ES2284202T3 - Preparaciones acuosas en suspension con excelente redispersabilidad. - Google Patents

Preparaciones acuosas en suspension con excelente redispersabilidad. Download PDF

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Shin-Ichi Yasueda
Keiichi Matsuhisa
Hideo Terayama
Katsuhiro Inada
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Abstract

La suspensión acuosa puede prepararse incorporando a una supensión acuosa de un fármaco apenas soluble un polímero hidrosoluble en el intervalo de concentración desde la concentración a la que la tensión superficial de la suspensión acuosa del fármaco empieza a reducirse hasta la concentración a la que la reducción de la tensión superficial desaparece. La suspensión acuosa resultante muestra una fácil redispersabilidad, y no experimentará agregación de las partículas dispersadas o aglutinación. Debido a su buena redispersabilidad, la suspensión es útil en forma de preparación parenteral, gotas oculares, gotas nasales, una preparación para administración oral, una loción o similares.

Description

Preparaciones acuosas en suspensión con excelentes redispersabilidad.
Campo técnico
La presente invención se refiere a una suspensión acuosa con buena redispersabilidad.
Antecedentes técnicos
En la elaboración de, por ejemplo, una preparación oftálmica, una preparación nasal o una preparación parenteral que contiene un compuesto medicinal difícilmente soluble en agua, cabe suponer que el medicamento esté suspendido en un medio acuoso para dar una suspensión acuosa. Cuando esa suspensión acuosa se almacena durante un período de tiempo prolongado, el medicamento que se presenta en forma de partículas dispersas (denominado, ocasionalmente, en lo sucesivo sólo como partículas dispersas) tiende a sufrir agregación, lo que tiene como consecuencia el aumento de tamaño de las partículas dispersas, o una sedimentación de las mismas y, adicionalmente, una sedimentación secundaria de las partículas dispersas que se ha depositado, por ejemplo, formado una torta.
Por consiguiente, se han dedicado esfuerzos para prevenir la agregación o sedimentación de las partículas dispersas dentro de lo posible o, cuando no es posible prevenir esa agregación o sedimentación, para obtener suspensiones capaces de recuperar fácilmente su estado original.
Un método propuesto hasta la fecha comprende preparar partículas dispersas de menor tamaño, reduciendo la diferencia entre la densidad específica de las partículas dispersas y la del medio de dispersión, e incrementando la viscosidad del medio de dispersión para prevenir, de esta forma, que las partículas sedimenten. En estos casos, para aumentar la viscosidad del medio de dispersión, la concentración del agente de suspensión y/o del agente espesante, tal como un polímero hidrosoluble, se ha seleccionado, por lo general, dentro del intervalo de 0,2 a 5,0% (p/v: peso/volumen).
Sin embargo, incluso cuando la concentración del agente de suspensión y/o del agente espesante se encuentra dentro de dicho intervalo, no es posible prevenir por completo la sedimentación de las partículas. El problema remanente es que las partículas dispersas sedimentan y se depositan, provocando la formación de tortas, cuyo resultado es el fracaso de una redispersión uniforme.
Otro método concebible comprende en aumentar el tamaño de las partículas farmacológicas para mejorar, de este modo, su redispersabilidad. No obstante, en el caso de una preparación oftálmica, un incremento de tamaño de las partículas puede generar la sensación de un cuerpo extraño o irritación ocular tras su instilación. En el caso de preparaciones nasales, un mayor tamaño de partícula puede imposibilitar su administración a partir de un nebulizador. En caso de inyecciones, el inconveniente es que no se puede administrar a través de una aguja.
El documento JP 52096721 señala que los polímeros hidrosolubles con grupos sulfato tienen un efecto dispersante sobre las partículas hidrófobas e hidrófilas, exhibiendo tanto un efecto protector estérico como un efecto repulsivo eléctrico. Las partículas se seleccionan de cloranfenicol, griseofulvina, procaína, penicilina G, sulfato de bario, acetato de cortisona y sulfadiazina. Los polímeros hidrosolubles que tienen grupos sulfato se seleccionan del sulfato sódico de aminopectina, condroitín sulfato sódico, dextrán sulfato sódico, sulfato sódico de ácido algínico, y sulfato sódico de amilasa.
Descripción de la invención
Entre los medicamentos desarrollados recientemente, y que producen valiosos efectos farmacológicos, muchos de ellos son difícilmente solubles. Para suministrarlos en forma de preparaciones acuosas tales como oftálmicas, nasales, parenterales y de otro tipo, resulta inevitable, en muchos casos, utilizar la forma de suspensión acuosa. No obstante, las suspensiones acuosas de la técnica anterior presentan un problema de redispersabilidad; en muchos casos, resulta difícil restablecer uniformemente la concentración de las suspensiones sin un período prolongado de agitación para lograr la redispersión. De esta forma, el desarrollo de suspensiones acuosas farmacológicas sencillas de preparar y con una buena redispersabilidad ha sido un acontecimiento largamente esperado. En consecuencia, el objeto principal de la presente invención es proporcionar una suspensión acuosa que exhibe una buena redispersabilidad sin sufrir agregación de las partículas dispersas o la formación de tortas.
Los presentes inventores han llevado a cabo intensas investigaciones para resolver los problemas anteriormente citados y, como resultado, han encontrado que existe una cierta relación entre la tensión superficial de una suspensión acuosa y su redispersabilidad. Basándose en este hallazgo, han puesto a punto ahora la presente invención.
Por lo tanto, la invención se refiere a
(1) Un método para reducir el tiempo de redispersión de una suspensión acuosa, que comprende mezclar un medicamento difícilmente soluble con un polímero hidrosoluble, en donde
a)
el medicamento difícilmente soluble es un antiinflamatorio esteroide o un analgésico antiinflamatorio,
b)
el polímero hidrosoluble es al menos un miembro seleccionado del grupo consistente en hidroxipropil-metilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona y poli(alcohol vinílico),
c)
la concentración del polímero hidrosoluble se encuentra dentro de un intervalo de 0,0001 hasta menos de 0,01% (p/v),
d)
la relación del polímero hidrosoluble al medicamento difícilmente soluble es de 0,0005 hasta 0,1 partes en peso del primero a 1 parte en peso del segundo, y
e)
dicha suspensión redispersa es una suspensión uniforme, sin agregación de partículas suspendidas.
Tal como se demostrará más adelante en este documento, en el Ejemplo Experimental 1, la tensión superficial de una suspensión acuosa comienza a disminuir con el incremento de la cantidad de polímero hidrosoluble que se le agrega. Con la continuación de la adición, cesa la reducción de la tensión superficial y, seguidamente, se mantiene una tensión superficial sustancialmente constante. Por el contrario, la redispersabilidad de las partículas dispersas de una suspensión acuosa es la adecuada en el momento en que la tensión superficial de la suspensión acuosa comienza a disminuir como resultado de la adición del polímero hidrosoluble, y la redispersabilidad adecuada se mantiene hasta que cesa la reducción de la tensión superficial. A continuación, a medida que se interrumpe la reducción de la tensión superficial y la tensión superficial se hace constante, la redispersabilidad de las partículas dispersas empeora gradualmente.
Cuando no hay polímero hidrosoluble presente, las partículas dispersas se agregan y flotan en la superficie de la suspensión y, por lo tanto, no se puede preparar una suspensión uniforme.
La concentración de polímero hidrosoluble a la que la tensión superficial de una suspensión acuosa farmacológica comienza a disminuir, y la concentración del polímero hidrosoluble a la que la reducción de la tensión superficial se interrumpe aumentan, por lo general, en función del contenido en medicamento difícilmente soluble utilizado en la suspensión acuosa, pero varían dependiendo de las propiedades físicas, estructura química y de la concentración y tamaño de partícula del medicamento difícilmente soluble, entre otros factores. La concentración del polímero hidrosoluble a la que la tensión superficial de la suspensión farmacológica comienza a disminuir es, generalmente, de 0,00001 hasta 0,01% (p/v), preferentemente 0,00005 a 0,005% (p/v), en tanto que la concentración de polímero hidrosoluble a la que se interrumpe la reducción de la tensión superficial de la suspensión es, generalmente, de 0,0001 a 0,1% (p/v), preferentemente 0,001 a 0,01% (p/v).
La suspensión acuosa de la presente invención se prepara, por lo general, a una concentración de polímero hidrosoluble dentro del intervalo de 0,00001 a 0,1% (p/v), preferentemente 0,00005 a 0,05% (p/v), más preferentemente 0,0001 a 0,01% (p/v).
La relación de polímero hidrosoluble a medicamento difícilmente soluble es, por lo general, 0,0001 a 0,2 partes en peso, preferentemente 0,0005 a 0,1 partes en peso, más preferentemente 0,0005 a 0,05 partes en peso del primero a 1 parte en peso del segundo.
El polímero hidrosoluble que se utilizará en la práctica de la presente invención puede ser cualquier polímero hidrosoluble farmacéuticamente aceptable, independientemente del tipo o categoría. Sin embargo, es apropiado el uso de derivados de la celulosa y polímeros de polivinilo hidrosolubles.
En cuanto a derivados de la celulosa, se pueden mencionar, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. Especialmente preferidos entre éstos son hidroxipropil-metilcelulosa y metilcelulosa.
En cuanto a los polímeros de polivinilo hidrosolubles, se pueden mencionar, entre otros, polivinilpirrolidona K25, polivinilpirrolidona K30, polivinilpirrolidona K90, y poli(alcohol vinílico) (producto parcialmente hidrolizado, producto completamente hidrolizado).
Tal como se usa en este documento, el "medicamento difícilmente soluble" incluye, dentro de su significado, aquellos medicamentos que pertenecen, por clasificación de solubilidad, a uno de los grupos "escasamente solubles", "ligeramente solubles", "muy ligeramente solubles", y "prácticamente insolubles", tal como se define en la Farmacopea Japonesa. De esta forma, incluye todos los medicamentos que se pueden suministrar en la forma de dosificación final de suspensiones acuosas.
Como ejemplos específicos de medicamentos difícilmente solubles que se utilizan en la práctica de esta invención, pueden mencionarse antiinflamatorios esteroides, analgésicos antiinflamatorios, productos quimioterapéuticos, antibacterianos sintéticos, antivirales, hormonas, productos anti-cataratas, inhibidores de la neovascularización, inmunosupresores, inhibidores de proteasa, e inhibidores de la aldosa-reductasa, entre otros. Los antiinflamatorios esteroides incluyen, entre otros, acetato de cortisona, acetato de hidrocortisona, betametasona, prednisolona, propionato de fluticasona, dexametasona, triamcinolona, loteprednol, fluorometolona, difluprednato, furoato de mometasona, propionato de clobetasol, diacetato de diflorasona, valerato de diflucortolona, fluocinonida, amcinonida, halcinonida, acetónido de flucinolona, acetónido de triamcinolona, pivalato de flumetasona, y butirato de clobetasona. Los analgésicos antiinflamatorios incluyen, entre otros, alclofenaco, alminoprofeno, ibuprofeno, indometacina, epirizol, oxaprozina, ketoprofeno, diclofenaco sódico, diflunisal, naproxeno, piroxicam, fenbufeno, ácido flufenámico, flurbiprofeno, floctafenina, pentazocina, ácido metiazínico, ácido mefenámico, y mofezolaco. Los productos quimioterapéuticos incluyen, entre otros, medicamentos derivados de la sulfa tales como salazosulfapiridina, sulfadimetoxina, sulfametizol, sulfametoxazol, sulfametopirazina, y sulfamonometoxina, antibacterianos sintéticos tales como enoxacina, ofloxacina, cinoxacina, esparfloxacina, tiamfenicol, ácido nalidíxico, tosilato de tosufloxacina, norfloxacina, ácido pipemídico trihidrato, ácido piromídico, fleroxacina, y levofloxacina, antivirales tales como aciclovir, ganciclovir, didanosina, zidovudina, y vidarabina, y antifúngicos tales como itraconazol, ketoconazol, fluconazol, flucitosina, miconazol, y pimaricina. Las hormonas incluyen, entre otras, insulina cinc, propionato de testosterona y benzoato de estradiol. Los productos anti-cataratas incluyen, entre otros, pirenoxina y similares. Los inhibidores de la neovascularización incluyen, entre otros, fumagilina y sus derivados. Los inmunosupresores incluyen, entre otros, ciclosporina, rapamicina y tacrolimo. Los inhibidores de proteasa incluyen, entre otros, [L-3-trans-etoxicarboniloxiran-2-carbonil]-L-leucina (3-metilbutil)amida (E-64-d) y similares. Los inhibidores de aldosa-reductasa incluyen, entre otros, 5-(3-etoxi-4-pentiloxifenil)tiazolidin-2,4-diona y similares.
La concentración del medicamento difícilmente soluble a utilizar en la práctica de la invención puede variar en función de la especie de medicamento, indicación, dosificación y otros factores. Por lo general, sin embargo, es de 0,01 a 10,0% (p/v), preferentemente 0,1 a 5,0% (p/v).
La suspensión acuosa de la presente invención puede contener, además del medicamento difícilmente soluble y el polímero hidrosoluble, compuestos conocidos tales como un tampón (por ejemplo, sal carbonato, sal fosfato, sal acetato, ácido glutámico, sal citrato, ácido \varepsilon-aminocaproico), un agente de isotonía (por ejemplo, glicerol, manitol, sorbitol, propilenglicol, cloruro sódico, cloruro de potasio, ácido bórico), un estabilizador (por ejemplo, edetato sódico, citrato sódico), un tensioactivo (por ejemplo, polisorbato 80, polioxietileno (60), aceite de ricino hidrogenado, tiloxapol, cloruro de benzalconio), un conservante (p-hidroxibenzoato y sus análogos, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, clorobutanol), un agente de control de pH (por ejemplo, ácido clorhídrico, hidróxido sódico, ácido fosfórico), y otros aditivos.
En los casos en los que se usa un aditivo que puede influir sobre la tensión superficial de la suspensión acuosa, por ejemplo, un tensioactivo, se prefiere que la medición de la tensión superficial se lleve a cabo antes de la adición del tensioactivo, y que éste se agregue después de la selección de la concentración del polímero hidrosoluble.
El pH de la suspensión acuosa de la presente invención no es crítico, pero preferentemente, es 4 a 9, preferentemente 5 a 8. Se prefiere que la tensión superficial se seleccione de acuerdo con el pH previsto de la suspensión acuosa.
La suspensión acuosa de la invención posee una buena redispersabilidad, y no se produce agregación ni formación de tortas de las partículas dispersas y, por lo tanto, se puede utilizar de manera conveniente como, por ejemplo, una preparación oftálmica, una preparación para administración nasal, una inyección, una preparación para administración oral, o una loción.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una representación gráfica de las relaciones entre la concentración de HPMC y la tensión superficial y tiempo de redispersión para una suspensión 0,1% (p/v) de fluorometolona, tal como se muestra en el Ejemplo Experimental 1. En la figura, - \medbullet - indica la tensión superficial, y - \Diamondblack - indica el tiempo de redispersión.
Mejor forma de llevar a cabo la invención
Los siguientes Ejemplos experimentales y de trabajo ilustran la invención de manera más detallada. Sin embargo, no limitan en ningún modo el alcance de la invención.
Ejemplo Experimental 1
Ensayo de tensión superficial-redispersabilidad Método
En primer lugar, se prepararon soluciones que contuvieron un agente de suspensión en concentraciones en un intervalo de 0,000001 a 0,5% (p/v). Se agregó un medicamento de ensayo para preparar suspensiones acuosas. La tensión superficial de cada suspensión acuosa preparada de esta forma se midió con el tensiómetro K122 de Du Noüy (Krüss). A continuación, las suspensiones se envasaron en frascos de 5 ml de polipropileno incoloro, y se dejaron reposar a 25ºC durante 4 días. Cada frasco se hizo girar (60 rpm) en el rotor de mezcla variable VMR-5 (60 rpm, fabricado por Iuchi), y se midió el tiempo requerido para la redispersión. Adicionalmente, se examinó visualmente el estado de las partículas redispersas.
Como agente de suspensión se utilizó hidroxipropilmetilcelulosa [Metolose 60SH (TC-5E); fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; abreviada en lo sucesivo HPMC], metilcelulosa (Metolose SM-25; fabricada por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.; abreviada MC), o polivinilpirrolidona (K30; fabricada por BASF; abreviada PVP). Como medicamento de ensayo se usó fluorometolona al 0,05% (p/v) o 0,1% (p/v), o indometacina al 0,2% (p/v) o 1,0% (p/v).
Resultados (1) Relación entre la concentración de HPMC y la tensión superficial y el tiempo de redispersión de la suspensión de fluorometolona al 0,1% (p/v)
En la Fig. 1 se muestra la relación entre la tensión superficial y la redispersabilidad de una suspensión de fluorometolona al 0,1% (p/v).
En el caso de HPMC, la tensión superficial empezó a disminuir a 0,0001% (p/v) y el descenso de la tensión superficial se interrumpió prácticamente a 0,01% (p/v). Por otra parte, dentro del intervalo de concentración de 0,000005 a 0,0001% (p/v) de HPMC, el tiempo requerido para la redispersión fue de 2 segundos, pero las partículas dispersas se agregaron y flotaron, sin proporcionar una suspensión uniforme. En el intervalo de 0,0001 a 0,01% (p/v) de HPMC, el tiempo de redispersión fue menor que 4 segundos y se obtuvo una suspensión uniforme sin agregación de las partículas suspendidas. Cuando la concentración de HPMC fue mayor que 0,01% (p/v), el tiempo de redispersión fue mayor que 5 segundos, lo que indica que la redispersabilidad resulta adversamente afectada.
La relación preferida de HPMC a fluorometolona demostró ser 0,001 a 0,1 partes en peso del primero a 1 parte en peso del segundo.
(2) Relación entre la concentración de HPMC y la tensión superficial de una suspensión de fluorometolona al 0,05% (p/v)
Con HPMC, la tensión superficial comenzó a disminuir con 0,0001% (p/v) (tensión superficial: 65,1 mN/m) y el descenso de la tensión superficial prácticamente cesó a 0,002% (p/v) de HPMC (tensión superficial: 50,5 mN/m). El tiempo requerido para la redispersión de fluorometolona en este intervalo de concentración de HPMC fue de aproximadamente 6 segundos, y el estado de la dispersión fue satisfactorio.
La relación preferida de HPMC a fluorometolona fue de 0,002 a 0,04 partes en peso del primero a 1 parte en peso del segundo.
(3) Relación entre la concentración de MC y la tensión superficial y tiempo de redispersión de fluorometolona al 0,1% (p/v)
Con una concentración de MC de 0,0001% (p/v) y menor, la tensión superficial fue casi constante, con un valor de 75,2 mN/m. La tensión superficial comenzó a descender a 0,0001% (p/v) de MC y el descenso de la tensión superficial cesó prácticamente a 0,01% (p/v), registrándose en valor de tensión de 54,5 mN/m. Por otra parte, cuando la concentración de MC fue de 0,0001% (p/v) o menor, el tiempo de redispersión fue de sólo 2 segundos o menos, pero las partículas dispersas se agregaron y flotaron, sin dar una suspensión uniforme. Dentro del intervalo de concentración de 0,0001 a 0,01% (p/v) de MC, el tiempo necesario para la redispersión fue de 9 a 10,7 segundos, produciéndose rápidamente la redispersión, sin agregación de las partículas dispersas. Cuando la concentración de MC fue mayor que 0,01% (p/v), el tiempo de redispersión demostró ser próximo a 20 segundos, y la redispersabilidad resultó adversamente afectada.
La relación preferida de MC a fluorometolona fue de 0,001 a 0,1 partes en peso del primero a 1 parte en peso del segundo.
(4) Relación entre la concentración de HPMC y la tensión superficial y tiempo de redispersión de una suspensión de indometacina al 0,2% (p/v)
Cuando la concentración de HPMC fue menor que 0,0001% (p/v), la tensión superficial fue casi constante, con un valor de 72 mN/m. La tensión superficial comenzó a descender a 0,0001% (p/v) y el descenso de la tensión superficial prácticamente cesó a 0,01% (p/v) de HPMC, registrándose un valor de tensión de 48 mN/m. Por otra parte, cuando la concentración de HPMC fue menor que 0,0001% (p/v), el tiempo de redispersión fue de sólo 7 segundos o menos, pero las partículas dispersas se agregaron y flotaron, sin dar una suspensión uniforme. Dentro del intervalo de concentración de 0,0001 a 0,01% (p/v) de HPMC, el tiempo de redispersión fue de 6,3 a 8,3 segundos, lográndose una rápida redispersión del medicamento sin agregación. Cuando la concentración de HPMC fue mayor que 0,01% (p/v), se observó un deterioro de la redispersabilidad, con un tiempo de redispersión mayor que 12 segundos.
La relación preferida de HPMC a indometacina fue de 0,0005 a 0,05 partes en peso del primero a 1 parte en peso del segundo.
(5) Relación entre la concentración de HPMC y la tensión superficial y tiempo de redispersión de una suspensión de indometacina al 1,0% (p/v)
Cuando la concentración de HPMC fue menor que 0,0005% (p/v), la tensión superficial fue casi constante a 72,73 mN/m. La tensión superficial comenzó a descender a 0,0005% (p/v) de HPMC, y el descenso de la tensión superficial prácticamente cesó a 0,005% (p/v), nivel al que se registró un valor de tensión de 49,7 mN/m. Por otra parte, cuando la concentración de HPMC fue menor que 0,0005% (p/v), el tiempo de redispersión no fue mayor de 7 segundos, pero las partículas dispersas se agregaron y flotaron, sin dar una suspensión uniforme. Dentro del intervalo de concentración de 0,0005 a 0,005% (p/v) de HPMC, el tiempo de redispersión fue de 7,3 a 16 segundos, con una rápida redispersión de las partículas del medicamento sin agregación. Cuando la concentración de HPMC fue mayor que 0,005% (p/v), el tiempo de redispersión aumentó a más de 20 segundos, con un deterioro de la redispersabilidad.
La relación preferida de HPMC a indometacina fue de 0,0005 a 0,005 partes en peso del primero a 1 parte en peso del segundo.
(6) Relación entre la concentración de PVP a la tensión superficial de una suspensión de fluorometolona al 0,05% (p/v)
La tensión superficial comenzó a disminuir a 0,0002% (p/v) de PVP (tensión superficial: 72,3 mN/m), y el descenso de la tensión superficial prácticamente cesó a 0,001% (p/v) (tensión superficial: 69,5 mN/m).
La relación preferida de PVP a fluorometolona fue de 0,004 a 0,02 partes en peso del primero a 1 parte en peso del segundo.
(7) Relación entre la concentración de PVP a la tensión superficial de una suspensión de fluorometolona al 0,1% (p/v)
Cuando la concentración de PVP fue menor que 0,0003% (p/v), la tensión superficial fue casi constante, con un valor de 72,5 mN/m. La tensión superficial comenzó a descender a 0,0003% (p/v), y el descenso de la tensión superficial prácticamente cesó a 0,002% (p/v), registrándose un valor de tensión de 69,5 mN/m. El tiempo necesario para la redispersión de fluorometolona en este intervalo de concentración fue de aproximadamente 6 segundos, y el estado de la dispersión fue satisfactorio. Cuando la concentración de PVP fue mayor que 0,002% (p/v), el tiempo de redispersión se prolongó a 18 segundos o más, observándose un deterioro de la redispersabilidad.
La relación preferida de PVP a indometacina fue de 0,003 a 0,02 partes en peso del primero a 1 parte en peso del segundo.
Los resultados anteriores indican que, aun cuando la tensión superficial de la suspensión acuosa depende del tipo de polímero hidrosoluble agregado y de la concentración del medicamento difícilmente soluble, es posible preparar suspensiones de medicamentos difícilmente solubles con una buena redispersabilidad dentro del intervalo de concentración del polímero hidrosoluble comprendido entre el nivel en que la tensión superficial comienza a descender hasta el nivel en que el descenso de la tensión superficial cesa, independientemente del tipo de polímero hidrosoluble.
Ejemplo Experimental 2
Ensayo de redispersabilidad bajo condiciones aceleradas Método
Se elaboraron preparaciones oftálmicas de acuerdo con los Ejemplos 2 y 4 que aparecen más adelante, y cada preparación se envasó a un frasco de polipropileno de 5 ml. Después de centrifugar el frasco a 200 G durante 10 minutos para forzar la sedimentación de las partículas suspendidas, se les hizo girar (60 rpm) sobre el rotor de mezcla variable VMR-5 (60 rpm, Iuchi), y se midió el tiempo de redispersión.
Resultados
Los tiempos de redispersión de las preparaciones oftálmicas de los Ejemplos 2 y 4 fueron de 4 segundos y 7 segundos, respectivamente. La observación macroscópica de cada suspensión redispersa mostró una dispersión uniforme de las partículas finas.
Los resultados anteriores indican que en el caso de la suspensión acuosa según la invención, su redispersabilidad se mantiene de forma adecuada incluso bajo las condiciones extremas de sedimentación forzada de las partículas por centrifugación, y tampoco se ve afectada por los ingredientes del tampón y del conservante.
Ejemplo 1 Preparación oftálmica
Fluorometolona 0,1 g
Metilcelulosa 0,0006 g
Cloruro sódico 0,85 g
Hidrógenofosfato disódico dodecahidrato 0,1 g
Cloruro de benzalconio 0,005 g
Ácido clorhídrico 0,1 N c.s. para pH 7,0
Agua purificada c.s. para preparar 100 ml.
La metilcelulosa se disolvió en aproximadamente 80 ml de agua purificada, llevando a cabo la dispersión con calentamiento, seguida de enfriamiento a temperatura ambiente. Se agregaron para su disolución cloruro sódico, hidrógenofosfato disódico dodecahidrato y cloruro de benzalconio. El pH se ajustó a 7 mediante la adición de ácido clorhídrico. Se agregó fluorometolona y se realizó una suspensión uniforme usando un homogeneizador. Se agregó agua purificada hasta enrasar al volumen total de 100 ml. De esta forma, se elaboró una preparación oftálmica de suspensión de fluorometolona.
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Ejemplo 2 Preparación oftálmica
Fluorometolona 0,05 g
Metilcelulosa 0,0003 g
Cloruro sódico 0,85 g
Hidrógenofosfato sódico dihidrato 0,1 g
Cloruro de benzalconio 0,005 g
Hidróxido sódico 0,1 N c.s. para pH 7,0
Agua purificada c.s. para preparar 100 ml.
De la misma forma que en el Ejemplo 1, se elaboró una preparación oftálmica de suspensión de fluorometolona.
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Ejemplo 3 Preparación oftálmica
Fluorometolona 0,02 g
Metilcelulosa 0,0001 g
Cloruro sódico 0,85 g
Hidrógenofosfato disódico dodecahidrato 0,1 g
Cloruro de benzalconio 0,005 g
Ácido clorhídrico 0,1 N c.s. para pH 7,0
Agua purificada c.s. para preparar 100 ml.
De la misma forma que en el Ejemplo 1, se elaboró una preparación oftálmica de suspensión de fluorometolona.
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Ejemplo 4 Preparación oftálmica
Fluorometolona 0,05 g
Polivinilpirrolidona K30 0,0015 g
Cloruro sódico 0,9 g
Dihidrógenofosfato sódico dihidrato 0,1 g
Cloruro de benzalconio 0,005 g
Hidróxido sódico 0,1 N c.s. para pH 7,0
Agua purificada c.s. para preparar 100 ml.
A aproximadamente 80 ml de agua purificada se agregaron polivinilpirrolidona, cloruro sódico, dihidrógenofosfato sódico dihidrato y cloruro de benzalconio, y se efectuó la disolución. El pH se ajustó a 7 por la adición de hidróxido sódico 0,1 N. Se agregó fluorometolona y se efectuó una suspensión uniforme mediante ultrasonidos. Se enrasó al volumen total de 100 ml con la adición de agua purificada. De esta forma, se elaboró una preparación oftálmica de suspensión de fluorometolona.
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Ejemplo 5 Preparación oftálmica
Sulfamonometoxina 0,1 g
Hidroxipropilmetilcelulosa 0,001 g
Acetato sódico 0,1 g
Cloruro de benzalconio 0,005 g
Ácido clorhídrico 0,1 N c.s. para pH 5,0
Agua purificada c.s. para preparar 100 ml.
Se disolvió hidroxipropilmetilcelulosa en aproximadamente 80 ml de agua purificada, y la dispersión se llevó a cabo con calentamiento, seguido de enfriamiento a temperatura ambiente. Se agregaron cloruro sódico, acetato sódico y cloruro de benzalconio, y se efectuó su disolución. El pH se ajustó a 5 con la adición de ácido clorhídrico. Se agregó sulfamonometoxina y la suspensión uniforme se efectuó por medio de un molino. Se enrasó al volumen total de 100 ml mediante la adición de agua purificada. De esta forma, se elaboró una preparación oftálmica de suspensión de sulfamonometoxina.
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Ejemplo 6 Gotas nasales
Acetato de hidrocortisona 0,1 g
Hidroxipropilmetilcelulosa 0,0008 g
Dihidrógenofosfato sódico 0,1 g
Metilparabeno 0,026 g
Propilparabeno 0,014 g
Glicerina concentrada 2,6 g
Hidróxido sódico 0,1 N c.s. para pH 7,0
Agua purificada c.s. para preparar 100 ml.
Se disolvieron metilparabeno y propilparabeno en aproximadamente 80 ml de agua purificada con calentamiento. Se dispersó hidroxipropilmetilcelulosa en la solución caliente para producir la disolución, seguido de enfriamiento a temperatura ambiente. Se agregaron glicerina concentrada y dihidrógenofosfato sódico, y se efectuó su disolución. El pH se ajustó a 7 mediante la adición de hidróxido sódico. Se agregó acetato de hidrocortisona y, con la ayuda de un mezclador, se efectuó una suspensión uniforme. Se enrasó hasta el volumen total de 100 ml mediante la adición de agua purificada. De esta forma, se elaboró una suspensión de acetato de hidrocortisona para administración nasal.
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Ejemplo 7 Preparación parenteral (inyección)
Benzoato de estradiol 5,0 g
Hidroxipropilcelulosa 0,03 g
Clorobutanol 0,3 g
Cloruro sódico 0,9 g
Agua purificada c.s. para preparar 100 ml.
Se disolvió con calentamiento clorobutanol en aproximadamente 80 ml de agua purificada. Se disolvió hidroxipropilcelulosa en la solución, dispersando con calentamiento, seguido de enfriamiento a temperatura ambiente. Se agregó cloruro sódico para su disolución, se agregó benzoato de estradiol, y se produjo una suspensión uniforme usando un homogeneizador. Se enrasó hasta el volumen total de 100 ml con la adición de agua purificada. De esta forma, se preparó una suspensión de benzoato de estradiol para administración parenteral.
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Ejemplo 8 Preparación para administración oral
Ácido mefenámico 3,0 g
Metilcelulosa 0,01 g
Sorbitol 20 g
Solución de etilparabeno al 5% 1 ml
Agua purificada c.s. para preparar 100 ml.
Se disolvió metilcelulosa en aproximadamente 50 ml de agua purificada, dispersando con calentamiento, seguido de enfriamiento a temperatura ambiente. Se agregaron para su disolución sorbitol y solución de etilparabeno al 5%. Se agregó ácido mefenámico y se produjo una suspensión uniforme usando un homogeneizador. Se enrasó hasta el volumen total de 100 ml mediante la adición de agua purificada. De esta forma, se preparó una suspensión de ácido mefenámico para administración oral.
Ejemplo 9 Loción
Indometacina 7,5 g
Hidroxipropilcelulosa 0,04 g
dl-Canfor 0,5 g
Agua purificada c.s. para preparar 100 ml.
Se disolvió hidroxipropilcelulosa en aproximadamente 50 ml de agua purificada, dispersando con calentamiento, seguido de enfriamiento a temperatura ambiente. Se agregó dl-canfor para su disolución. Se agregó indometacina y se produjo una suspensión uniforme por ultrasonidos. Se enrasó hasta el volumen total de 100 ml con la adición de agua purificada. De esta forma, se preparó una loción de suspensión de indometacina.
Aplicabilidad industrial
La suspensión acuosa de la presente invención exhibe una buena redispersabilidad y se puede utilizar, por lo tanto, como una excelente preparación de suspensión acuosa para preparaciones oftálmicas, gotas nasales, preparaciones parenterales, preparaciones orales, lociones o similares.

Claims (7)

1. Un método para reducir el tiempo de redispersión de una suspensión acuosa, que comprende mezclar un medicamento difícilmente soluble con un polímero hidrosoluble, en el que
a)
el medicamento difícilmente soluble es un antiinflamatorio esteroide o un analgésico antiinflamatorio,
b)
el polímero hidrosoluble es al menos un miembro seleccionado del grupo consistente en hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, y poli(alcohol vinílico),
c)
la concentración del polímero hidrosoluble se encuentra dentro de un intervalo de 0,0001 a menos de 0,01% (p/v),
d)
la relación de polímero hidrosoluble al medicamento difícilmente soluble es de 0,0005 a 0,1 partes en peso del primero a 1 parte en peso del segundo, y
e)
dicha suspensión redispersa es una suspensión uniforme, sin agregación de las partículas suspendidas.
2. El método según la reivindicación 1, en el que el antiinflamatorio esteroide es al menos un miembro seleccionado del grupo consistente en acetato de cortisona, acetato de hidrocortisona, betametasona, prednisolona, propionato de fluticasona, dexametasona, triamcinolona, loteprednol, fluorometolona, difluprednato, furoato de mometasona, propionato de clobetasol, diacetato de diflorasona, valerato de diflucortolona, flucinonida, amcinonida, halcinonida, acetónido de flucinolona, acetónido de triamcinolona, pivalato de flumetasona, y butirato de clobetasona.
3. El método según la reivindicación 1, en el que el analgésico antiinflamatorio es al menos un miembro seleccionado del grupo consistente en alclofenaco, alminoprofeno, ibuprofeno, indometacina, epirizol, oxaprozina, ketoprofeno, diclofenaco sódico, diflunisal, naproxeno, piroxicam, fenbufeno, ácido flufenámico, flurbiprofeno, floctafenina, pentazocina, ácido metiazínico, ácido mefenámico, y mofezolaco.
4. El método según la reivindicación 1, en el que el polímero hidrosoluble es al menos un miembro seleccionado del grupo consistente en hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, y polivinilpirrolidona.
5. El método según la reivindicación 1, en el que el antiinflamatorio esteroide es fluorometolona.
6. El método según la reivindicación 1, en el que el analgésico antiinflamatorio es indometacina.
7. El método según la reivindicación 1, en el que la suspensión acuosa es una preparación oftálmica tópica.
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