은 글루코코르티코스테로이드 화합물의 농도가 1.0%인 제제를 30분~수시간 간격으로 1일 1~20회 점안하고, 투여 전, 최종 투여 후 1, 3, 5, 24시간에 있어서의 각막, 홍채, 및 결막을 관찰하여, Draize의 평가 기준(OECD GUIDELINES FOR TESTING OF CHEMICALS 405 (24 Feb. 1987) Acute Eye Irritation/Corrosion 참조)에 따라 스코어(score)화함으로써 판정할 수가 있다.
본 발명의 수성 현탁액제 또는 의약 조성물은 1종류 또는 2종류 이상의 생리학적으로 허용되는 염을 함유하고 있어도 좋다. 본 명세서에 있어서의 「생리학적으로 허용되는 염」으로서는 예를 들면, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화암모늄, 황산나트륨, 황산마그네슘, 황산칼륨, 황산칼슘, 사과산나트륨, 구연산나트륨, 구연산이나트륨, 구연산이수소나트륨, 구연산이수소칼륨, 인산이수소나트륨, 인산이수소칼륨, 인산수소이나트륨, 및 인산수소이칼륨 등을 들 수 있다. 염화나트륨, 염화칼륨, 황산마그네슘, 황산칼슘, 구연산나트륨, 인산이수소나트륨, 인산이수소칼륨, 인산수소이나트륨, 인산수소이칼륨 등을 들 수가 있고, 바람직하게는 염화나트륨이다.
본 발명의 수성 현탁액제 또는 의약 조성물은 생리학적으로 허용되는 염을 0.01~10% 함유할 수가 있고, 바람직하게는 0.1~5%이고, 예를 들면 0.5~3%, 0.8~2% 함유할 수도 있다. 혹은, 본 발명의 수성 현탁액제 또는 의약 조성물은 생리학적으로 허용되는 염을 0.01~50mg/mL, 0.1~20mg/mL, 또는 1~5mg/mL 함유할 수가 있다.
본 발명의 수성 현탁액제 또는 의약 조성물은 1종류 또는 2종류 이상의 계면활성제를 함유하고 있어도 좋고, 또한/또는 1종류 또는 2종류 이상의 응집방지제를 함유하고 있어도 좋다.
본 명세서에 있어서 「계면활성제」란 의약품 첨가물로서 사람에 투여해도 독성을 나타내지 않는 계면활성제이고, 글루코코르티코스테로이드 화합물의 작용을 방해하지 않는 계면활성제이면 특히 한정되는 것은 아니고, 예를 들면, 폴록사머 407, 폴록사머 235, 폴록사머 188 등의 폴리옥시에틸렌(이하 「POE」라고 한다)－폴리옥시프로필렌(이하 「POP」라고 한다) 블록 코폴리머； 폴록사민 등의 에틸렌디아민의 폴리옥시에틸렌－폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머 부가물； 모노라우르산POE(20)소비탄(폴리소베이트20), 모노올레산POE(20)소비탄(폴리소베이트80), 폴리소베이트60 등의 POE소비탄 지방산 에스터류； POE(60) 경화 피마자유 등의 POE 경화 피마자유； POE(9)라우릴에테르 등의 POE알킬에테르류； POE(20)POP(4)세틸에테르 등의 POE·POP알킬에테르류； POE(10)노닐페닐에테르 등의 POE알킬페닐에테르류； POE(105)POP(5)글리콜, POE(120)POP(40)글리콜, POE(160)POP(30)글리콜, POE(20)POP(20)글리콜, POE(200)POP(70)글리콜, POE(3)POP(17)글리콜, POE(42)POP(67)글리콜, POE(54)POP(39)글리콜, POE(196)POP(67)글리콜 등의 POE·POP글리콜류 등의 비이온성 계면활성제； 알킬디아미노에틸글리신 등의 글리신형, 라우릴디메틸아미노초산베타인 등의 초산베타인형, 이미다졸린형 등의 양성 계면활성제； POE(10)라우릴에테르인산나트륨 등의 POE알킬에테르인산 및 그 염, 라우로일메틸알라닌나트륨 등의 N－아실아미노산염, 알킬에테르카복실산염, N－코코일메틸타우린나트륨 등의 N－아실타우린염, 테트라데센술폰산나트륨 등의 술폰산염, 라우릴황산나트륨 등의 알킬황산염, POE(3)라우릴에테르황산나트륨 등의 POE알킬에테르황산염, α－올레핀술폰산염 등의 음이온 계면활성제； 알킬아민염, 알킬4급 암모늄염(염화벤잘코늄, 염화벤제토늄 등), 알킬피리디늄염(염화세틸피리디늄, 브롬화세틸피리디늄 등) 등의 양이온 계면활성제 등을 들 수가 있다. 본 발명의 수성 현탁액제는 계면활성제로서 1종류의 계면활성제를 함유하고 있어도 좋고, 또는 2종류 이상의 계면활성제를 함유하고 있어도 좋다.
또, 본 명세서에 있어서 「응집방지제」는 글루코코르티코스테로이드 화합물의 응집을 방지할 수가 있고, 인체에 투여하여 독성을 나타내지 않는 물질로서, 글루코코르티코스테로이드 화합물의 작용을 방해하지 않는 응집방지제이면 특히 한정되는 것은 아니고, 예를 들면, 알킬황산염, N－알킬로일메틸타우린염, 에탄올, 글리세린, 프로필렌글리콜, 구연산나트륨, 글리세로인지질(레시틴(포스파티딜콜린)(예를 들면 정제 대두 레시틴, 수첨 대두 레시틴), 포스파티딜세린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 포스파티드산, 포스파티딜글리세롤, 리소포스파티딜콜린, 리소포스파티딜세린, 리소포스파티딜에탄올아민, 리소포스파티딜이노시톨, 리소포스파티드산, 및 리소포스파티딜글리세롤), 및 스핑고인지질(스핑고미엘린, 세라미드, 스핑고당지질, 또는 강글리오시드) 등의 인지질, D－소비톨, 유당, 자일리톨, 아라비아고무, 자당 지방산 에스터, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스터, 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리옥시에틸렌소비탄 지방산 에스터, 알킬벤젠술폰산염, 술포호박산에스터염, POE·POP글리콜, 폴리비닐피롤리돈, PVA, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카멜로스나트륨, 카복시비닐 폴리머, N－아실－글루탐산염, 아크릴산 코폴리머, 메타크릴산 코폴리머, 카제인나트륨, L－발린, L－류신, L－이소류신, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄 등을 들 수 있다. 본 발명의 수성 현탁액제는 응집방지제로서 1종류를 함유하고 있어도 좋고, 또는 2종류 이상의 응집방지제를 함유하고 있어도 좋다.
본 발명의 수성 현탁액제 또는 의약 조성물은 응집방지제를 0.001~10%, 또는 0.01~10% 함유할 수가 있고, 바람직하게는 0.02~5%이고, 예를 들면 0.03~1%, 0.04~0.5%, 0.05~0.2% 함유할 수도 있다. 혹은, 본 발명의 수성 현탁액제 또는 의약 조성물은 응집방지제를 0.01~50mg/mL, 0.1~20mg/mL, 또는 1~5mg/mL 함유할 수가 있다.
계면활성제 및/또는 응집방지제로서 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유60(예를 들면 HCO－60), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유40(예를 들면 HCO－40), 폴리소베이트80(예를 들면 Tween80), 폴리소베이트20(예를 들면 Tween20), POE·POP글리콜(예를 들면 프로논407P, 플루로닉F68, 유니루브70DP－950B, 및 PVA(예를 들면 쿠라레포발217c)로부터 선택되는 1종류 이상의 물질이고, 보다 바람직하게는 POE·POP글리콜 및 PVA로부터 선택되는 1종류 이상의 물질이다.
본 명세서에 있어서 「점도조정제」란 본 발명의 수성 현탁액제의 점도를 조제하는 것이 가능한 물질이고, 의약품 첨가물로서 사람에 투여해도 독성을 나타내지 않는 물질이고, 글루코코르티코스테로이드 화합물의 작용을 방해하지 않는 물질이면 특히 한정되는 것은 아니고, 예를 들면, 다당류 또는 그 유도체(아라비아고무, 카라야검, 잔탄검, 캐롭검, 구아검, 구아약 수지, 퀸스시드, 달만검, 트라가칸트검, 벤조인검, 로카스트빈검, 카제인, 한천, 알긴산, 덱스트린, 덱스트란, 카라기난, 젤라틴, 콜라겐, 펙틴, 전분, 폴리갈락투론산, 키틴 및 그 유도체, 키토산 및 그 유도체, 엘라스틴, 헤파린, 헤파리노이드, 헤파린황산, 헤파란황산, 히알론산, 콘드로이틴황산 등), 세라미드, 셀룰로스 유도체(메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 카복시에틸셀룰로스, 셀룰로스, 니트로셀루로스 등), PVA(완전 또는 부분 비누화물), 폴리비닐피롤리돈, 매크로골, 폴리비닐메타크릴레이트, 폴리아크릴산, 카복시비닐 폴리머, 폴리에틸렌이민, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리에틸렌글리콜, 리보핵산, 데옥시리보핵산, 메틸비닐에테르·무수말레산 공중합체 등, 및 그 약리학적으로 허용되는 염류(예를 들면 알긴산나트륨) 등을 들 수가 있다. 본 발명의 수성 현탁액제는 점도조정제로서 1종류를 함유하고 있어도 좋고, 또는 2종류 이상의 점도조정제를 함유하고 있어도 좋다. 점도조정제로서 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로스(예를 들면 TC－5(R), Metlose 60SH－50), PVA(쿠라레포발217C), 및 메틸셀룰로스(예를 들면 Metlose SM－100, Metlose SM－15)로부터 선택되는 1종류 이상의 물질이고, 보다 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 메틸셀룰로스로부터 선택되는 1종류 이상의 물질이다.
본 발명의 수성 현탁액제는 점도조정제를 1~10mg/mL 함유할 수가 있고, 바람직하게는 1~5mg/mL이고, 예를 들면 1~4mg/mL, 1~3mg/mL, 1~2mg/mL 함유할 수도 있다.
본 명세서에 있어서의 분산안정제는 상술의 계면활성제, 응집방지제, 및/또는 점도조정제로서 기재한 물질을 이용할 수가 있고, 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유60, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유40, 폴리소베이트80, 폴리소베이트20, POE·POP글리콜, PVA, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 메틸셀룰로스로부터 선택되는 1종류 이상의 물질이고, 보다 바람직하게는 POE·POP글리콜, PVA, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 메틸셀룰로스로부터 선택되는 1종류 이상의 물질이다.
본 명세서에 있어서 분산안정제로서도 사용할 수 있는 계면활성제, 응집방지제, 및/또는 점도조정제(이하, 본 단락에 있어서 「첨가제」라고 한다)는 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노입자의 표면에 부착 또는 흡착되어 있어도 좋다. 이러한 첨가제가 분쇄 공정 전에 첨가된 경우에는 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노입자의 표면에 부착 또는 흡착됨으로써 분쇄 공정 중에서의 나노입자의 응집이 억제된다. 또, 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노입자의 표면에 부착 또는 흡착됨으로써 수성 현탁액 중에 있어서도 응집을 억제하는 효과가 있다. 또한, 본 명세서에 있어서 분산안정제인 계면활성제, 응집방지제, 및/또는 점도조정제가 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노입자의 표면에 부착 또는 흡착되어 있다는 것은, 나노입자 표면에 적어도 일부의 이들 첨가제가 부착 또는 흡착되어(표면 수식(修飾)에 기여하고) 있는 것을 의미하는 것이고, 수성 현탁액제 중에 부착도 흡착도 되어 있지 않은 이들 첨가제가 존재하지 않는 것을 의미하는 것은 아니다. 본 명세서에 있어서 「표면 수식제」란 이와 같이 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노입자의 표면을 표면 수식할 수가 있는 분산안정제인 계면활성제, 응집방지제, 및/또는 점도조정제를 의미한다.
본 발명의 수성 현탁액제 또는 의약 조성물은 1종류 또는 2종류 이상의 생리학적으로 허용되는 폴리올을 함유하고 있어도 좋다. 예를 들면, 본 발명의 의약 조성물은 상술의 생리학적으로 허용되는 폴리올을 함유할 수가 있다. 「생리학적으로 허용되는 폴리올」로서는 예를 들면, 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 및 디에틸렌글리콜 등을 들 수가 있고, 바람직하게는 프로필렌글리콜 또는 글리세린이다. 본 발명의 수성 현탁액제 또는 의약 조성물은 생리학적으로 허용되는 폴리올을, 예를 들면 0.001~10%, 또는 0.01~10% 함유할 수가 있고, 바람직하게는 0.02~5%이고, 예를 들면, 0.03~1%, 0.04~0.5%, 0.05~0.2%, 함유할 수도 있다. 혹은, 본 발명의 수성 현탁액제 또는 의약 조성물은 생리학적으로 허용되는 폴리올을 0.01~10mg/mL, 0.05~5mg/mL, 또는 0.1~3mg/mL 함유할 수가 있다.
본 발명의 수성 현탁액제 또는 수성 의약 조성물은 유성의 용매를 함유하지 않는다. 유성의 용매란 물에 녹지 않거나 거의 녹지 않는 용매를 의미한다.
본 발명의 수성 현탁액제 또는 수성 의약 조성물이 함유하는 글루코코르티코스테로이드 화합물은 나노미립자상이다. 당해 글루코코르티코스테로이드 화합물 나노입자의 평균 입자경(Dv)은 300nm 이하이고, 바람직하게는 250nm 이하, 240nm 이하, 230nm 이하, 220nm 이하, 210nm 이하, 200nm 이하, 190nm 이하, 180nm 이하, 170nm 이하, 160nm 이하, 150nm 이하, 140nm 이하, 130nm 이하, 120nm 이하, 110nm 이하라도 좋다. 예를 들면, 글루코코르티코스테로이드 화합물의 평균 입자경의 범위는 50~300nm, 50~250nm, 50~240nm, 50~230nm, 50~220nm, 50~210nm, 50~200nm, 50~190nm, 50~180nm, 50~170nm, 50~160nm, 50~150nm, 50~140nm, 50~130nm, 50~120nm, 50~110nm, 100~300nm, 100~250nm, 100~240nm, 100~230nm, 100~220nm, 100~210nm, 100~200nm, 100~190nm, 100~180nm, 100~170nm, 100~160nm, 100~150nm, 100~140nm, 100~130nm, 100~120nm, 또는 100~110nm이다.
또, 본 발명의 수성 현탁액제 또는 수성 의약 조성물이 함유하는 글루코코르티코스테로이드 화합물 나노입자의 90% 직경(D90)은 450nm 이하이고, 바람직하게는 400nm 이하, 350nm 이하, 300nm 이하, 290nm 이하, 280nm 이하, 270nm 이하, 260nm 이하, 250nm 이하, 240nm 이하, 230nm 이하다. 예를 들면, 글루코코르티코스테로이드 화합물의 90% 직경(D90)의 범위는 50~400nm, 50~350nm, 50~300nm, 50~290nm, 50~280nm, 50~270nm, 50~260nm, 50~250nm, 50~240nm, 50~230nm, 100~400nm, 100~350nm, 100~300nm, 100~290nm, 100~280nm, 100~270nm, 100~260nm, 100~250nm, 100~240nm, 또는 100~230nm라도 좋다.
또, 본 발명의 수성 현탁액제 또는 수성 의약 조성물이 함유하는 글루코코르티코스테로이드 화합물 나노입자의 50% 직경(D50)은 200nm 이하라도 좋고, 바람직하게는 190nm 이하, 180nm 이하, 170nm 이하, 160nm 이하, 150nm 이하, 140nm 이하, 130nm 이하, 120nm 이하, 110nm 이하, 100nm 이하다. 예를 들면, 글루코코르티코스테로이드 화합물의 50% 직경(D50)의 범위는 50~190nm, 50~180nm, 50~170nm, 50~160nm, 50~150nm, 50~140nm, 50~130nm, 50~120nm, 50~110nm, 50~100nm, 80~190nm, 80~180nm, 80~170nm, 80~160nm, 80~150nm, 80~140nm, 80~130nm, 80~120nm, 80~110nm, 또는 80~100nm라도 좋다.
본 발명의 수성 현탁액제 또는 수성 의약 조성물이 함유하는 글루코코르티코스테로이드 화합물 나노입자는 상술의 평균 입자경(Dv), 90% 직경(D90) 및 50% 직경(D50)으로부터 선택되는 2 이상의 입자경에 관한 조건을 만족시키는 것이라도 좋다. 또, 예를 들면, 본 발명의 수성 현탁액제가 함유하는 글루코코르티코스테로이드 화합물 나노입자는 평균 입자경(Dv)이 166nm 이하, D50이 138nm 이하, 및/또는 D90이 241nm 이하로 할 수가 있다. 또, 예를 들면, 본 발명의 수성 의약 조성물이 함유하는 글루코코르티코스테로이드 화합물 나노입자는 평균 입자경(Dv)이 204nm 이하, D50이 177nm 이하, 및/또는 D90이 306nm 이하로 할 수가 있다.
본 발명의 수성 현탁액제는 그 유효성분인 글루코코르티코스테로이드 화합물이 나노미립자상이기 때문에, 필터에 의한 멸균이 가능하고, 따라서 용이하게 활성 성분의 물리화학적 성질에의 영향이 적은 멸균을 행할 수가 있다.
본 발명의 수성 현탁액제가 함유하는 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자는 바람직하게는 글루코코르티코스테로이드 화합물과, 생리학적으로 허용되는 염과, 생리학적으로 허용되는 폴리올과, 분산안정제를 혼합함으로써 제조된 나노미립자다. 보다 바람직하게는 본 발명의 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자는 글루코코르티코스테로이드 화합물과, 생리학적으로 허용되는 염과, 생리학적으로 허용되는 폴리올과, 분산안정제를 혼합함으로써 제조된 나노미립자이고, 분쇄 중 혹은 분쇄 후에 레시틴(예를 들면 수첨 대두 레시틴)을 첨가함으로써 제조된 나노미립자다.
본 발명의 수성 현탁액제의 일례로서는 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자； 염화나트륨； 수첨 대두 레시틴； 글리세린； 무수구연산； POE·POP글리콜류, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리소베이트80, PVA, POE－POP 블록 코폴리머로부터 선택되는 1 이상의 물질； 염화벤잘코늄, 소브산 또는 그 염(소브산칼륨, 소브산나트륨, 소브산트리클로카반 등), 또는 파라옥시안식향산에스터(파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산에틸, 파라옥시안식향산프로필, 파라옥시안식향산부틸 등)； 히드록시프로필메틸셀룰로스 및/또는 메틸셀룰로스； 및 구연산나트륨(구연산삼나트륨을 포함한다)을 함유하는 제제를 들 수가 있다.
본 명세서에 있어서 수성 현탁액제 및 의약 조성물은 물을 주성분으로서 함유할 수가 있다. 또, 본 명세서에 있어서 의약 조성물, 수성 현탁액제 및/또는 희석제는 필요에 따라 첨가물로서 안정(화)제, 교미제(矯味劑), 증점제, 계면활성제, 방부제, 살균제 또는 항균제, pH 조절제, 등장화제, 완충제 등의 각종 첨가제를 함유하고 있어도 좋다.
방부제, 살균제 또는 항균제로서는 예를 들면, 소브산 또는 그 염(소브산칼륨, 소브산나트륨, 소브산트리클로카반 등), 파라옥시안식향산에스터(파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산에틸, 파라옥시안식향산프로필, 파라옥시안식향산부틸 등), 아크리놀, 염화메틸로자닐린, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 염화세틸피리디늄, 브롬화 세틸피리디늄, 클로르헥시딘 또는 그 염, 폴리헥사메틸렌비구아니드, 알킬폴리아미노에틸글리신, 벤질알코올, 페네틸알코올, 클로로부탄올, 이소프로판올, 에탄올, 페녹시에탄올, 인산지르코늄의 은, 머큐로크롬, 포피돈요오드, 티메로살, 데히드로초산, 클로로자일레놀, 클로로펜, 레조신, 오르토페닐페놀, 이소프로필메틸페놀, 티몰, 히노키티올, 술파민, 리소자임, 락토페린, 트리클로산, 8－히드록시퀴놀린, 운데실렌산, 카프릴산, 프로피온산, 안식향산, 할로카반, 티아벤다졸, 폴리믹신 B, 5－클로로－2－메틸－4－이소티아졸린－3－온, 2－메틸－4－이소티아졸린－3－온, 폴리리신, 과산화수소, 염화폴리드로늄, Glokill(상품명： 예를 들면 Glokill PQ, 로디아사제), 폴리디알릴디메틸암모늄클로라이드, 폴리［옥시에틸렌(디메틸이미니오)에틸렌－(디메틸이미니오)에트렌디클로리드］, 폴리에틸렌폴리아민·디메틸아민에피클로르히드린 중축합물(상품명： 예를 들면 Busan 1157, 바크만사제), 비구아니드 화합물(코스모실 CQ(상품명, 폴리헥사메틸렌비구아니드 염산염을 약 20중량% 함유, 아피시아사제)) 등, 및 그 약리학적으로 허용되는 염류 등을 들 수 있다. 바람직하게는 염화벤잘코늄이다.
pH 조정제로서는 예를 들면, 무기산(염산, 황산, 인산, 폴리인산, 붕산 등), 유기산(황산, 초산, 구연산, 무수구연산, 주석산, 사과산, 호박산, 옥살산, 글루콘산, 푸마르산, 프로피온산, 아스파라긴산, 입실론－아미노카프로산, 글루탐산, 아미노에틸술폰산 등), 글루코놀락톤, 초산암모늄, 무기 염기(탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘 등), 유기 염기(모노에탄올아민, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민, 트리이소프로판올아민, 리신 등), 붕사, 및 그 약리학적으로 허용되는 염류 등을 들 수 있다.
등장화제로서는 예를 들면, 무기염류(예를 들면 염화나트륨, 염화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 염화칼슘, 황산마그네슘, 인산수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산수소이칼륨, 티오황산나트륨, 초산나트륨 등), 다가 알코올류(예를 들면 글리세린, 프로필렌글리콜, 에틸렌글리콜, 1, 3－부틸렌글리콜 등), 당류(예를 들면 포도당, 만니톨, 소비톨 등) 등을 들 수 있다.
완충제로서는 예를 들면, 트리스 완충제, 붕산 완충제, 인산 완충제, 탄산 완충제, 구연산 완충제, 초산 완충제, 입실론－아미노카프로산, 아스파라긴산염 등을 들 수 있다. 구체적으로는 붕산 또는 그 염(붕산나트륨, 테트라붕산칼륨, 붕산칼륨 등), 인산 또는 그 염(인산수소나트륨, 인산이수소나트륨, 인산이수소칼륨 등), 탄산 또는 그 염(탄산수소나트륨, 탄산나트륨 등), 구연산 또는 그 염(구연산나트륨, 구연산칼륨, 무수구연산 등) 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 수성 현탁액제 및 의약 조성물의 점도는 1~5mPa·s로 할 수가 있고, 예를 들면 1~3mPa·s라도 좋다.
본 명세서에 있어서는 특히 명시하는 경우를 제외하고, 조성 또는 함유량에 있어서의 「%」란 중량%(w/w)를 나타낸다.
본 발명의 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자를 함유하는 수성 현탁액제는 징명성, 분산성, 보존 안정성, 결막 이행성, 및 방수 이행성이 뛰어나고, 자극성이 낮고, 멸균이 용이하고, 경시 안정성 및 분산 안정성이 뛰어나기 때문에, 비경구 투여용 의약 조성물, 특히 점안제로서 사용할 수가 있다.
도 1은 실시예 5 (1)~(3)에서 제작한 나노화 점안 현탁액 점안 후의 안방수 중의 클로베타솔프로피온산에스터 농도의 경시 변화를 나타내는 그래프다. 종축은 안방수 중의 클로베타솔프로피온산에스터 농도(ng/mL)를 나타내고, 횡축은 점안 후의 경과시간(분)을 나타낸다. 흑환은 0.05% 나노화 점안 현탁액(평균 입자경 100nm)을 나타내고, 흑사각은 0.05% 나노화 점안 현탁액(평균 입자경 300nm)을 나타내고, 흑삼각은 0.05% 나노화 점안 현탁액(평균 입자경 600nm)을 나타낸다. 값은 평균치를 나타내고, 에러바(error bar)는 표준편차를 나타낸다.
도 2는 실시예 5 (1)~(3)에서 제작한 나노화 점안 현탁액 점안 후의 결막 중의 클로베타솔프로피온산에스터 농도의 경시 변화를 나타내는 그래프다. 종축은 결막 중의 클로베타솔프로피온산에스터 농도(ng/mL)를 나타내고, 횡축은 점안 후의 경과시간(분)을 나타낸다. 흑환은 0.05% 나노화 점안 현탁액(평균 입자경 100nm)을 나타내고, 흑사각은 0.05% 나노화 점안 현탁액(평균 입자경 300nm)을 나타내고, 흑삼각은 0.05% 나노화 점안 현탁액(평균 입자경 600nm)을 나타낸다. 값은 평균치를 나타내고, 에러바는 표준편차를 나타낸다.
도 3은 실시예 7 (1)~(4)에서 제작한 나노화 점안 현탁액 점안 후의 안방수 중의 클로베타솔프로피온산에스터 농도의 경시 변화를 나타내는 그래프다. 종축은 안방수 중의 클로베타솔프로피온산에스터 농도(ng/mL)를 나타내고, 횡축은 점안 후의 경과시간(분)을 나타낸다. 백환은 0.05% 나노화 점안 현탁액 P(HPMC(60SH－50) 3mg/mL)를 나타내고, 흑환은 0.05% 나노화 점안 현탁액 Q(HPMC(60SH－4000) 1.5mg/mL)를 나타내고, 백삼각은 0.05% 나노화 점안 현탁액 R(MC(SM－100) 2mg/mL)을 나타내고, 흑삼각은 0.05% 나노화 점안 현탁액 S(MC(SM－4000) 1.5mg/mL)를 나타낸다. 값은 평균치를 나타내고, 에러바는 표준편차를 나타낸다.
도 4는 실시예 7 (1)~(4)에서 제작한 나노화 점안 현탁액 점안 후의 결막 중의 클로베타솔프로피온산에스터 농도의 경시 변화를 나타내는 그래프다. 종축은 결막 중의 클로베타솔프로피온산에스터 농도(ng/mL)를 나타내고, 횡축은 점안 후의 경과시간(분)을 나타낸다. 백환은 0.05% 나노화 점안 현탁액 P(HPMC(60SH－50) 3mg/mL)를 나타내고, 흑환은 0.05% 나노화 점안 현탁액 Q(HPMC(60SH－4000) 1.5mg/mL)를 나타내고, 백삼각은 0.05% 나노화 점안 현탁액 R(MC(SM－100) 2mg/mL)을 나타내고, 흑삼각은 0.05% 나노화 점안 현탁액 S(MC(SM－4000) 1.5mg/mL)를 나타낸다. 값은 평균치를 나타내고, 에러바는 표준편차를 나타낸다.
도 5는 토끼 BSA 유발 포도막염 모델에 있어서의 외안부의 염증 스코어를 나타내는 그래프다. 종축은 염증 스코어를 나타내고, 횡축은 1회째 BSA 투여로부터의 경과일수(15일 후부터 18일 후)를 나타낸다. 백색은 대조군(생리식염수)을 나타내고, 농회색은 0.05% 나노화 클로베타솔프로피온산에스터 점안 현탁액 투여군을 나타내고, 담회색은 양성 대상군(0.1% 플루오로메톨론 점안액 투여군)을 나타낸다. 값은 평균치를 나타내고, 에러바는 표준편차를 나타낸다.
도 6은 토끼 BSA 유발 포도막염 모델에 있어서의 내안부의 염증 스코어를 나타내는 그래프다. 종축은 염증 스코어를 나타내고, 횡축은 1회째 BSA 투여로부터의 경과일수(15일 후부터 18일 후)를 나타낸다. 백색은 대조군(생리식염수)을 나타내고, 농회색은 0.05% 나노화 클로베타솔프로피온산에스터 점안 현탁액 투여군을 나타내고, 담회색은 양성 대상군(0.1% 플루오로메톨론 점안액 투여군)을 나타낸다. 값은 평균치를 나타내고, 에러바는 표준편차를 나타낸다.
도 7은 토끼 BSA 유발 포도막염 모델에 있어서의 1회째 BSA 투여 29일 후의 외안부(A) 및 내안부(B)의 염증 스코어를 나타내는 그래프다. 종축은 염증 스코어를 나타낸다. 백색은 대조군(생리식염수)을 나타내고, 농회색은 0.05% 나노화 클로베타솔프로피온산에스터 점안 현탁액 투여군을 나타내고, 담회색은 양성 대상군(0.1% 플루오로메톨론 점안액 투여군)을 나타낸다. 값은 평균치를 나타내고, 에러바는 표준편차를 나타낸다.
도 8은 래트(rat)의 크로톤 유발 결막염 모델에 있어서의 결막 중량을 나타내는 그래프다. 종축은 결막 중량(g)을 나타낸다. 값은 평균치를 나타내고, 에러바는 표준편차를 나타낸다.
도 9는 래트의 카라게닌 유발 결막 부종 모델에 있어서의 안검 결막 중량을 나타내는 그래프다. 종축은 안검 결막 중량(g)을 나타낸다. 값은 평균치를 나타내고, 에러바는 표준편차를 나타낸다.
도 10은 토끼의 LPS 유발 포도막염 모델에 있어서의 방수 중 PGE2 농도를 나타내는 그래프다. 종축은 방수 중 PGE2 농도(pg/mL)를 나타낸다. 값은 평균치를 나타내고, 에러바는 표준편차를 나타낸다.
도 11은 토끼의 LPS 유발 포도막염 모델에 있어서의 초자체 중 PGE2 농도를 나타내는 그래프다. 종축은 초자체 중 PGE2 농도(pg/mL)를 나타낸다. 값은 평균치를 나타내고, 에러바는 표준편차를 나타낸다.
도 12는 토끼 전방(前房) 천자 염증 모델에 있어서의 방수 중의 단백 농도를 나타내는 그래프다. 종축은 전방수 중의 단백 농도(mg/mL)를 나타낸다. 값은 평균치를 나타내고, 에러바는 표준편차를 나타낸다.
도 13은 토끼 LPS 유발 포도막염 모델에 있어서의 초자체 중 PGE2 농도를 나타내는 그래프다. 종축은 초자체 중 PGE2 농도(pg/mL)를 나타낸다. 값은 평균치를 나타낸다. 「b. i. d」는 1일 2회 점안을, 「q. i. d」는 1일 4회 점안을 나타낸다.
1. 글루코코르티코스테로이드 화합물의 미립자를 함유하는 수성 현탁액제
글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자는 글루코코르티코스테로이드 화합물을 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적으로 허용되는 폴리올과 혼합하여, 상기 유기 화합물을 습식 분쇄함으로써 제조할 수가 있다. 이러한 제조 방법은 국제공개 WO2008/126797호에 상세히 기재되어 있다. 혼합은 글루코코르티코스테로이드 화합물, 생리학적으로 허용되는 염, 및 생리학적으로 허용되는 폴리올이 최종적으로 혼합되면 좋고, 이들 성분의 첨가 순서는 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, 당해 혼합은 글루코코르티코스테로이드 화합물에 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적으로 허용되는 폴리올을 첨가함으로써 행해도 좋고, 또는 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적으로 허용되는 폴리올에 글루코코르티코스테로이드 화합물을 첨가함으로써 행해도 좋다. 특히, 본 발명의 분체에 포함되는 글루코코르티코스테로이드 화합물 미립자는 융점이 80℃ 이상의 유기 화합물에, 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적으로 허용되는 폴리올을 첨가하여, 상기 유기 화합물을 습식 분쇄함으로써 제조할 수가 있다. 본 제조 방법에 있어서는 상기 염 및 상기 폴리올을 제거하지 않고 수성 현탁액을 조제할 수가 있다. 따라서, 상기 염 및 상기 폴리올을 제거할 필요가 없기 때문에 매우 간편한 공정에 의해 제조 가능하다. 습식 분쇄는 유기 화합물, 염 및 폴리올을 혼합하고 당해 혼합물을 혼련함으로써 행할 수가 있다. 바람직하게는 본 발명의 글루코코르티코스테로이드 화합물의 미립자는 분쇄하는 공정 중 혹은 당해 공정 후에 레시틴을 첨가함으로써 제조할 수가 있다.
글루코코르티코스테로이드 화합물 나노미립자는 바람직하게는 경질의 고체 분쇄조제를 사용하지 않고 습식 분쇄함으로써 제조되고, 보다 바람직하게는 유리제, 스테인리스강 등의 금속제, 지르코니아 및 알루미나 등의 세라믹스제 또는 경질 폴리스티렌 등의 고분자제의 고체 분쇄조제를 사용하지 않고 습식 분쇄함으로써 제조되고, 가장 바람직하게는 본 발명의 글루코코르티코스테로이드 화합물 미립자는 상기 생리학적으로 허용되는 염 및 점도조정제 이외에 고체 분쇄조제를 사용하지 않고 습식 분쇄함으로써 제조된다.
본 명세서에 있어서 「생리학적으로 허용되는」이란 생리학상 특히 문제를 일으키지 않고 섭취할 수가 있다고 생각되는, 이라는 의미이고, 어느 물질이 생리학적으로 허용되는 물질인지 아닌지는 섭취 대상인 생물종이나, 섭취의 태양 등에 의해 적당히 결정된다. 생리학적으로 허용되는 용매로서 예를 들면, 의약품이나 식품 등의 첨가제나 용매 등으로서 인가되어 있는 물질 등을 들 수가 있다.
본 명세서에 있어서의 「생리학적으로 허용되는 염」은 생리학상 특히 문제를 일으키지 않고 섭취할 수가 있는 염이면 특히 한정되지 않는다. 생리학적으로 허용되는 염으로서 바람직하게는 폴리올에 대한 용해성이 낮은 염, 물에 대한 용해성이 높은 염 및/또는 흡습성이 적고 유기 화합물의 미분쇄화에 적합한 경도를 가지고 있는 염이다. 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자의 제조 방법에 이용되는 생리학적으로 허용되는 염으로서, 보다 바람직하게는 이들 성질의 2 이상을 구비하는 염이다. 생리학적으로 허용되는 염의 폴리올에 대한 용해도는 바람직하게는 10(질량/용량)% 이하다. 또, 분쇄 후의 제거를 간편하게 하는 경우에는 생리학적으로 허용되는 염으로서, 바람직하게는 물에 대한 용해성이 높은 염이다. 구체적으로는 상술의 염을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서의 「생리학적으로 허용되는 염」은 글루코코르티코스테로이드 화합물과 혼합하기 전에, 분쇄 등을 행하여 입자경을 가지런히 해 두는 쪽이 바람직하다. 또, 필요에 따라 함유 수분에 의한 입자 융착 및 입자 성장을 방지할 목적으로, 예를 들면 30~200℃의 온도에서 감압 건조하여 수분 함유량을 저하시켜 두어도 좋다. 생리학적으로 허용되는 염의 입자경을 미리 조정하는 경우, 입자의 체적 평균 직경으로서 예를 들면, 5~300㎛, 10~200㎛라도 좋지만, 바람직하게는 0.01~300㎛이고, 보다 바람직하게는 0.1~100㎛이고, 더 바람직하게는 0.5~50㎛이고, 가장 바람직하게는 1~5㎛이다. 또, 당해 염의 사용량은 글루코코르티코스테로이드 화합물에 대해 1~100배 질량인 것이 바람직하고, 5~30배 질량인 것이 보다 바람직하고, 10~20배인 것이 더 바람직하다. 또한, 당해 염은 1종류의 염을 이용해도 좋고, 2종류 이상의 염을 혼합하여 이용해도 좋다.
글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자의 제조 방법에 이용되는 「생리학적으로 허용되는 폴리올」은 생리학상 특히 문제를 일으키지 않고 섭취할 수가 있는 폴리올이면 특히 한정되지 않는다. 생리학적으로 허용되는 폴리올로서 바람직하게는 염의 용해성이 낮은 것, 물에 대한 용해성이 높은 것, 응고점이 낮은 것 및/또는 인화점이 높은 것이다. 또, 분쇄 후의 제거를 간편하게 행하는 경우에는 생리학적으로 허용되는 폴리올은 물에 대한 용해성이 높은 것이 바람직하다.
글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자의 제조 방법에 이용하는 폴리올은 바람직하게는 점도가 높은 폴리올이다. 이러한 폴리올의 20℃에 있어서의 점도로서는 예를 들면 40mPa·s 이상이고, 바람직하게는 50mPa·s 이상이고, 보다 바람직하게는 80mPa·s 이상이다. 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자의 제조 방법에 이용하는 폴리올의 20℃에 있어서의 점도로서 상한은 특히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 40mPa·s 이상 5,000mPa·s 이하의 범위로부터 선택 가능하고, 바람직하게는 50mPa·s 이상 3,000mPa·s 이하이고, 보다 바람직하게는 80mPa·s 이상 2,000mPa·s 이하다. 구체적으로는 상술의 폴리올을 들 수 있다.
글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자의 제조 방법에 있어서의 생리학적으로 허용되는 폴리올의 사용량은 미분쇄화하는 대상인 유기 화합물에 대해 0.5~100배 질량인 것이 바람직하고, 1~10 질량배인 것이 보다 바람직하다. 또, 사용하는 폴리올의 종류는 미분쇄화하는 대상인 유기 화합물의 용해성을 고려하여 적당히 결정할 수가 있다. 또한, 당해 폴리올은 1종류의 폴리올을 이용해도 좋고, 2종류 이상의 폴리올을 혼합하여 이용해도 좋다.
글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자의 제조 방법에 있어서, 글루코코르티코스테로이드 화합물, 폴리올 및 염의 혼련물은 점도가 높은 것이 바람직하다. 혼련물의 점도를 올리는 방법으로서는 폴리올에 점도조정제를 첨가한 혼합물을 사용하는 방법이나 폴리올과는 별개로 점도조정제를 단독으로 첨가하는 방법이 바람직하고, 분쇄 효율을 효과적으로 올릴 수가 있다. 폴리올에 첨가하는 점도조정제로서는 상술의 물질을 사용할 수가 있다. 이러한 점도조정제를 첨가한 폴리올의 20℃에 있어서의 점도로서 바람직하게는 1,000mPa·s 이상이고, 보다 바람직하게는 2,000mPa·s 이상이고, 더 바람직하게는 5,000mPa·s 이상이고, 가장 바람직하게는 10,000mPa·s 이상이다. 본 발명의 점도조정제를 첨가한 폴리올의 20℃에 있어서의 점도로서는 상한은 특히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 1,000mPa·s 이상 5,000,000mPa·s 이하의 범위로부터 선택 가능하고, 바람직하게는 1,000mPa·s 이상 1,000,000mPa·s 이하이고, 보다 바람직하게는 2,000mPa·s 이상 500,000mPa·s 이하이고, 더 바람직하게는 5,000mPa·s 이상 300,000mPa·s 이하이고, 가장 바람직하게는 10,000mPa·s 이상 100,000mPa·s 이하다.
글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자의 제조 방법에 있어서, 글루코코르티코스테로이드 화합물을 습식 분쇄하기 위해 이용되는 분쇄 장치는, 기계적 수단에 의해 글루코코르티코스테로이드 화합물, 염, 폴리올, 및/또는 분산안정제의 혼련·분산이 가능한 능력을 가지는 것이면 특히 제한없이 이용할 수가 있다. 당해 분쇄 장치로서 예를 들면, 니더(kneader), 2개 롤(roll), 3개 롤, 프렛밀(fret mill), 후버 멀러(Hoover muller), 원반 블레이드 혼련 분산기 등의 통상 이용되고 있는 분쇄 장치가 있다.
분쇄 온도는 미분쇄화되는 글루코코르티코스테로이드 화합물이나 분쇄 장치 등을 고려하여 적당히 결정할 수가 있다. 분쇄 온도로서 특히 제한은 없지만, 바람직하게는 －50~50℃이고, 보다 바람직하게는 －20~30℃이고, 가장 바람직하게는 －10~25℃이다. 또, 분쇄 시간은 미분쇄화되는 유기 화합물이나 분쇄 장치 등을 고려하여 적당히 결정할 수가 있다. 분쇄 시간은 예를 들면 1~50시간, 2~30시간, 3~20시간, 4~18시간, 5~10시간으로 할 수가 있다.
글루코코르티코스테로이드 화합물의 분쇄 종료 후, 분쇄에 이용한 염 및 폴리올을 제거하지 않고 목적의 미분쇄화 글루코코르티코스테로이드 화합물 미립자를 얻을 수 있다. 따라서, 세정 공정이 필요없기 때문에 보다 간편하고 또한 염가로 나노입자 제제를 제조할 수가 있다. 따라서, 용매 중에서 호모지나이저(homogenizer) 등을 이용하여 글루코코르티코스테로이드 화합물, 염, 폴리올 및/또는 점도조정제의 혼합물을 균일하게 함으로써 제조할 수가 있다. 당해 혼합물을 균일하게 할 때에 사용하는 용매는, 폴리올, 염 및 점도조정제가 용해하기 쉽고, 또한 미분쇄된 글루코코르티코스테로이드 화합물이 용해하기 어려운 용매로서, 또한 생리학적으로 허용되는 용매이면 특히 한정되는 것은 아니다. 당해 용매는 물이 바람직하지만, 물 이외의 용매도 사용할 수가 있다. 당해 물 이외의 용매로서, 예를 들면 초산, 메탄올, 에탄올 등의 유기용매의 물과의 혼합액이 있다. 또, 필요에 따라 균일화한 혼합물을 여과할 수가 있다. 여과 방법은 특히 한정되는 것은 아니고, 통상 유기 화합물 함유물을 여과하기 위해 이용되는 공지의 방법으로 행할 수가 있다. 당해 여과 방법으로서 예를 들면 감압 여과법, 가압 여과법, 한외 여과막법 등이 있다.
미분쇄화 입자는 통상 높은 표면 에너지를 가지고 있기 때문에 응집하기 쉽다. 따라서, 염 등을 제거한 후 2차 응집을 방지하기 위해 상술의 응집방지제를 가해도 좋다. 응집방지제는 1종류를 이용해도 좋고, 2종류 이상을 혼합하여 이용해도 좋다.
염 및 폴리올을 제거한 후 건조 처리를 행함으로써, 얻어진 미분쇄화 글루코코르티코스테로이드 화합물 미립자로부터 염 등의 제거에 이용한 용매를 제거할 수가 있다. 당해 건조 방법은 특히 한정되는 것은 아니고, 통상 유기 화합물을 건조하기 위해 이용되는 방법으로 행할 수가 있다. 당해 건조 방법으로서 예를 들면, 감압 건조법, 동결 건조법, 분무 건조법, 동결 분무 건조법 등이 있다. 당해 건조에 있어서의 건조 온도나 건조 시간 등은 특히 제한되는 것은 아니지만, 의료용 유기 화합물 입자의 화학적 안정성의 유지 및 입자의 2차 응집을 방지하기 위해, 당해 건조는 저온에서 행하는 것이 바람직하고, 동결 건조법, 분무 건조법, 동결 분무 건조법으로 행하는 것이 바람직하다.
글루코코르티코스테로이드 화합물의 제조 방법에 의해 얻어지는 미분쇄화 글루코코르티코스테로이드 화합물 미립자의 평균 입자경의 범위로서는, 상술의 본 발명의 수성 현탁액제 또는 수성 의약 조성물이 함유하는 글루코코르티코스테로이드 화합물 나노입자의 평균 입자경과 마찬가지로 할 수가 있다. 또, 글루코코르티코스테로이드 화합물의 제조 방법에 의해 얻어지는 미분쇄화 글루코코르티코스테로이드 화합물 미립자의 90% 직경(D90) 및 50% 직경(D50)의 범위도, 상술의 본 발명의 수성 현탁액제 또는 수성 의약 조성물이 함유하는 글루코코르티코스테로이드 화합물 나노입자의 각각 90% 직경(D90) 및 50% 직경(D50)과 마찬가지로 할 수가 있다.
본 명세서에서 말하는 「평균 입자경」또는 「Dv」란 동적 광산란 광자 상관법에 의해 측정되는 입도 분포에 있어서의 산술 평균 직경을 의미한다. 50% 직경(미디언경, D50이라고도 한다)은 상기 측정법으로 측정되는 입도 분포에 있어서 분체를 어느 입자경으로부터 2개로 나누었을 때 큰 쪽과 작은 쪽이 등량으로 되는 직경을 의미한다. 「90% 직경」이란 상기 측정법으로 측정되는 입도 분포에 있어서 입자경이 작은 쪽으로부터 순서대로 0(최소)~100%(최대)까지 셌을 때의 90% 위치에 있는 입자경(D90)을 의미한다. 「10% 직경」이란 상기 측정법으로 측정되는 입도 분포에 있어서 입자경의 작은 쪽으로부터 순서대로 0(최소)~100%(최대)까지 셌을 때의 10% 위치에 있는 입자경(D10)을 의미한다. 동적 광산란 광자 상관법에 의한 측정 방법, 및 입도 분포의 산출 방법에 대해서는 그 기술분야에 있어서 널리 알려져 있다.
2. 의약 조성물
또, 본 발명은 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자를 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는 본 발명의 의약 조성물은 비경구 투여용 의약 조성물이고, 예를 들면 주사제 또는 국소 적용 제제로 할 수가 있다. 본 명세서에 있어서 의약 조성물의 종류는 특히 한정되지 않고, 제형으로서는 눈용 국소 적용 제제(예를 들면 점안제), 귀용 국소 적용 제제(예를 들면 점이제), 코용 국소 적용 제제(예를 들면 점비제), 현탁제, 연고, 크림제, 겔제, 흡입제, 주사제(예를 들면 정맥 주사용 주사제, 피하 투여용 주사제, 근육 주사용 주사제, 점적) 등을 들 수 있다. 이들 제제는 통상의 방법에 따라 조제할 수가 있다. 바람직하게는 본 발명의 의약 조성물은 분산안정제를 함유한다. 주사제의 경우에는 본 발명의 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자를 물에 현탁시켜 조제되지만, 필요에 따라 생리식염수 혹은 포도당 용액에 현탁시켜도 좋고, 또 분산제, 완충제나 보존제를 첨가해도 좋다. 본 발명의 의약 조성물은 예를 들면, 정맥내 투여용, 근육내 투여용, 혹은 피하 투여용 등의 주사제, 점적제, 경피 흡수제, 경점막 흡수제, 점안제, 점이제, 점비제, 흡입제 등의 형태의 비경구 투여용 의약 조성물로서 조제할 수가 있다.
본 발명의 의약 조성물은 약리학적으로 허용되는 담체(제제용 첨가물)를 함유하고 있어도 좋다. 의약 조성물의 제조에 이용되는 제제용 첨가물의 종류, 유효성분에 대한 제제용 첨가물의 비율, 또는 의약 조성물의 제조 방법은 조성물의 형태에 따라 당업자가 적당히 선택하는 것이 가능하다. 제제용 첨가물로서는 무기 또는 유기 물질, 혹은 고체 또는 액체의 물질을 이용할 수가 있고, 일반적으로는 유효성분 중량에 대해 1중량%로부터 90중량% 사이에서 배합할 수가 있다. 구체적으로는 그와 같은 물질의 예로서 유당, 포도당, 만니톨, 덱스트린, 시클로덱스트린, 전분, 자당, 메타규산알루민산마그네슘, 합성 규산알루미늄, 카복시메틸셀룰로스나트륨, 히드록시프로필전분, 카복시메틸셀룰로스칼슘, 이온교환수지, 메틸셀룰로스, 젤라틴, 아라비아고무, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, PVA, 경질 무수규산, 스테아르산마그네슘, 탈크, 트라가칸트, 벤토나이트, 비검, 산화티탄, 소비탄 지방산 에스터, 라우릴황산나트륨, 글리세린, 지방산 글리세린 에스터, 정제 라놀린, 글리세로젤라틴, 폴리소베이트, 매크로골, 식물유, 밀랍, 유동 파라핀, 백색 바셀린, 플루오로카본, 비이온성 계면활성제, 프로필렌글루콜, 물, 염화벤잘코늄, 염산, 염화나트륨, 수산화나트륨, 유산, 나트륨, 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨, 구연산, 구연산나트륨, 에데트산이나트륨, 폴록사머 407, 폴리카보필 등을 들 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 의약 조성물은 POE·POP글리콜, PVA, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 메틸셀룰로스로부터 선택되는 1종류 이상의 제제용 첨가물을 함유한다.
본 발명의 수성 현탁액제 또는 의약 조성물은 키트(kit)의 형태로, 바깥 상자, 용기, 희석제, 탁액제, 및/또는 조제 방법·투여 방법에 관한 설명서와 함께 포함할 수가 있다. 본 발명의 수성 현탁액제 또는 의약 조성물이 키트로서 공급되는 경우, 당해 수성 현탁액제 또는 의약 조성물 중 다른 구성 성분이 각각의 용기 중에 포장되어 하나의 키트에 포함되어 있어도 좋고, 혹은 당해 수성 현탁액제 또는 의약 조성물 중 1 이상의 일부의 구성 성분(적어도 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자를 포함한다)만이 키트에 포함되고, 다른 구성 성분이 키트와는 별도로 제공되어 있어도 좋다. 또, 본 발명의 수성 현탁액제 또는 의약 조성물이 키트로서 공급되는 경우, 본 발명의 수성 현탁액제 또는 의약 조성물을 얻기 위해, 바람직하게는 필요한 구성 성분이 사용 직전에 혼합된다.
예를 들면, 본 발명의 키트는 이하의 키트로 할 수가 있다：
(a) 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자를 함유하는 수성 현탁액제를 구비하는 의약 조성물을 조제하기 위한 키트；
(b) 분산안정제를 더 구비하는 것을 특징으로 하는 (a)에 기재된 키트；
(c) 상기 분산안정제가 POE·POP글리콜, PVA, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 및 메틸셀룰로스로부터 선택되는 1종류 이상의 물질인 (b)에 기재된 키트；
(d) 비경구 투여용 의약 조성물을 조제하기 위한 키트인 (a)~(c)의 어느 한 항에 기재된 키트；
(e) 주사제 또는 국소 적용 제제를 조제하기 위한 키트인 (a)~(d)의 어느 한 항에 기재된 키트.
(f) 눈용 국소 적용 제제, 귀용 국소 적용 제제, 코용 국소 적용 제제, 혹은 폐용 국소 적용 제제, 또는 점안제, 점이제, 점비제, 혹은 흡입제를 조제하기 위한 키트인 (e)에 기재된 키트.
(g) 의약 조성물이 눈, 귀, 코, 또는 폐의 염증성 질환 또는 감염성 질환의 치료약 또는 예방약인 (a)~(f)의 어느 한 항에 기재된 키트.
일태양에 있어서, 본 발명은 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자를 함유하는 수성 현탁액제와 희석제를 혼합하는 것을 포함하는 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자를 함유하는 수성 의약 조성물의 조제 방법이라도 좋다.
본 발명의 의약 조성물(예를 들면 주사제, 눈용 국소 적용 제제(바람직하게는 점안제), 귀용 국소 적용 제제(바람직하게는 점이제), 코용 국소 적용 제제(바람직하게는 점비제), 또는 폐용 국소 적용 제제(바람직하게는 흡입제))를 조제하는 경우, 그 pH 및 침투압에 대해서는 국소 적용 제제로서 허용되는 것을 한도로 하여, 특히 제한되지 않지만, pH5~9.5로 하는 것이 바람직하고, pH6~9가 보다 바람직하고, pH7~9가 더 바람직하다. 당해 제제(연고제 이외의 경우)의 생리식염액에 대한 침투압비로서는 예를 들면 0.3~4.3이고, 바람직하게는 0.3~2.2, 특히 바람직하게는 0.5~1.5 정도이다. pH나 침투압의 조절은 pH 조정제, 등장화제, 염류 등을 이용하여 당해 기술 분야에서 기지의 방법으로 행할 수가 있다.
본 발명의 의약 조성물의 조제는 적당히 공지의 방법으로 행할 수가 있고, 예를 들면 증류수 또는 정제수 등의 적당한 희석제 중에서, 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자를 함유하는 수성 현탁액제와 임의의 배합 성분을 혼합하여, 상기의 침투압 및 pH로 조정하고, 무균 환경하, 고압 증기 멸균 혹은 여과 멸균 처리하여, 세정 멸균 완료 용기에 무균 충전함으로써 제조할 수가 있다.
본 발명의 의약 조성물은 염증성 질환 또는 감염성 질환의 치료약 또는 예방약으로 할 수가 있다. 예를 들면, 본 발명의 의약 조성물은 감염에 기인하는 염증성 질환 또는 감염성 질환의 치료용 또는 예방용으로 할 수가 있다. 따라서, 본 발명은 의약(염증성 질환 또는 감염성 질환의 치료약 또는 예방약)으로서 사용하기 위한 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자 및 분산안정제를 함유하는 것을 특징으로 하는 수성 현탁액제를 포함한다.
본 명세서에 있어서 염증성 질환 또는 감염성 질환이란 전신성의 염증성 질환 및 감염성 질환, 및 국소성의 염증성 질환 또는 감염성 질환을 포함한다. 염증성 질환에는 감염에 기인하는 염증성 질환 외에 알레르기성의 염증성 질환(예를 들면 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 알레르기성 피부염, 알레르기성 습진, 알레르기성 천식, 알레르기성 폐렴)도 포함된다. 전신성의 염증성 질환으로서는 표재성·심재성 피부 감염증, 림프관·림프절염, 유선염, 골수염, 편도염, 폐렴, 신우신염, 요도염, 임균 감염증, 매독, 자궁내 감염, 성홍열, 디프테리아, 백일해, 외상·화상 및 수술 등의 2차 감염, 인두·후두염, 기관지염, 만성 호흡기 병변의 2차 감염, 치관주위염, 치주조직염, 파상풍, 방광염, 전립선염, 감염성 장염, 악염, 감염성 관절염, 위염 등의 전신의 염증성 질환 또는 감염성 질환을 들 수가 있다.
구체적으로는 본 발명의 의약 조성물은 눈의 염증성 질환 및 감염성 질환 그리고 그들에 부수하는 다양한 증상을 치료 또는 예방하기 위해 사용할 수가 있다. 눈의 염증성 질환 및 감염성 질환으로서는 예를 들면, 안검염, 안검 결막염, 마이봄선염, 급성 혹은 만성 맥립종, 선립종, 누낭염, 누선염, 및 주사비성 여드름을 포함하는 안검의 증상； 결막염, 신생아 안염, 및 트라코마를 포함하는 결막의 증상； 각막 궤양, 표재성 각막염 및 각막실질염, 각결막염, 이물, 및 수술 후 감염증을 포함하는 각막의 증상； 그리고 안내염, 감염성 포도막염, 및 수술 후 감염증을 포함하는 전안방 및 포도막의 증상을 들 수가 있다. 감염증의 예방으로서는 수술 등의 외과 처치 전, 감염성 증상을 나타내는 사람과의 접촉 전에 투여하는 것을 포함한다. 예방을 위해 사용하는 경우, 예를 들면, 안검 형성술, 선립종의 적출, 검판 봉합술, 카뉴아리큐리나 누관 배액 시스템을 위한 수술, 및 안검과 누기에 관한 다른 외과 처치라고 하는 외과 처치； 익상편, 결막 지방반 및 종양의 적출, 결막 이식, 절상, 화상 및 찰과라고 하는 외상성 상처, 및 결막 피복술을 포함하는 결막의 수술； 이물의 제거, 각막 절개술 및 각막 이식을 포함하는 각막의 수술； 광굴절률 처치를 포함하는 굴절률 수술； 블렙(bleb)의 여과를 포함하는 녹내장 수술； 전안방 천자； 홍채 절제술； 백내장 수술； 망막 수술； 및 외안근에 관한 수술 전에 투여할 수가 있다. 또, 신생아 안염의 예방도 본 명세서에 있어서의 예방에 포함된다.
예를 들면, 본 발명의 의약 조성물은 귀의 염증성 질환 또는 감염성 질환에 부수하는 다양한 증상의 치료 또는 예방에 사용할 수가 있다. 귀의 염증성 질환 또는 감염성 질환으로서는 예를 들면 중이염, 또는 외이염을 들 수가 있다. 감염증의 예방이란 수술 전의 처치, 및 감염의 가능성이 있는 상태(예를 들면 감염이 의심되는 사람 또는 감염된 사람과의 접촉) 전의 처치를 포함한다. 예방적 상황의 예로서는 귀의 외상 혹은 손상을 수반하는 외과적 처치 및 그 외의 수술 또는 처치 전의 치료를 들 수 있다.
또, 본 발명의 의약 조성물은 코의 염증성 질환 또는 감염성 질환에 부수하는 다양한 증상을 치료 또는 예방할 수가 있다. 또한, 본 명세서 전체에 걸쳐 「코의 염증성 질환 또는 감염성 질환」 및 「코용 국소 적용 제제」란 말에 있어서의 「코」란 상기도 전체를 포함하는 의미이고, 예를 들면 비강, 비인후, 인두, 및 후두를 포함하는 것이다. 코의 염증성 질환 또는 감염성 질환으로서는 예를 들면, 부비강염, 알레르기성 비염, 및 비염을 들 수가 있다.
또, 본 발명의 의약 조성물은 폐의 염증성 질환 또는 감염성 질환에 부수하는 다양한 증상의 치료 또는 예방에 사용할 수가 있다. 또한, 본 명세서 전체에 걸쳐 「폐의 염증성 질환 또는 감염성 질환」 및 「폐용 국소 적용 제제」란 말에 있어서의 「폐」란 하기도 전체를 포함하는 의미이고, 예를 들면 기관, 기관지, 세기관지, 및 폐를 포함하는 것이다. 폐의 염증성 질환 또는 감염성 질환으로서는 예를 들면, 폐렴, 기관지염, 알레르기성 폐렴, 및 천식 등을 들 수가 있다.
보다 바람직하게는 본 발명의 의약 조성물은 다양한 세균 또는 기생충에 의해 야기되는 감염성 질환(예를 들면 눈, 귀, 코 또는 폐의 감염성 질환)의 치료 또는 예방에 사용할 수가 있다. 그러한 미생물로서는 예를 들면, 황색 포도상 구균 및 표피 포도상 구균을 포함하는 포도상 구균속； 폐렴 연쇄구균 및 화농 연쇄구균 그리고 C, F 및 G군의 연쇄구균 및 비리단스군의 연쇄구균을 포함하는 연쇄구균속； 바이오 타입 III를 포함하는 인풀루엔자균； 연성 하감균； 모락셀라 카타랄리스； 임균 및 수막염균을 포함하는 나이세리아속； 트라코마클라디미아, 앵무병 클라디미아 및 클라디미아 뉴모니에를 포함하는 클라디미아속； 사람 결핵균 및 새 결핵균 세포내 복합체 그리고 미코박테리움 마리눔, 미코박테리움 포투이툼 및 거북 결핵균을 포함하는 비정형 미코박테리움균을 포함하는 미코박테리움속； 백일해균； 캄필로박터 제쥬니； 레지오넬라 뉴모필라； 박테로이데스 비비우스； 웰치균； 펩토스트렙토코커스 스피시즈； 보렐리아 부르그도르페리； 폐렴 마이코플라스마； 매독 트레포네마； 우레아플라스마·우레아리티컴； 톡소플라스마； 말라리아； 그리고 노세마를 들 수가 있다.
3. 치료 방법·예방 방법
본 발명의 의약 조성물은 그것을 필요로 하는 환자에게 유효량을 투여함으로써, 염증성 질환 또는 감염성 질환의 치료 또는 예방에 이용할 수가 있다. 따라서, 본 발명은 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자(및 분산안정제)를 함유하는 것을 특징으로 하는 수성 현탁액제를 포함하는 의약 조성물을, 그것을 필요로 하는 환자에게 유효량을 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환 또는 감염성 질환의 치료 방법 또는 예방 방법에 관한 것이다. 여기서, 대상으로 되는 환자는 포유류로 분류되는 임의의 동물을 의미하고, 이것에 한정되는 것은 아니다. 예로서 사람； 개, 고양이 토끼 등의 애완 동물； 소, 돼지, 양, 말 등의 가축 동물을 포함하고, 바람직하게는 사람이다.
본 발명의 의약 조성물의 투여량 및 투여 횟수는 특히 한정되지 않고, 치료 대상 질환의 악화·진전의 방지 및/또는 치료의 목적, 질환의 종류, 환자의 체중이나 연령 등의 조건에 따라, 의사의 판단에 의해 적당히 선택하는 것이 가능하다. 일반적으로는 성인 1일당 투여량은 0.01~1000mg(유효성분 중량) 정도이고, 하루 1회 또는 수회 투여할 수가 있다. 투여 경로는 주사 또는 국소 투여이고, 예를 들면 정맥 주사, 근육내 주사, 혹은 피하 주사, 점적, 점안, 점이, 점비, 경피, 경점막, 흡입 등을 들 수 있다. 또, 예를 들면 본 발명의 의약 조성물에 있어서의 유효성분의 함유량은 0.001%~10%, 0.01%~1%, 또는 0.05%~0.1%로 할 수가 있다.
본 발명의 의약 조성물이 주사제인 경우, 성인에 대해 1일량 0.001~100mg(유효성분 중량)을 연속 투여 또는 간헐 투여할 수가 있다.
본 발명의 수성 의약 조성물이 국소 투여용인 경우, 환부, 환부의 주변부 또는 환부를 포함하는 장기 등의 국소에 직접 투여되는 것이다. 예를 들면, 본 발명의 의약 조성물은 눈용 국소 적용 제제, 귀용 국소 적용 제제, 코용 국소 적용 제제, 또는 폐용 국소 적용 제제로 할 수가 있다. 본 발명의 의약 조성물이 국소 투여용 제제인 경우, 일상적으로 적용할 수도 있고, 국소의 염증성 질환 또는 감염성 질환이 발병한 후에 임의의 횟수 적용할 수가 있다. 또, 적용량은 증상 등에 따라 적당히 설정할 수가 있고, 통상 1일당 1~6회 정도, 예를 들면 1일당 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회 점안하고, 1회에 1~3방울 정도 적용한다. 또, 투여 기간은 증상이 충분히 다스려질 때까지 임의의 기간으로 할 수가 있지만, 예를 들면 2주간~1년으로 할 수가 있다.
이하에 실시예를 이용하여 본 발명을 보다 상세히 설명하지만, 이것은 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 또한, 본원 명세서 전체를 통해 인용하는 문헌은 참조에 의해 그 전체가 본원 명세서에 넣어진다.
(실시예 1) 클로베타솔프로피온산에스터의 분쇄 방법의 검토
클로베타솔프로피온산에스터의 분쇄에 있어서의 무수구연산 및 수첨 대두 레시틴 첨가의 영향을 조사하기 위해, 이하의 (1)~(9)의 분쇄를 행하고, 얻어진 입자의 평균 입자경(Dv), 중심 입자경(D50), 및 90% 입자경(D90)을 입도 분포 측정 장치(Delsa Nano S, 베크만쿨터사제)를 이용하여 측정하였다.
(1) 무수구연산 및 수첨 대두 레시틴 무첨가 조건하에 있어서의 분쇄
수랭식 1.0L 수직형 니더(이노우에제작소)에, 평균 입자경 38,390nm의 클로베타솔프로피온산에스터(융점： 193~200℃, 토쿄화성제) 10g 및 염화나트륨(토미타솔트 K－30, 토미타제약제) 110g을 넣어 균일하게 혼합한 후, 글리세린(Sigma－Aldrich사제) 17g을 투입하여 내용물을 반죽 상태로 유지하여 5℃에서 6시간 분쇄를 행하였다. 그 후, 얻어진 분쇄 혼련물(도우(dough)) 0.1g, 분산제로서 0.1% POE·POP글리콜(유니루브70DP－950B, 니혼유지제) 5g을 50mL 스크류관에 달아 취하고, 초음파 장치(MODEL VS－100III, 애즈원사제)를 사용하여 균일하게 분산하고, 정제수 45g을 가하여 현탁액 50g을 얻었다. 입도 분포 측정 장치(Delsa Nano S, 베크만쿨터사제)를 이용하여, 얻어진 현탁액의 입도 분포를 측정한 결과, 클로베타솔프로피온산에스터의 입도 분포는 평균 입자경(Dv) 285nm, 중심 입자경(D50) 231nm, 90% 입자경(D90) 433nm였다.
(2) 무수구연산 첨가 조건하에 있어서의 분쇄
무수구연산(쥰세이화학사제) 0.8g을 추가한 외에는 실시예 1 (1)과 동일 조건으로 5℃에서 7시간 분쇄를 행하였다. 그 후 실시예 1과 마찬가지로 분쇄 혼련물(도우)의 분산처리를 행하고, 클로베타솔프로피온산에스터의 입도 분포를 측정한 결과, 평균 입자경(Dv) 260nm, 중심 입자경(D50) 222nm, 90% 입자경(D90) 363nm였다.
(3) 수첨 대두 레시틴 첨가 조건하에 있어서의 분쇄
수첨 대두 레시틴(Phospholipon90H, 리포이드사제) 10g을 추가한 외에는 실시예 1 (1)과 동일 조건으로 분쇄 및 그 후의 분산처리를 행하였다. 그 결과 클로베타솔프로피온산에스터의 입도 분포는 평균 입자경(Dv) 147nm, 중심 입자경(D50) 124nm, 90% 입자경(D90) 210nm였다.
(4) 무수구연산 및 수첨 대두 레시틴 첨가 조건하에 있어서의 분쇄 1
무수구연산(쥰세이화학사제) 0.8g 및 수첨 대두 레시틴(Phospholipon90H, 리포이드사) 5g을 추가한 외에는 실시예 1 (1)과 동일 조건으로 분쇄 및 그 후의 분산처리를 행하였다. 그 결과 클로베타솔프로피온산에스터의 입도 분포는 평균 입자경(Dv) 166nm, 중심 입자경(D50) 138nm, 90% 입자경(D90) 241nm였다.
(5) 무수구연산 및 수첨 대두 레시틴 첨가 조건하에 있어서의 분쇄 2
무수구연산(쥰세이화학제) 0.8g 및 수첨 대두 레시틴(Phospholipon90H, 리포이드사) 10g을 추가한 외에는 실시예 1 (1)과 동일 조건으로 5℃에서 7시간 분쇄를 행하였다. 그 후 실시예 1과 마찬가지로 분쇄 혼련물(도우)의 분산처리를 행하고, 클로베타솔프로피온산에스터의 입도 분포를 측정한 결과, 평균 입자경(Dv) 101nm, 중심 입자경(D50) 87nm, 90% 입자경(D90) 141nm였다.
(6) 무수구연산 및 수첨 대두 레시틴 첨가 조건하에 있어서의 분쇄 3
무수구연산(쥰세이화학사제) 0.8g 및 수첨 대두 레시틴(Phospholipon90H, 리포이드사제) 20g을 추가한 외에는 실시예 1 (1)과 동일 조건으로 5℃에서 7시간 분쇄를 행하였다. 그 후 실시예 1과 마찬가지로 분쇄 혼련물(도우)의 분산처리를 행하고, 클로베타솔프로피온산에스터의 입도 분포를 측정한 결과, 평균 입자경(Dv) 144nm, 중심 입자경(D50) 121nm, 90% 입자경(D90) 214nm였다.
(7) 무수구연산 및 수첨 대두 레시틴 첨가 조건하에 있어서의 분쇄 4
무수구연산(쥰세이화학사제) 2g 및 수첨 대두 레시틴(Phospholipon90H, 리포이드사제) 5g을 추가한 외에는 실시예 1 (1)과 동일 조건으로 5℃에서 7시간 분쇄를 행하였다. 그 후, 얻어진 분쇄 혼련물(도우) 0.1g, 분산제로서 0.01% POE·POP글리콜(유니루브70DP－950B, 니혼유지제) 5g을 50mL 스크류관에 달아 취하고, 초음파 장치(MODEL VS－100III, 애즈원사제)를 사용하여 균일하게 분산하고, 정제수 15g을 가하여 현탁액 20g을 얻었다. 입도 분포 측정 장치(Delsa Nano S, 베크만쿨터사제)를 이용하여, 얻어진 현탁액의 입도 분포를 측정한 결과, 클로베타솔프로피온산에스터의 입도 분포는 평균 입자경(Dv) 137nm, 중심 입자경(D50) 112nm, 90% 입자경(D90) 209nm였다.
(8) 무수구연산 및 수첨 대두 레시틴 첨가 조건하에 있어서의 분쇄 5
무수구연산(쥰세이화학사제) 2g 및 수첨 대두 레시틴(Phospholipon90H, 리포이드사제) 10g을 추가한 외에는 실시예 1 (1)과 동일 조건으로 5℃에서 6시간 분쇄를 행하였다. 그 후, 얻어진 분쇄 혼련물(도우) 0.1g을 실시예 1 (1)과 마찬가지로 분산처리를 행하고, 얻어진 현탁액의 입도 분포를 측정한 결과, 클로베타솔프로피온산에스터의 입도 분포는 평균 입자경(Dv) 129nm, 중심 입자경(D50) 112nm, 90% 입자경(D90) 179nm였다.
(9) 무수구연산 및 수첨 대두 레시틴 첨가 조건하에 있어서의 분쇄 6
무수구연산(쥰세이화학사제) 2g 및 수첨 대두 레시틴(Phospholipon90H, 리포이드사제) 20g을 추가한 외에는 실시예 1 (1)과 동일 조건으로 5℃에서 7시간 분쇄를 행하였다. 그 후, 얻어진 분쇄 혼련물(도우) 0.1g을 실시예 1 (1)과 마찬지로 분산처리를 행하고, 얻어진 현탁액의 입도 분포를 측정한 결과, 클로베타솔프로피온산에스터의 입도 분포는 평균 입자경(Dv) 147nm, 중심 입자경(D50) 121nm, 90% 입자경(D90) 228nm였다.
(1)~(9)의 분쇄 조건 및 분쇄의 결과 얻어진 입자경을 표 1에 나타낸다. 본 실험의 결과로부터, (5)의 분쇄 처방이 가장 양호한 분쇄 성능인 것이 밝혀졌다.
Figure pct00001
(실시예 2) 클로베타솔프로피온산에스터의 제제화 검토
(1) 분산제의 검토
실시예 1 (4)에서 얻어진 분쇄 혼련물(도우) 0.1g과 표 2에 기재된 각 분산제의 수용액 5g을 50mL 스크류관에 달아 취하고, 초음파 장치(MODEL VS－100III, 애즈원사제)를 사용하여 균일하게 분산하고, 정제수 45g을 가하여 분산액 50g으로 하였다. 얻어진 각 분산액을 실온(약 25℃)에서 1일 보존하고, 분산 직후와 1일 경과 후의 각 분산액의 징명성과 침전의 유무를 눈으로 관찰하여 분산액의 안정성을 평가하였다.
결과를 표 2에 나타낸다. 표 2에 있어서, 보존 안정성의 평가에 기재된 기호는 이하를 의미한다. ○： 안정성이 양호； △： 분산 직후는 안정하지만, 시간의 경과와 함께 침전이 생성； ×： 조제 직후부터 탁한 감이 있어 불안정. 표 2에 나타난 것처럼, 본 실험의 결과로부터, 분산제로서 POE·POP글리콜(프로논407P, 플루로닉F68, 유니루브70DP－950B) 및 PVA(쿠라레포발217C)를 사용한 경우, 분산 직후뿐만 아니라 1일 경과 후에 있어서도 침전의 생성은 보이지 않고 징명성을 유지하고 있어 안정성이 양호하였다.
Figure pct00002
(2) 증점제의 검토
실시예 1 (4)에서 얻어진 분쇄 혼련물(도우) 0.1g과 0.1% 플루로닉F68/0.01% Tween80 (1：1) 혼합 수용액 7.3g을 50mL 스크류관에 달아 취하고, 초음파 호모지나이저(Sonicator S－4000, 칩 418호, 출력 30, 아스트라손사제)를 사용하여 3분간 균일하게 분산한 후, 표 3에 기재된 각 증점제의 수용액 1.5g을 첨가하고, 또한 정제수 13.5g을 가하여 분산액 22.4g으로 하였다. 또한, 각 증점제의 최종 농도는 표 3에 기재한 대로 하였다. 얻어진 각 분산액을 실온(약 25℃)에서 4일간 보존하고, 각 분산액의 징명성과 침전의 유무를 눈으로 관찰하여 안정성을 평가하였다.
결과를 표 3에 나타낸다. 표 3에 있어서, 보존 안정성의 평가에 기재된 기호는 이하를 의미한다. ○： 안정성이 양호； △： 약간의 침전이 보여 안정성이 낮다； ×： 완전 침전이 보여 불안정. 표 3에 나타나는 바와 같이, 본 실험의 결과로부터, 증점제로서 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 메틸셀룰로스를 사용한 경우, 분산 직후뿐만 아니라 4일 경과 후에 있어서도 침전의 생성은 보이지 않고 징명성을 유지하고 있어 안정성이 양호하였다.
Figure pct00003
(3) 방부제의 검토 1
실시예 1 (4)에서 얻어진 분쇄 혼련물(도우) 0.1g과 0.1% 플루로닉F68/0.01% Tween80 (1：1) 혼합 수용액 7.3g 그리고 1% 쿠라레포발217C 수용액 1.43g을 50mL 스크류관에 달아 취하고, 초음파 호모지나이저(Sonicator S－4000, 칩 418호, 출력 30, 아스트라손사제)를 사용하여 7분간 균일하게 분산한 후, 0.01% 염화벤잘코늄 수용액 1.43g 및 3% TC－5(R) 수용액 1.43g을 가하고, 교반하면서 100mM 구연산나트륨 수용액을 서서히 첨가하여 pH7.0으로 조정하고, 또한 정제수를 가하여 점안제 14.6g으로 하였다. 얻어진 점안제를 5℃－25℃의 사이클 및 40℃에서 7일간 보존하고, 당해 점안제의 징명성을 눈으로 관찰하여 안정성을 평가하였다.
실시예 2 (3)의 결과를 표 4에 나타낸다. 표 4에 있어서의 보존 온도의 「사이클(5℃－25℃)」이란 5℃에서 6시간 보존한 후 25℃에서 6시간 보존하는 것을 반복한 것을 의미한다. 표 4에 나타내는 대로, 본 실험의 결과로부터, 방부제로서 염화벤잘코늄을 사용하여 조제한 점안제는 조제 직후뿐만 아니라 7일 경과 후에 있어서도 징명성을 유지하고 있어 안정성이 양호하였다.
Figure pct00004
(실시예 3) 여과 멸균의 검토
(1) 점안제의 조제 1
1L의 비이커에 실시예 1 (5)에서 얻어진 분쇄 혼련물(도우) 6.0g, 0.01% 유니루브70DP－950B 수용액 408g 및 1.0% 쿠라레포발217C 수용액 81.6g을 가하여 초음파 장치(MODEL VS－100III, 애즈원사제)를 사용하여 조(粗)분산시킨 후, 고압 호모지나이저(L01－YH1, 90MPa×5패스, 산와엔지니어링사제)로 균일하게 분산시켰다. 또한, 0.1% 염화벤잘코늄 수용액 7.48g 및 3% TC－5(R) 수용액 7.48g을 가하여 5분간 교반한 후, 100mM 구연산나트륨 수용액을 첨가하여 pH7.0으로 한 후, 교반하면서 정제수를 가하여 총량 748g으로 하였다. 입도 분포 측정 장치(Delsa Nano S, 베크만쿨터사제)를 이용하여, 얻어진 점안제의 입도 분포를 측정한 결과, 평균 입자경(Dv) 173nm, 중심 입자경(D50) 151nm, 90% 입자경(D90) 233nm였다.
(2) 점안제의 조제 2
1L의 비이커에 실시예 1 (7)에서 얻어진 분쇄 혼련물(도우) 6.0g, 0.01% 유니루브70DP－950B 수용액 414g 및 1.0% 쿠라레포발217C 수용액 82.8g을 가하여 초음파 장치(MODEL VS－100III, 애즈원사제)를 사용하여 조분산시킨 후, 고압 호모지나이저(L01－YH1, 90MPa×5패스, 산와엔지니어링사제)로 균일하게 분산시켰다. 또한, 0.1% 염화벤잘코늄 수용액 7.5g 및 3% TC－5(R) 수용액 7.5g을 가하여 5분간 교반한 후, 100mM 구연산나트륨 수용액을 첨가하여 pH7.0으로 한 후, 교반하면서 정제수를 가하여 총량 750g으로 하였다. 입도 분포 측정 장치(Delsa Nano S, 베크만쿨터사제)를 이용하여, 얻어진 점안제의 입도 분포를 측정한 결과, 평균 입자경(Dv) 201nm, 중심 입자경(D50) 177nm, 90% 입자경(D90) 260nm였다.
(3) 점안제의 조제 3
1L의 비이커에 실시예 1 (8)에서 얻어진 분쇄 혼련물(도우) 6.29g, 0.01% 유니루브70DP－950B 수용액 415g 및 1.0% 쿠라레포발217C 수용액 83.0g을 가하여 초음파 장치(MODEL VS－100III, 애즈원사제)를 사용하여 조분산시킨 후, 고압 호모지나이저(L01－YH1, 90MPa×5패스, 산와엔지니어링사제)로 균일하게 분산시켰다. 또한, 0.1% 염화벤잘코늄 수용액 7.84g 및 3% TC－5(R) 수용액 7.84g을 가하여 5분간 교반한 후, 100mM 구연산나트륨 수용액을 첨가하여 pH7.0으로 한 후, 교반하면서 정제수를 가하여 총량 784g으로 하였다. 입도 분포 측정 장치(Delsa Nano S, 베크만쿨터사제)를 이용하여, 얻어진 점안제의 입도 분포를 측정한 결과, 평균 입자경(Dv) 204nm, 중심 입자경(D50) 166nm, 90% 입자경(D90) 306nm였다.
(4) 필터 여과 투과성의 검토
실시예 3 (1)~(3)에서 조제한 각 점안제에 관하여, 밀리포어사제의 2종류의 필터 여과막(Optiscale25 및 Optiscale25 Capsule)을 이용하여 필터 여과 투과성의 검토를 행하였다. 여과 조건은 이하와 같다.
필터명：
Optiscale25 (프리필터 0.5㎛/본 필터 0.22㎛)
Optiscale25 Capsule (프리필터 0.2㎛/본 필터 0.22㎛)
필터 재질： 폴리비닐리덴플루오라이드(PVDF)
유효 여과 면적： 3.5cm2
시험 압력： 0.18MPa
시험의 방법은 경시적으로 점안제의 투과 유량을 측정하고, 완전히 필터가 막힐 때까지 여과를 행하지 않아, 필터의 최대 처리량을 예측할 수가 있는 Vmax법으로 실시하였다.
결과를 표 5에 나타냈다. 표 5 중의 투과량은 각 점안제가 필터를 투과한 양을 L/m2로 환산한 값을 나타냈다. 또 투과율은 필터 여과 전후의 클로베타솔프로피온산에스터의 농도를 HPLC로 측정하고, 여과 전에 대한 여과 후의 농도를 백분율로 나타냈다. 표 5에 나타난 결과로부터, 어느 입자경에 대해서도 필터 여과 멸균이 가능하다는 것을 알 수 있었다. 분쇄 후의 클로베타솔프로피온산에스터의 입자경이 가장 작은 실시예 3 (1)에서 조제한 점안제가 투과량과 투과율의 양방 모두 높은 값을 나타냈다.
Figure pct00005
(실시예 4) 클로베타솔프로피온산에스터의 분쇄
(1) 평균 입자경 100~150nm의 나노입자의 제작
수랭식 1.0L 수직형 니더(이노우에제작소)에, 평균 입자경 38,390nm의 클로베타솔프로피온산에스터(융점： 193~200℃, 토쿄화성제) 10g, 염화나트륨(토미타솔트 K－30, 토미타제약제) 110g, 수첨 대두 레시틴(Phospholipon90H, 리포이드사제) 10g 및 무수구연산(쥰세이화학사제) 0.8g을 넣어 균일하게 혼합한 후, 글리세린(Sigma－Aldrich사제) 17g을 투입하고 내용물을 반죽 상태로 유지하여 5℃에서 7시간 분쇄를 행하였다. 그 후, 얻어진 분쇄 혼련물(도우) 0.1g, 분산제로서 0.01% POE·POP글리콜(유니루브70DP－950B, 니혼유지제) 5g을 50mL 스크류관에 달아 취하고, 초음파 장치(MODEL VS－100III, 애즈원사제)를 사용하여 균일하게 분산하고, 정제수 45g을 가하여 현탁액 50g을 얻었다. 입도 분포 측정 장치(Delsa Nano S, 베크만쿨터사제)를 이용하여, 얻어진 현탁액의 입도 분포를 측정한 결과, 클로베타솔프로피온산에스터의 입도 분포는 평균 입자경(Dv) 101nm, 10% 입자경(D10) 56nm, 중심 입자경(D50) 87nm, 90% 입자경(D90) 141nm였다.
(2) 평균 입자경 100~150nm의 나노입자의 제작
(1)과 마찬가지로 클로베타솔프로피온산에스터의 분쇄 및 입도 분포 측정을 행하였다. 그 결과 클로베타솔프로피온산에스터의 입도 분포는 평균 입자경(Dv) 108nm, 10% 입자경(D10) 57nm, 중심 입자경(D50) 89nm, 90% 입자경(D90) 151nm였다.
(3) 평균 입자경 250~300nm의 나노입자의 제작
수첨 대두 레시틴(Phospholipon90H, 리포이드사제) 10g을 첨가하지 않은 외에는 (1)과 마찬가지로 클로베타솔프로피온산에스터의 분쇄 및 입도 분포 측정을 행하였다. 그 결과 클로베타솔프로피온산에스터의 입도 분포는 평균 입자경(Dv) 260nm, 10% 입자경(D10) 143nm, 중심 입자경(D50) 222nm, 90% 입자경(D90) 363nm였다.
(4) 평균 입자경 500~700nm의 나노입자의 제작
평균 입자경 38,390nm의 클로베타솔프로피온산에스터 1g, 염화나트륨 및 글리세린의 혼합물(염화나트륨 11g, 글리세린 2g) 2g을 모르타르 그라인더 RM200(레체사제)에 투입하고, 실온에서 1회 1분간의 운전을 9회 반복하여 분쇄를 행하였다. 그 후, 얻어진 분쇄 혼련물(도우) 0.04g, 분산제로서 0.01% POE·POP글리콜(유니루브70DP－950B) 5g을 50mL 스크류관에 달아 취하고, 초음파 장치를 사용하여 균일하게 분산하고, 정제수 45g을 가하여 현탁액 50g을 얻었다. 입도 분포 측정 장치를 이용하여, 얻어진 현탁액의 입도 분포를 측정한 결과, 클로베타솔프로피온산에스터의 입도 분포는 평균 입자경(Dv) 637nm, 10% 입자경(D10) 233nm, 중심 입자경(D50) 475nm, 90% 입자경(D90) 1129nm였다.
(실시예 5) 나노화 클로베타솔프로피온산에스터 점안 현탁액의 제작
(1) 0.05% 나노화 점안 현탁액(평균 입자경이 약 100nm)의 제작
실시예 4 (1)에서 제작한 분쇄 혼련물(도우) 2.4g, 0.01% 유니루브 수용액 150g 및 1.0% PVA(머크사제) 수용액 30g을 비이커에 달아 취하고, 초음파 장치(MODEL VS－100III, 애즈원사제)를 사용하여 약 5분간 균일하게 분산하여 조분산액으로 하고, 당해 조분산액을 고압 호모지나이저(산와공업사제, L01－YH1)로 처리하여 분산액을 얻었다. 또한, 0.1% 염화벤잘코늄(BAC) 수용액 2.5g 및 3.0% 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC) 수용액 2.5g을 첨가한 후, 500mM 구연산나트륨을 서서히 가하여 pH7.0으로 조정하였다. 그 후 주사용 물을 가하여 전량을 417.6g으로 하여 0.05% 나노화 점안 현탁액(평균 입자경이 약 100nm)을 제작하였다. 당해 점안 현탁액의 침투압비는 0.8이었다.
(2) 0.05% 나노화 점안 현탁액(평균 입자경이 약 300nm)의 제작
실시예 4 (3)에서 제작한 분쇄 혼련물(도우) 2.1g, 0.01% 유니루브 수용액 150g 및 1.0% PVA 수용액 30g을 비이커에 달아 취하고, 초음파 장치(MODEL VS－100III, 애즈원사제)를 사용하여 약 5분간 균일하게 분산하여 조분산액으로 하고, 당해 조분산액을 고압 호모지나이저(산와공업사제, L01－YH1)로 처리하여 분산액을 얻었다. 또한, 0.1% BAC 수용액 2.5g 및 3.0% HPMC 수용액 2.5g을 첨가한 후, 500mM 구연산나트륨을 서서히 가하여 pH7.0으로 조정하였다. 그 후 주사용 물을 가하여 전량을 405.4g으로 하여 0.05% 나노화 점안 현탁액(평균 입자경이 약 300nm)을 제작하였다. 당해 점안 현탁액의 침투압비는 0.8이었다.
(3) 0.05% 나노화 점안 현탁액(평균 입자경이 약 600nm)의 제작
실시예 4 (4)에서 제작한 분쇄 혼련물(도우) 0.52g, 주사용 물 150g 및 1.0% PVA 수용액 30g을 비이커에 달아 취하고, 초음파 장치(MODEL VS－100III, 애즈원사제)를 사용하여 약 5분간 균일하게 분산하여 조분산액으로 하고, 당해 조분산액을 고압 호모지나이저(산와공업사제, L01－YH1)로 처리하여 분산액을 얻었다. 또한, 0.1% BAC 수용액 2.5g 및 3.0% HPMC 수용액 2.5g을 첨가한 후, 500mM 구연산나트륨을 서서히 가하여 pH7.0으로 조정하였다. 그 후 염화나트륨 1.45g을 가하고 주사용 물을 가하여 전량을 245g으로 하여 0.05% 나노화 점안 현탁액(평균 입자경이 약 600nm)을 제작하였다. 당해 점안 현탁액의 침투압비는 0.9였다.
실시예 5 (1)~(3)에서 제작한 각 0.05% 나노화 클로베타솔프로피온산에스터 점안 현탁액의 조성을 이하의 표 6에 나타낸다.
Figure pct00006
(실시예 6) 안내 약물 동태 시험
실시예 5 (1)~(3)에서 제작한 각 나노화 점안 현탁액을 토끼(Kbl： JW, 수컷)에 점안하여 안내(眼內) 약물 동태 시험을 행하였다(n=3). 토끼의 하안검을 온화하게 갈라 놓고, 좌안의 결막낭 내에 피험물질을 피펫을 이용하여 점안(단회 점안 투여, 50μL/eye)하고, 점안 후 상하안검을 느슨하게 맞대어 약 2초간 유지하였다. 점안 15분, 30분, 60분 및 90분 후에 펜토바비탈나트륨(토쿄화성공업주식회사) 수용액의 귓바퀴 정맥내 투여에 의해 마취를 행하여 방혈 안락사시키고, 주사용 물로 눈을 잘 세정한 후 안방수(좌안)를 채취하였다. 그 후 결막(좌안)을 채취하였다. 채취한 안방수 및 결막은 각각 전자 천칭을 이용하여 중량을 측정한 후 액체 질소로 동결하고, 측정까지 초저온 프리저(freezer)(허용 범위： －70℃ 이하)에 보존하였다. 안방수 및 결막 중의 클로베타솔프로피온산에스터 농도는 LC－MS/MS법으로 측정하였다.
(안방수의 전처리)
채취한 안방수 25μL에 메탄올 20μL 및 내표준(프레드니솔론) 용액 20μL를 가하여 충분히 교반하였다. 또한 아세토니트릴 100μL를 가하여 충분히 교반하고, 원심(13100×g, 4℃, 5분)한 후 위의 맑은 액 10μL를 LC－MS/MS에 주입하였다.
(결막의 전처리)
채취한 결막은 그 습중량에 대해 9배 용량의 초순수를 가하여 호모지나이즈하였다. 당해 호모지네이트 25μL에 메탄올 25μL 및 내표준(프레드니솔론) 용액 20μL를 가하여 충분히 교반하였다. 또한 아세토니트릴 100μL를 가하여 충분히 교반하고, 원심(13100×g, 4℃, 5분)한 후 위의 맑은 액 20μL를 LC－MS/MS에 주입하였다.
(LC－MS/MS의 측정 조건)
(HPLC의 측정 조건)
칼럼： CAPCELL PAK C18 MGIII(5㎛, 2mm×150mm, 시세이도)
이동상 A： 0.2% 폼산 수용액
이동상 B： 아세토니트릴
그레이디언트의 타임 프로그램： 이하의 용량비로 행하였다
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
시간 (min) 이동상 A (%) 이동상 B (%)
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
0.00 70 30
2.20 70 30
2.50 20 80
5.40 20 80
5.41 70 30
7.00 70 30
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
유속： 0.3mL/min
칼럼 온도： 40℃
오토샘플러 온도： 4℃
분석 시간： 7분간
(MS/MS의 측정 조건)
Ion Source： Electrospray ionization (ESI)
Scan Type： Multiple reaction monitoring (MRM)
Polarity： Positive
Source Temperature： 400℃
모니터 이온：
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
화합물 Q1 (m/z) Q3 (m/z)
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
클로베타솔프로피온산에스터 468.1 356.3
내표준물질(프레드니솔론) 361.3 147.1
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
허용 범위： ±0.5 이내
실시예 5 (1)~(3)에서 제작한 나노화 점안 현탁액의 안내 약물 동태 시험의 결과로서, 안방수 중의 약물 농도의 경시 변화를 도 1 및 표 7에, 결막 중의 약물 농도의 경시 변화를 도 2 및 표 8에 나타냈다. 안방수 중의 약물 농도에는 입자경 의존성이 보였다. 즉 입자경이 작아짐에 따라 안방수 중의 약물 농도가 높아지는 경향이 나타났다. 이것으로부터, 점안한 나노화 클로베타솔프로피온산에스터의 안방수 중에의 이행성에는 입자경이 작은 것이 적합하다는 것이 드러났다. 또 결막 중의 약물 농도에도 마찬가지로 입자경 의존성의 경향이 보여, 점안한 나노화 클로베타솔프로피온산에스터의 결막에의 이행성에는 입자경이 작은 것이 적합하다는 것이 드러났다.
Figure pct00007
Figure pct00008
(실시예 7) 나노화 점안 현탁액에 있어서의 증점제의 영향의 검토
실시예 6으로부터, 나노화 클로베타솔프로피온산에스터의 평균 입자경은 약 100nm가 적합하다는 것이 드러났기 때문에, 다음에, 평균 입자경은 약 100nm인 나노화 클로베타솔프로피온산에스터를 함유하는 점안 현탁액에 있어서, 여러 가지 증점제를 채용함으로써 나노화 점안 현탁액의 점도를 바꾸어 안내 약물 동태 시험을 행하였다.
(1) 나노화 점안 현탁액 P의 제작
실시예 4 (2)에서 제작한 분쇄 혼련물(도우) 5g, 0.01% 유니루브 수용액 335g 및 1.0% PVA 수용액 67g을 비이커에 달아 취하고, 초음파 장치(MODEL VS－100III, 애즈원사제)를 사용하여 약 5분간 균일하게 분산하여 조분산액으로 하고, 당해 조분산액을 고압 호모지나이저(산와공업사제, L01－YH1)로 처리하여 분산액을 얻었다. 또한, 0.1% BAC 수용액 6.7g 및 1.0% HPMC(60SH－50) 수용액 201g을 첨가한 후, 500mM 구연산나트륨을 서서히 가하여 pH7.0으로 조정하였다. 그 후 주사용 물을 가하여 전량을 670g으로 하여 0.05% 나노화 점안 현탁액 P를 제작하였다. 당해 점안 현탁액의 점도는 약 2mPa·S였다.
(2) 나노화 점안 현탁액 Q의 제작
「1.0% HPMC(60SH－50) 수용액 201g」을 「1.0% HPMC(60SH－4000) 수용액 100.5g」으로 바꾼 외에는 실시예 7 (1)과 마찬가지로 하여 0.05% 나노화 점안 현탁액 Q를 제작하였다. 당해 점안 현탁액의 점도는 약 3mPa·S였다.
(3) 나노화 점안 현탁액 R의 제작
「1.0% HPMC(60SH－50) 수용액 201g」을 「1.0% MC(SM－100) 수용액 134g」으로 바꾼 외에는 실시예 7 (1)과 마찬가지로 하여 0.05% 나노화 점안 현탁액 R을 제작하였다. 당해 점안 현탁액의 점도는 약 2mPa·S였다.
(4) 나노화 점안 현탁액 S의 제작
「1.0% HPMC(60SH－50) 수용액 201g」을 「1.0% MC(SM－4000) 수용액 100.5g」으로 바꾼 외에는 실시예 7 (1)과 마찬가지로 하여 0.05% 나노화 점안 현탁액 S를 제작하였다. 당해 점안 현탁액의 점도는 약 3mPa·S였다.
실시예 7 (1)~(4)에서 제작한 각 0.05% 나노화 클로베타솔프로피온산에스터 점안 현탁액의 조성을 이하의 표 9에 나타낸다.
Figure pct00009
(5) 안내 약물 동태 시험
실시예 7 (1)~(4)에서 제작한 나노화 점안 현탁액을 실시예 6 기재의 방법으로 안내 약물 동태 시험을 행하였다.
(6) 결과
안방수 중의 약물 농도의 경시 변화를 도 3 및 표 10에, 결막 중의 약물 농도의 경시 변화를 도 4 및 표 11에 나타냈다. 도 3에 나타낸 결과로부터, 점안 현탁액의 점도가 높은 쪽이 안방수 중에의 이행성이 높은 경향이 있는 것이 분명하게 되었다. 또 도 4에 나타낸 결과로부터, 점안 현탁액의 점도가 높은 쪽이 초기(15분 후)의 결막에의 이행성이 높은 경향이 있는 것이 분명하게 되었다.
Figure pct00010
Figure pct00011
(실시예 8) 나노화 클로베타솔 점안 현탁액의 토끼의 BSA 유발 포도막염 모델에 있어서의 약효 시험
(1) 클로베타솔프로피온산에스터의 분쇄
실시예 4 (1)과 마찬가지로 클로베타솔프로피온산에스터의 분쇄를 행하여, 클로베타솔프로피온산에스터의 입도 분포가 평균 입자경(Dv) 132nm, 10% 입자경(D10) 65nm, 중심 입자경(D50) 109nm, 90% 입자경(D90) 186nm인 분쇄 혼련물(도우)을 제작하였다.
(2) 0.05% 나노화 클로베타솔프로피온산에스터 점안 현탁액의 제작
상기 (1)에서 제작한 분쇄 혼련물(도우) 2.4g, 0.01% POE·POP글리콜 수용액 167.5g 및 1.0% PVA 수용액 33.5g을 비이커에 달아 취하고, 초음파 장치(MODEL VS－100III, 애즈원사제)를 사용하여 도우를 분산하여 조분산액으로 하고, 당해 조분산액을 고압 호모지나이저(산와공업사제, L01－YH1)로 5회 처리하여 도우 분산액을 얻었다. 또한, 0.1% 염화벤잘코늄 수용액 2.8g 및 1.0% 메틸셀룰로스 수용액 56.4g을 첨가한 후, 500mM 구연산나트륨 수용액을 서서히 가하여 pH7.0으로 조정하였다. 그 후 글리세린 1.5g을 첨가하여 침투압비를 1.0으로 조정하고, 주사용 물을 가하여 전량을 282.1g으로 하여 0.05% 나노화 클로베타솔프로피온산에스터 점안 현탁액을 제작하였다. 당해 점안 현탁액의 조성과 물성을 이하의 표에 나타낸다.
점안 현탁액의 조성
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
성분 조성(%)
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
클로베타솔프로피온산에스터 0.05
염화나트륨 0.50
수첨 대두 레시틴 0.05
글리세린 0.08
무수구연산 0.004
폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜 0.005
폴리비닐알코올 0.1
염화벤잘코늄 0.001
메틸셀룰로스 0.20
구연산나트륨 적량
주사용 물 적량
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
점안 현탁액의 물성
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
측정 항목 측정치
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
클로베타솔프로피온산에스터 농도(%) 0.05
침투압비 1.0
pH 7.0
점도(mPa·s) 2.1
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
(3) 토끼의 BSA 유발 포도막염 모델을 이용한 약효 시험
토끼(Std： JW/CSK)를 케타민 염산염(케탈라 근주(筋注)용 500mg) 및 자일라진(셀락탈 2% 주사액)의 병용 마취하에서, 우안구에 0.4% 옥시부프로카인 염산염(베녹실 점안액 0.4%)을 점안 마취하여 각막 반사가 소실한 후, 우안의 초자체 중앙부에 10% BSA 생리식염액을 0.1mL 주입하여 포도막염의 야기(1회째)를 행하였다. 이 다음날부터 대조(생리식염액), 피험물질(상기 (2)에서 제작한 0.05% 나노화 클로베타솔프로피온산에스터 점안 현탁액) 및 양성 대조물질(0.1% 플루오로메톨론 점안액, 시판품)을 마이크로피펫을 이용하여 50μL 채취하고, 1일 2회(원칙적으로 9：00와 17：00), 29일 연속하여 우안구에 점안 투여하였다. 좌안은 무처치로 하고, 각 군 n=5로 약효 시험을 행하였다.
1회째의 BSA 투여 15일 후부터 18일 후까지의 4일간은 야마우치 등의 안염증 채점 기준(야마우치 히데야스 외 (1973), 일본안과기요, 24, 969－979)에 따라 외안부(각막의 외측)와 내안부(각막의 내측)의 염증 증상을 스코어화함으로써 항염증 효과의 평가를 행하였다. 또 27일 후에는 1.25% BSA 생리식염액을 2mL/kg의 용량으로 귓바퀴 정맥으로부터 주입하여 포도막염의 야기(2회째)를 행하고, 29일 후에는 상기와 마찬가지로 외안부와 내안부의 염증 증상을 스코어화하여 항염증 효과를 평가하였다.
(4) 결과
결과를 도 5~7에 나타낸다. 본 결과로부터, 0.05% 나노화 클로베타솔프로피온산에스터 점안 현탁액은 외안부와 내안부의 염증 모델에 대해 0.1% 플루오로메톨론 점안액과 동일한 정도의 항염증 효과가 있는 것이 분명하게 되었다.
(실시예 9) 래트의 크로톤 유발 결막염 모델에 있어서의 약효 시험
(1) 0.1% 나노화 클로베타솔프로피온산에스터 점안 현탁액의 제작
상기 실시예 8 (1)에서 제작한 분쇄 혼련물(도우) 4.2g, 0.01% 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 수용액 150g 및 1.0% PVA 수용액 30g을 비이커에 달아 취하고, 초음파 장치(MODEL VS－100III, 애즈원사제)를 사용하여 도우를 분산하여 조분산액으로 하고, 당해 조분산액을 고압 호모지나이저(산와공업사제, L01－YH1)로 5회 처리하여 도우 분산액을 얻었다. 또한, 0.1% 염화벤잘코늄 수용액 2.4g 및 1.0% 메틸셀룰로스 수용액 48.3g을 첨가한 후, 500mM 구연산나트륨 수용액을 서서히 가하여 pH7.0으로 조정하였다. 그 후 주사용 물을 가하여 전량을 241.4g으로 하여 0.1% 나노화 클로베타솔프로피온산에스터 점안 현탁액을 제작하였다. 당해 점안 현탁액의 조성과 물성을 이하의 표에 나타낸다.
점안 현탁액의 조성
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
성분 조성(%)
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
클로베타솔프로피온산에스터 0.1
염화나트륨 1.1
수첨 대두 레시틴 0.1
글리세린 0.16
무수구연산 0.008
폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜 0.005
폴리비닐알코올 0.1
염화벤잘코늄 0.001
메틸셀룰로스 0.20
구연산나트륨 적량
주사용 물 적량
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
점안 현탁액의 물성
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
측정 항목 측정치
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
클로베타솔프로피온산에스터 농도(%) 0.1
침투압비 1.6
pH 7.0
점도(mPa·s) 1.9
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
(2) 래트의 크로톤 유발 결막염 모델을 이용한 약효 시험
래트(Wistar, 암컷)의 양안에 －41분과 0분의 2회, 에탄올(기염제(起炎劑))을 2.5μL/site로 점안하여 합계 2회 기염시켰다. 피험물질((1)에서 제작한 0.1% 나노화 클로베타솔프로피온산에스터 점안 현탁액) 및 양성 대조물질(0.1% 덱사메타손, 시판품)을 1회째의 기염제 투여 1분 전(－42분) 및 2회째의 기염제 투여 1분 전(－1분)의 2회, 마이크로피펫을 이용하여 양안에 5μL/site로 점안 투여를 하였다. 또한 정상 대조군(기염 없음, 약물 투여 없음) 및 기염 대조군(기염 있음, 약물 투여 없음)을 컨트롤군으로 하여, 각 군 n=10으로 시험을 행하였다.
2회째의 기염제 투여 40분 후, 100분 후 및 160분 후의 합계 3회, 10% 크로톤유 에탄올 용액(염증 유발제)을 양안에 5μL/site로 점안하여 염증을 유발시켰다. 10% 크로톤유 에탄올 용액의 최종 점안으로부터 2시간 후에, 래트를 이소플루란 마취하에서 경추 탈구에 의해 안락사시킨 후, 양안의 결막을 채취하여 중량을 측정하였다. 기염 대조군의 결막 중량과 비교함으로써 피험물질의 항염증 효과를 평가하였다.
얻어진 결과를 도 8에 나타낸다. 본 결과로부터, 기염 대조군의 결막 중량은 정상 대조군과 비교하여 높은 값을 나타내고 있기 때문에, 본 모델은 염증이 유발되어 있는 것을 확인할 수 있었다. 또, 피험물질(0.1% 나노화 클로베타솔프로피온산에스터 점안 현탁액) 및 양성 대조물질(0.1% 덱사메타손)을 점안한 군의 결막 중량은 모두 기염 대조군과 비교하여 낮은 값을 나타냈다. 따라서, 본 특허의 0.1% 나노화 클로베타솔프로피온산에스터 점안 현탁액은, 래트의 크로톤 유발 결막염 모델에 점안함으로써 결막의 부종을 억제할 수 있는 것이 분명하게 되었다.
(실시예 10) 래트의 카라게닌 유발 결막 부종 모델에 있어서의 약효 시험
(1) 0.1% 나노화 클로베타솔프로피온산에스터 점안 현탁액의 제작
상기 실시예 8 (1)에서 제작한 분쇄 혼련물(도우) 4.3g, 0.01% 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌 수용액 150g 및 1.0% PVA 수용액 30g을 비이커에 달아 취하고, 초음파 장치(MODEL VS－100III, 애즈원사제)를 사용하여 도우를 분산하여 조분산액으로 하고, 당해 조분산액을 고압 호모지나이저(산와공업사제, L01－YH1)로 5회 처리하여 도우 분산액을 얻었다. 또한, 0.1% 염화벤잘코늄 수용액 2.4g 및 1.0% 메틸셀룰로스 수용액 47.9g을 첨가한 후, 500mM 구연산나트륨 수용액을 서서히 가하여 pH7.0으로 조정하였다. 그 후 주사용 물을 가하여 전량을 239.5g으로 하여 0.1% 나노화 클로베타솔프로피온산에스터 점안 현탁액을 제작하였다. 당해 점안 현탁액의 조성과 물성을 아래 표에 나타낸다.
점안 현탁액의 조성
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
성분 조성(%)
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
클로베타솔프로피온산에스터 0.1
염화나트륨 1.0
수첨 대두 레시틴 0.1
글리세린 0.16
무수구연산 0.008
폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜 0.005
폴리비닐알코올 0.1
염화벤잘코늄 0.001
메틸셀룰로스 0.20
구연산나트륨 적량
주사용 물 적량
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
점안 현탁액의 물성
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
측정 항목 측정치
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
클로베타솔프로피온산에스터 농도(%) 0.1
침투압비 1.5
pH 7.0
점도(mPa·s) 1.9
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
(2) 래트의 카라게닌 유발 결막 부종 모델을 이용한 약효 시험
래트(Wistar, 수컷)의 우안에 마이크로피펫을 이용하여 컨트롤(생리식염액), 피험물질(실시예 8 (2)에서 조제한 0.05% 나노화 클로베타솔프로피온산에스터 점안 현탁액 및 실시예 10 (1)에서 조제한 0.1% 나노화 클로베타솔프로피온산에스터 점안 현탁액) 및 양성 대조물질(0.1% 플루오로메톨론 점안액, 시판품)을 점안 투여하였다(각 군 n=8). 점안 투여 15분 후에 이소플루란 마취하에서 1% 카라게닌 생리식염액 용액(기염 물질)을 우 상안검 결막에 50μL 피하 투여함으로써 결막 부종 모델을 제작하였다. 기염 물질 투여 4시간 후에 래트를 이소플루란 마취하에서 복대동맥으로부터의 방혈에 의해 안락사시키고, 우안구 및 부눈물샘(하더선)을 포함하는 부종 부위를 적출한 후, 우안검 결막을 분리하여 그 중량을 측정하였다. 얻어진 안검 결막 중량을 비교함으로써 항염증 효과의 평가를 행하였다.
도 9에 안검 결막 중량의 결과를 나타낸다. 본 결과로부터, 나노화 클로베타솔프로피온산에스터 점안 현탁액에서는 농도에 의존한 항염증 효과가 인지되고, 0.1% 나노화 클로베타솔프로피온산에스터 점안 현탁액은 양성 대조의 0.1% 플루오로메톨론 점안액과 거의 같은 항염증 작용을 나타내는 것이 분명하게 되었다.
(실시예 11) 나노화 클로베타솔 점안 현탁액의 토끼 LPS 유발 포도막염 모델에 있어서의 약효 시험
(1) 클로베타솔프로피온산에스터의 분쇄
수랭식 1.0L 수직형 니더(이노우에제작소)에, 클로베타솔프로피온산에스터(Farmabios SPA사제) 50g, 염화나트륨(토미타솔트 K－30, 토미타제약제) 550g, 무수구연산(Sigma－Aldrich사제) 4g 및 수첨 대두 레시틴(Phospholipon 90H, 리포이드사제) 50g을 넣어 균일하게 혼합한 후, 글리세린(Sigma－Aldrich사제) 70g을 투입하고 내용물을 반죽 상태로 유지하여 5℃에서 5시간 분쇄를 행하였다. 얻어진 분쇄 혼련물(도우)을 실시예 1 (1)과 마찬가지로 분산제로 분산시켜 현탁액으로 하고, 클로베타솔프로피온산에스터의 입도 분포를 측정한 결과, 평균 입자경(Dv) 132nm, 10% 입자경(D10) 67nm, 중심 입자경(D50) 110nm, 90% 입자경(D90) 184nm였다.
(2) 0.002% 나노화 클로베타솔프로피온산에스터 점안 현탁액의 제작
(1)에서 제작한 분쇄 혼련물(도우) 0.076g, 0.01% Poloxamer407 수용액 31.3g, 1.0% PVA 수용액 25.0g, 염화나트륨 0.217g, 주사용 물 93.3g을 비이커에 달아 취하고, 초음파 장치를 사용하여 도우를 분산하여 조분산액으로 하고, 당해 조분산액을 고압 호모지나이저(산와공업사제, L01－YH1)로 4회 처리하여 도우 분산액을 얻었다. 당해 도우 분산액 110.67g을 비이커에 달아 취하고, 0.1% 염화벤잘코늄 수용액 1.85g 및 1.0% 메틸셀룰로스 수용액 36.91g을 첨가한 후, 1M 구연산나트륨 수용액을 서서히 가하여 pH7.0으로 조제하였다. 그 후 글리세린을 첨가하여 침투압비를 1.0으로 조정하고, 주사용 물을 가하여 전량을 184.6g으로 하여 0.002% 나노화 클로베타솔프로피온산에스터 점안 현탁액을 제작하였다. 당해 점안 현탁액의 조성과 물성을 아래 표에 나타낸다.
점안 현탁액의 조성
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
성분 조성(%)
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
클로베타솔프로피온산에스터 0.002
염화나트륨 0.11
수첨 대두 레시틴 0.002
글리세린 2.2
무수구연산 0.0002
Poloxamer407 0.0013
폴리비닐알코올 0.1
염화벤잘코늄 0.001
메틸셀룰로스 0.20
구연산나트륨 적량
주사용 물 적량
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
점안 현탁액의 물성
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
측정 항목 측정치
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
클로베타솔프로피온산에스터 농도(%) 0.002
침투압비 1.0
pH 7.0
점도(mPa·s) 1.98
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
(3) 0.01% 나노화 클로베타솔프로피온산에스터 점안 현탁액의 제작
(1)에서 제작한 분쇄 혼련물(도우) 0.38g, 0.01% Poloxamer407 수용액 62.5g, 1.0% PVA 수용액 25.0g, 주사용 물 62.5g을 비이커에 달아 취하고, 초음파 장치를 사용하여 도우를 분산하여 조분산액으로 하고, 당해 조분산액을 고압 호모지나이저(산와공업사제, L01－YH1)로 4회 처리하여 도우 분산액을 얻었다. 당해 도우 분산액 119.44g을 비이커에 달아 취하고, 0.1% 염화벤잘코늄 수용액 1.98g 및 1.0% 메틸셀룰로스 수용액 39.70g을 첨가한 후, 1M 구연산나트륨 수용액을 서서히 가하여 pH7.0으로 조제하였다. 그 후 글리세린을 첨가하여 침투압비를 1.0으로 조정하고, 주사용 물을 가하여 전량을 198.5g으로 하여 0.01% 나노화 클로베타솔프로피온산에스터 점안 현탁액을 제작하였다. 당해 점안 현탁액의 조성과 물성을 아래 표에 나타낸다.
점안 현탁액의 조성
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
성분 조성(%)
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
클로베타솔프로피온산에스터 0.01
염화나트륨 0.12
수첨 대두 레시틴 0.01
글리세린 2.1
무수구연산 0.0008
Poloxamer407 0.0025
폴리비닐알코올 0.1
염화벤잘코늄 0.001
메틸셀룰로스 0.20
구연산나트륨 적량
주사용 물 적량
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
점안 현탁액의 물성
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
측정 항목 측정치
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
클로베타솔프로피온산에스터 농도(%) 0.010
침투압비 1.0
pH 7.0
점도(mPa·s) 1.99
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
(4) 0.05% 나노화 클로베타솔프로피온산에스터 점안 현탁액의 제작
(1)에서 제작한 분쇄 혼련물(도우) 1.84g, 0.01% Poloxamer407 수용액 125.0g, 1.0% PVA 수용액 25.0g을 비이커에 달아 취하고, 초음파 장치를 사용하여 도우를 분산하여 조분산액으로 하고, 당해 조분산액을 고압 호모지나이저(산와공업사제, L01－YH1)로 4회 처리하여 도우 분산액을 얻었다. 당해 도우 분산액 116.79g을 비이커에 달아 취하고, 0.1% 염화벤잘코늄 수용액 1.92g 및 1.0% 메틸셀룰로스 수용액 38.45g을 첨가한 후, 1M 구연산나트륨 수용액을 서서히 가하여 pH7.0으로 조제하였다. 그 후 글리세린을 첨가하여 침투압비를 1.0으로 조정하고, 주사용 물을 가하여 전량을 192.3g으로 하여 0.05% 나노화 클로베타솔프로피온산에스터 점안 현탁액을 제작하였다. 당해 점안 현탁액의 조성과 물성을 아래 표에 나타낸다.
점안 현탁액의 조성
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
성분 조성(%)
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
클로베타솔프로피온산에스터 0.05
염화나트륨 0.56
수첨 대두 레시틴 0.05
글리세린 0.50
무수구연산 0.004
Poloxamer407 0.005
폴리비닐알코올 0.1
염화벤잘코늄 0.001
메틸셀룰로스 0.20
구연산나트륨 적량
주사용 물 적량
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
점안 현탁액의 물성
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
측정 항목 측정치
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
클로베타솔프로피온산에스터 농도(%) 0.048
침투압비 1.0
pH 7.0
점도(mPa·s) 1.99
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(5) 토끼의 LPS 유발 포도막염 모델에 있어서의 약효 시험
토끼(Kbs： JW)에 펜토바비탈나트륨(소놈펜틸)을 귓바퀴 정맥으로부터 투여함으로써 마취를 하고, 또한 0.4% 옥시프로카인 염산염(베녹실 점안액)을 양안에 점안하고, 각막 반사가 소실한 후, 토끼에 개검기(開瞼器)를 장착하고, 30G 주사바늘 부착 시린지를 이용하여, 2μg/mL로 조제한 LPS(Lipopolysaccharide, from E. ColiO55： sigma)를 초자체 내에 0.02mL 투여하여 염증을 야기하였다. 점안은 컨트롤(saline), 양성 대조물질(durezol(등록상표)： 0.05% difluprednate ophthalmic emulsion, Alcon Laboratories사제) 및 상기 (4)에서 제작한 피험물질(0.05% 점안 현탁액)을 50μL씩 마이크로피펫을 이용하여 양안에 LPS 투여의 4시간 전, 15분 후, 6시간 및 8시간 후에 실시하였다. 또한, 각 군 6마리씩 양안을 사용하여 각 군 n=12로 하였다. LPS 투여로부터 24시간 후, 토끼에 펜토바비탈나트륨(소놈펜틸)을 과량 투여함으로써 안락사시키고, 26G 주사바늘 부착 시린지로 전방수를 전량 채취하였다. 또한 안구를 적출하여 강막－각막 이행부 부근을 절개하고, 1mL 시린지로 초자체를 채취하였다. 채취한 양 샘플 중의 PGE2 농도는 ELISA법(Prostaglandin E2 Express ELISA Kit： cayman)에 의해 측정하였다.
(6) 결과
도 10에 방수 중 PGE2 농도(전안부 평가), 도 11에 초자체 중 PGE2 농도(후안부 평가)의 결과를 나타낸다. 본 발명의 나노화 클로베타솔프로피온산에스터 점안 현탁액은 토끼의 LPS 유발 포도막염 모델에 점안함으로써, 포도막염(전안부)에 대해 양성 대조의 durezol(등록상표)과 마찬가지의 항염증 작용을 나타내는 것이 분명하게 되었다. 또, 초자체 내의 PGE2 농도는 Durezol(등록상표) 투여군과 비교하여, 본 발명의 나노화 클로베타솔프로피온산에스터 점안 현탁액 투여군에 있어서 보다 낮아졌기 때문에, 포도막염(후안부)에 대해서는 Durezol(등록상표)보다 높은 항염증 작용을 나타내는 것이 분명하게 되었다.
(실시예 12) 나노화 클로베타솔 점안 현탁액의 토끼 전방 천자 염증 모델에 있어서의 약효 시험
(1) 토끼의 전방 천자 염증 모델에 있어서의 약효 시험
토끼(Kbs： JW)에 컨트롤(saline), 양성 대조물질(durezol(등록상표)) 및 실시예 11 (2), (3), (4)에서 제작한 피험물질(0.002%, 0.01% 및 0.05% 점안 현탁액)을 50μL씩 마이크로피펫을 이용하여 양안에 1회씩 점안 투여하였다. 또한, 각 군 6마리씩 양안을 사용하여 각 군 n=12로 하였다. 그 4시간 후에 0.4% 옥시프로카인 염산염(베녹실 점안액)을 양안에 점안하고, 각막 반사가 소실한 후, 토끼에 개검기를 장착하고, 26G 주사바늘 부착 시린지를 전방 내에 찔러넣어 전방수 전량을 채취함으로써 전안부 염증을 야기하였다. 또한 그 3시간 후에 재차 26G 주사바늘 부착 시린지를 이용하여 전방수를 전량 채취하고, 전방수 중 단백 농도를 BCA법(PierceTM BCA Protein Assay Kit： Thermo Fisher Scientific Inc.)을 이용하여 측정하였다. 또, 전방 천자에 의한 전안부 염증을 야기하고 있지 않는 군(Normal)의 전방수 중 단백 농도도 BCA법을 이용하여 측정하였다.
(2) 결과
도 12에 전방수 중의 단백 농도의 결과를 나타낸다. 본 결과로부터, 본 발명의 나노화 클로베타솔프로피온산에스터 점안 현탁액(0.002%, 0.01% 및 0.05%)은 토끼의 전방 천자 염증 모델에 점안함으로써 양성 대조의 durezol(등록상표)(0.05% difluprednate)과 마찬가지의 항염증 작용을 나타내는 것이 분명하게 되었다.
(실시예 13) 나노화 클로베타솔 점안 현탁액의 토끼 LPS 유발 포도막염 모델에 있어서의 약효 시험
(1) 토끼의 LPS 유발 포도막염 모델에 있어서의 약효 시험
토끼(Kbs： JW)에 펜토바비탈나트륨(소놈펜틸)을 귓바퀴 정맥으로부터 투여함으로써 마취를 하고, 또한 0.4% 옥시프로카인 염산염(베녹실 점안액)을 양안에 점안하고, 각막 반사가 소실한 후, 토끼에 개검기를 장착하고, 30G 주사바늘 부착 시린지를 이용하여, 2μg/mL로 조제한 LPS(Lipopolysaccharide, from E. ColiO55： sigma)를 초자체 내에 0.02mL 투여하여 염증을 야기하였다. 점안은 컨트롤(saline), 양성 대조물질(durezol： 0.05% difluprednate ophthalmic emulsion, Alcon Laboratories사제) 및 실시예 11 (4)에서 제작한 피험물질(0.05% 점안 현탁액)을 50μL씩, 마이크로피펫을 이용하여 양안에 LPS 투여의 다음날부터 b. i. d(1일 2회 점안)에서는 9：00 및 17：00, q. i. d(1일 4회 점안)에서는 9：00, 12：00, 15：00 및 18：00에 연속 6일간 행하였다. 또한, 각 군 4마리 또는 5마리씩 양안을 사용하여 각 군 n=8 또는 10으로 하였다. LPS 투여로부터 24시간 후, 토끼에 펜토바비탈나트륨(소놈펜틸)을 과량 투여함으로써 안락사시키고, 안구를 적출하여 강막－각막 이행부 부근을 절개하고, 1mL 시린지로 초자체를 채취하였다. 채취한 샘플 중의 PGE2 농도는 ELISA법(Prostaglandin E2 Express ELISA Kit： cayman)에 의해 측정하였다.
(2) 결과
도 13에 초자체 중 PGE2 농도(후안부 평가)의 결과를 나타낸다. 컨트롤의 초자체 중 PGE2 농도는 345.6pg/ml였다. 양성 대조의 durezol의 1일 2회 점안 및 1일 4회 점안은 각각 초자체 중 PGE2 농도가 256.35pg/ml 및 179.4pg/ml로 개선 경향을 나타냈다. 본 발명의 나노화 클로베타솔프로피온산에스터 점안 현탁액의 1일 2회 점안 및 1일 4회 점안은 각각 초자체 중 PGE2 농도가 219.2pg/ml 및 167.6pg/ml를 나타내어, durezol보다 더 뛰어난 항염증 작용을 나타냈다. 따라서, 본 발명의 나노화 클로베타솔프로피온산에스터 점안 현탁액은 토끼의 LPS 유발 포도막염 모델에 점안함으로써, 양성 대조의 durezol과 비교하여 b. i. d(1일 2회 점안) 및 q. i. d(1일 4회 점안)의 양방에 있어서 높은 항염증 작용을 나타내는 것이 분명하게 되었다.

Claims (21)

  1. 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자를 함유하는 것을 특징으로 하는 수성 현탁액제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 나노미립자의 평균 입자경이 300nm 이하이고 D90 입자경이 450nm 이하인 것을 특징으로 하는 수성 현탁액제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 나노미립자가 글루코코르티코스테로이드 화합물과, 생리학적으로 허용되는 염과, 생리학적으로 허용되는 폴리올과, 표면 수식제를 혼합함으로써 제조된 미립자인 것을 특징으로 하는 수성 현탁액제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 글루코코르티코스테로이드 화합물이 프로피온산클로베타솔, 초산디플로라손, 프로피온산덱사메타손, 디플루프레드네이트, 퓨란카복실산모메타손, 길초산디플루코르톨론, 낙산프로피온산베타메타손, 플루오시노니드, 낙산프로피온산히드로코르티손, 프로피온산베클로메타손, 프로피온산데프로돈, 길초산베타메타손, 길초산덱사메타손, 길초산초산프레드니솔론, 플루오시놀론아세토니드, 낙산히드로코르티손, 낙산클로베타손, 프로피온산알클로메타손, 트리암시놀론아세토니드, 플루메타손피발산에스터, 프레드니솔론, 및 히드로코르티손으로부터 선택되는 1종류 이상의 물질인 것을 특징으로 하는 수성 현탁액제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    분산안정제를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 수성 현탁액제.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 분산안정제가 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜 및/또는 폴리비닐알코올인 것을 특징으로 하는 수성 현탁액제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    점도조정제를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 수성 현탁액제.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 점도조정제가 메틸셀룰로스, 히드록실프로필메틸셀룰로스, 및 폴리비닐알코올로부터 선택되는 1종류 이상의 물질인 것을 특징으로 하는 수성 현탁액제.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    상기 점도조정제를 1~10mg/mL 함유하는 것을 특징으로 하는 수성 현탁액제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 기재된 수성 현탁액제를 함유하는 의약 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    비경구 투여용인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    주사제 또는 국소 적용 제제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    눈용 국소 적용 제제, 귀용 국소 적용 제제, 코용 국소 적용 제제, 또는 폐용 국소 적용 제제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    점안제, 점이제, 점비제, 또는 흡입제인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    염증성 질환 또는 감염성 질환의 치료약 또는 예방약인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    염증성 질환 또는 감염성 질환이 전신성의 염증성 질환 또는 감염성 질환인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  17. 제15항에 있어서,
    염증성 질환 또는 감염성 질환이 국소성의 염증성 질환 또는 감염성 질환인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    국소가 눈, 귀, 코(상기도), 및 폐(하기도)로부터 선택되는 1 이상의 조직 또는 장기인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  19. 글루코코르티코스테로이드 화합물의 나노미립자를 구비하는 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물을 조제하기 위한 키트.
  20. 글루코코르티코스테로이드 화합물과, 생리학적으로 허용되는 염과, 생리학적으로 허용되는 폴리올 및/또는 물과, 분산안정제를 혼합하는 것을 포함하는 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물의 제조 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    글루코코르티코스테로이드 화합물과, 생리학적으로 허용되는 염과, 글리세린과, 무수구연산과, 수첨 대두 레시틴을 혼합하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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