JP4167463B2 - 再分散性の良い水性懸濁液剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、再分散性の良い水性懸濁液剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
水に難溶性の薬物を点眼、点鼻および注射剤などに製剤化する場合、薬物を懸濁させた水性懸濁液剤とすることが考えられる。このような水性懸濁液剤は長時間放置すると、分散粒子である薬物（以下、単に分散粒子という場合もある）が凝集し分散粒子が大きくなったり、分散粒子が沈降し、沈降した分散粒子がケーキングなどの２次凝集を起こすので、できるだけ分散粒子の凝集や沈降を防いだり、また、凝集や沈降を防ぐことができなくても、容易に元の懸濁状態に戻るような懸濁液剤を得るよう努力が払われてきた。
【０００３】
その一つの方法として、分散粒子を小さくし、分散粒子と分散媒との比重を小さくし、分散媒の粘度を大きくすることで粒子の沈降を防ぐことが考えられてきた。かかる場合、分散媒の粘度を大きくするため水溶性高分子などの懸濁化剤および／または粘稠剤の濃度は０．２〜５．０ｗ／ｖ％の範囲で調製されるのがふつうであった。しかし、懸濁化剤および／または粘稠剤がこれらの濃度範囲内でも、粒子の沈降を完全に防ぐことはできず、分散粒子が沈降、沈積してケーキングを起こし均一に再分散しないことが問題となっていた。
【０００４】
他の方法として、薬物の粒子サイズを大きくし再分散性を良くする方法が考えられるが、点眼剤では粒子サイズが大きくなると点眼時に違和感や眼刺激を生じ、また、点鼻剤では粒子サイズが大きいと噴霧容器から噴霧できない。さらに、注射剤では注射針を通して投与できないなどの欠点があった。
【０００５】
近年、有用な薬効を発揮する医薬品の中には難溶性の薬物も多く、点眼剤、点鼻剤、注射剤などの水性液剤として供給するためには、水性懸濁液剤を用いざるを得ない場合も多くなってきた。しかし、これまでの水性懸濁液剤は再分散性に問題があり、長時間振盪分散しなければ均一な濃度の液剤とすることが困難な場合も多く、容易に調製できる再分散性の良い水性懸濁液剤が要望されていた。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は分散粒子の凝集やケーキングを起こさない再分散性の良い水性懸濁液剤を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
そこで発明者らは上記問題を解決するため、鋭意研究を重ねたところ、水性懸濁液剤の表面張力と再分散性の間に一定の関係が存在することを見いだし本発明を完成した。すなわち、本発明は、液剤の表面張力が低下をはじめる濃度から表面張力の低下が停止する濃度範囲内の水溶性高分子と、難溶性薬物を含有してなる水性懸濁液剤に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
後記する実験例１に示すように、液剤に水溶性高分子を添加していくと、液剤は表面張力の低下をはじめ、さらに添加を続けると表面張力の低下は停止し、ほぼ一定の表面張力を保つようになる。逆に水性懸濁液剤の分散粒子は、水溶性高分子を添加し、液剤の表面張力が低下しはじめる時点から再分散性が良好となり、表面張力の低下が停止するまでその良好な再分散性は維持される。その後表面張力の低下が停止し一定の表面張力を保つようになると、分散粒子の再分散性は徐々に悪化するようになる。水溶性高分子が全く入っていない場合には分散粒子が凝集し液表面に浮遊するため均一な懸濁液剤を調製することができない。
【０００９】
液剤の表面張力が低下をはじめる水溶性高分子の濃度および液剤の表面張力の低下が停止する水溶性高分子の濃度は、通常、水性懸濁液剤に使用される難溶性薬物の含有量に応じ増加するが、難溶性薬物の物性、化学的構造、濃度、粒子径などにより異なる。また、液剤の表面張力が低下をはじめる水溶性高分子の濃度および液剤の表面張力の低下が停止する水溶性高分子の濃度は、水溶性高分子の種類によっても異なるが、液剤の表面張力が低下をはじめる水溶性高分子の濃度は、通常０．００００１〜０．０１ｗ／ｖ％、とりわけ０．００００５〜０．００５ｗ／ｖ％であり、液剤の表面張力の低下が停止する水溶性高分子の濃度は、通常０．０００１〜０．１ｗ／ｖ％、とりわけ０．００１〜０．０１ｗ／ｖ％である。本発明の水性懸濁液剤の水溶性高分子は通常、０．００００１〜０．１ｗ／ｖ％、好ましくは０．００００５〜０．０５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０００１〜０．０１ｗ／ｖ％の濃度範囲内で調製されうる。水溶性高分子と難溶性薬物の割合は、難溶性薬物１重量部に対して通常、０．０００１〜０．２重量部、好ましくは０．０００５〜０．１重量部、より好ましくは０．０００５〜０．０５重量部である。
【００１０】
本発明で使用される水溶性高分子は、薬学的に使用される水溶性高分子であれば種類は問わず使用できるが、中でもセルロース誘導体および水溶性ポリビニル系高分子が好適に使用できる。セルロース誘導体としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられ、とりわけヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースが好ましい。水溶性ポリビニル系高分子としては、例えばポリビニルピロリドン Ｋ２５、ポリビニルピロリドン Ｋ３０、ポリビニルピロリドン Ｋ９０、ポリビニルアルコール（部分けん化物、完全けん化物）などが挙げられる。
【００１１】
本発明に使用される難溶性薬物は、日本薬局方にいう溶解性を示す用語の「やや溶けにくい」、「溶けにくい」、「極めて溶けにくい」および「ほとんど溶けない」の何れの溶解性を示すものでもよく、最終処方の形態としたときに水性懸濁液剤として提供されるもの全てが含まれる。
【００１２】
本発明に使用される難溶性薬物の具体的な例としては、例えばステロイド性抗炎症剤、消炎鎮痛剤、化学療法剤、合成抗菌剤、抗ウイルス剤、ホルモン剤、抗白内障剤、血管新生抑制剤、免疫抑制剤、プロテアーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤などが挙げられる。ステロイド性抗炎症剤としては、例えば酢酸コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ベタメサゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸フルチカゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、ロテプレドノール、フルオロメトロン、ジフルプレドナート、フランカルボン酸モメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾンなどが挙げられる。消炎鎮痛剤としては、例えばアルクロフェナク、アルミノプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、エピリゾール、オキサプロジン、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、ナプロキセン、ピロキシカム、フェンブフェン、フルフェナム酸、フルルビプフェン、フロクタフェニン、ペンタゾシン、メチアジン酸、メフェナム酸、モフェゾラクなどが挙げられる。化学療法剤としては、例えばサラゾスルファピリジン、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファメトピラジン、スルファモノメトキシンなどのサルファ剤、エノキサシン、オフロキサシン、シノキサシン、スパルフロキサシン、チアンフェニコール、ナリジクス酸、トシル酸トスフロキサシン、ノルフロキサシン、ピペミド酸三水和物、ピロミド酸、フレロキサシン、レボフロキサシンなどの合成抗菌剤、アシクロビル、ガンシクロビル、ジダノシン、ジドブジン、ビタラビンなどの抗ウイルス剤、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、ミコナゾール、ピマリシンなどの抗真菌剤が挙げられる。ホルモン剤としては、例えばインスリン亜鉛、プロピオン酸テストステロン、安息香酸エストラジオールなどが挙げられる。抗白内障薬としては、例えばピレノキシンなどが挙げられる。血管新生抑制剤としては、例えばフマギリンおよびその誘導体などが挙げられる。免疫抑制剤としては、例えばシクロスポリン、ラパマイシン、タクロリムスなどが挙げられる。プロテアーゼ阻害剤としては、例えば〔Ｌ−３−トランス−エトキシカルボニルオキシラン−２−カルボニル〕−Ｌ−ロイシン（３−メチルブチル）アミド（Ｅ−６４−ｄ）などが挙げられる。アルドース還元酵素阻害剤としては、例えば５−（３−エトキシ−４−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオンなどが挙げられる。
【００１３】
本発明に使用される難溶性薬物の濃度は使用する薬物の種類、用途、用法などにより異なるが、通常０．０１〜１０．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．１〜５．０ｗ／ｖ％である。
【００１４】
本発明の水溶性懸濁液剤は表面張力に変化を与えない範囲で難溶性薬物および水溶性高分子のほかに緩衝剤（炭酸塩、リン酸塩、酢酸塩、グルタミン酸、クエン酸塩、ε−アミノカプロン酸など）、等張化剤（グリセリン、マンニトール、ソルビトール、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ホウ酸など）、安定化剤（エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなど）、界面活性剤〔ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、チロキサポール、塩化ベンザルコニウムなど〕、保存剤（パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノールなど）、ｐＨ調整剤（塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸など）、その他の添加剤など公知の化合物を適宜添加してもよい。
【００１５】
なお、水性懸濁液剤の表面張力に影響を与えるような添加剤、例えば界面活性剤などを使用する場合には、界面活性剤を配合する前に表面張力を測定し、水溶性高分子濃度を決定した後に界面活性剤を添加することが好ましい。本発明の水性懸濁液剤のｐＨは特に限定されるものではないが、通常４〜９、好ましくは５〜８であり、水性懸濁液剤の目的とするｐＨで表面張力を決定するのが好ましい。
【００１６】
本発明の水性懸濁液剤は点眼剤、点鼻剤、注射剤、内服剤およびローション剤などとして好適に利用できる。
【００１７】
本発明を以下の試験例および実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００１８】
試験例１．表面張力と再分散性試験
〔方法〕
懸濁化剤を０．０００００１〜０．５ｗ／ｖ％の濃度範囲となる溶液を調製し、被検薬を添加し水性懸濁液剤とした。それぞれの水性懸濁液剤の表面張力をディヌーイ式表面張力計Ｋ１２２（クラス社製）を用いて測定した。ついで５ｍｌの無色ポリプロプレン容器に充填し、２５℃で４日間静置後、容器をバリアブルミックスローターＶＭＲ−５（６０ｒｐｍ，井内社製）で回転（６０回転／分）させ、再分散するまでの時間を測定した。また、肉眼により分散粒子の状態を観察した。
懸濁化剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース〔メトローズ６０ＳＨ（ＴＣ−５Ｅ）；信越化学工業株式会社製、以下ＨＰＭＣと略記する〕、メチルセルロース（メトローズＳＭ−２５；信越化学工業株式会社製、以下ＭＣと略記する）、ポリビニルピロリドン（Ｋ３０；ＢＡＳＦ社製、以下ＰＶＰと略記する）を使用した。被検薬は、フルオロメトロン０．０５ｗ／ｖ％、０．１ｗ／ｖ％、インドメタシン０．２ｗ／ｖ％、１．０ｗ／ｖ％を使用した。
【００１９】
〔結果〕
（１）フルオロメトロン０．１ｗ／ｖ％懸濁液における表面張力と再分散時間におよぼすＨＰＭＣの濃度の関係
フルオロメトロン０．１ｗ／ｖ％懸濁液における表面張力と再分散性の関係を図１に示す。
ＨＰＭＣが０．０００１ｗ／ｖ％から表面張力が低下し０．０１ｗ／ｖ％で表面張力の低下がほぼ停止した。一方、ＨＰＭＣが０．０００００５〜０．０００１ｗ／ｖ％では再分散に要する時間は２秒であったが、分散粒子が凝集、浮遊し、均一な懸濁液剤とならなかった。ＨＰＭＣが０．０００１〜０．０１ｗ／ｖ％では再分散に要する時間は４秒以下で、すみやかに再分散し、分散粒子の凝集も認められず、均一な懸濁液剤となった。またＨＰＭＣが０．０１ｗ／ｖ％以上では再分散に要する時間は５秒以上となり、再分散性が悪化することが判明した。ＨＰＭＣとフルオロメトロンの好適な割合は、フルオロメトロン１重量部に対して、０．００２〜０．０８重量部であった。
【００２０】
（２）フルオロメトロン０．０５ｗ／ｖ％懸濁液における表面張力におよぼすＨＰＭＣの濃度の関係
ＨＰＭＣが０．０００１ｗ／ｖ％（表面張力；６５．１ｍＮ／ｍ）から表面張力が低下し０．００２ｗ／ｖ％（表面張力；５０．５ｍＮ／ｍ）で表面張力の低下がほぼ停止した。当該濃度範囲でのフルオロメトロンの再分散時間は約６秒で、分散状態は良好であった。
ＨＰＭＣとフルオロメトロンの好適な割合は、フルオロメトロン１重量部に対して、０．００２〜０．０４重量部であった。
【００２１】
（３）フルオロメトロン０．１ｗ／ｖ％懸濁液における表面張力と再分散時間におよぼすＭＣの濃度の関係
ＭＣが０．０００１ｗ／ｖ％以下の濃度では表面張力が７２．５ｍＮ／ｍでほぼ一定であった。ＭＣが０．０００１ｗ／ｖ％から表面張力が低下し、０．０１ｗ／ｖ％での表面張力は５４．５ｍＮ／ｍとなり、表面張力の低下がほぼ停止した。一方、ＭＣが０．０００１ｗ／ｖ％以下の濃度では再分散に要する時間は２秒以下であったが、分散粒子が凝集、浮遊し、均一な懸濁液剤とならなかった。ＭＣが０．０００１〜０．０１ｗ／ｖ％の濃度範囲では、再分散に要する時間は９〜１０．７秒で、速やかに均一に分散し、分散粒子の凝集は認められなかった。また、ＭＣが０．０１ｗ／ｖ％以上の濃度では再分散に要する時間は２０秒近くとなり、再分散性が悪化することが判明した。
ＭＣとフルオロメトロンの好適な割合は、フルオロメトロン１重量部に対して、０．００１〜０．１重量部であった。
【００２２】
（４）インドメタシン０．２ｗ／ｖ％懸濁液における表面張力と再分散時間におよぼすＨＰＭＣの濃度の関係
ＨＰＭＣが０．０００１ｗ／ｖ％以下の濃度では表面張力が７２ｍＮ／ｍでほぼ一定であった。ＨＰＭＣが０．０００１ｗ／ｖ％から表面張力が低下し、０．０１ｗ／ｖ％での表面張力は４８ｍＮ／ｍとなり、表面張力の低下がほぼ停止した。一方、ＨＰＭＣが０．０００１ｗ／ｖ％以下の濃度では再分散に要する時間は７秒以下であったが、分散粒子が凝集、浮遊し、均一な懸濁液剤とならなかった。ＨＰＭＣが０．０００１〜０．０１ｗ／ｖ％の濃度範囲では、再分散に要する時間は６．３〜８．３秒で、速やかに均一に分散し、分散粒子の凝集は認められなかった。また、ＨＰＭＣが０．０１ｗ／ｖ％以上の濃度では再分散に要する時間は１２秒以上となり、再分散性が悪化することが判明した。
ＨＰＭＣとインドメタシンの好適な割合は、インドメタシン１重量部に対して、０．０００５〜０．０５重量部であった。
【００２３】
（５）インドメタシン１．０ｗ／ｖ％懸濁液における表面張力と再分散時間におよぼすＨＰＭＣの濃度の関係
ＨＰＭＣが０．０００５ｗ／ｖ％以下の濃度では表面張力が７２．７３ｍＮ／ｍでほぼ一定であった。ＨＰＭＣが０．０００５ｗ／ｖ％から表面張力が低下し、０．００５ｗ／ｖ％での表面張力は４９．７ｍＮ／ｍとなり、表面張力の低下がほぼ停止した。一方、ＨＰＭＣが０．０００５ｗ／ｖ％以下の濃度では再分散に要する時間は７秒以下であったが、分散粒子が凝集、浮遊し、均一な懸濁液剤とならなかった。ＨＰＭＣが０．０００５〜０．００５ｗ／ｖ％の濃度範囲では、再分散に要する時間は７．３〜１６秒で、速やかに均一に分散し、分散粒子の凝集は認められなかった。また、ＨＰＭＣが０．００５ｗ／ｖ％以上の濃度では再分散に要する時間は２０秒以上となり、再分散性が悪化することが判明した。ＨＰＭＣとインドメタシンの好適な割合は、インドメタシン１重量部に対して、０．０００５〜０．００５重量部であった。
【００２４】
（６）フルオロメトロン０．０５ｗ／ｖ％懸濁液における表面張力におよぼすＰＶＰの濃度の関係
ＰＶＰが０．０００２ｗ／ｖ％（表面張力；７２．３ｍＮ／ｍ）から表面張力が低下し０．００１ｗ／ｖ％（表面張力；６９．５ｍＮ／ｍ）で表面張力の低下がほぼ停止した。
ＰＶＰとインドメタシンの好適な割合は、フルオロメトロン１重量部に対して、０．００４〜０．０２重量部であった。
【００２５】
（７）フルオロメトロン０．１ｗ／ｖ％懸濁液における表面張力におよぼすＰＶＰの濃度の関係
ＰＶＰが０．０００３ｗ／ｖ％以下の濃度では表面張力が７２．５ｍＮ／ｍでほぼ一定であった。ＰＶＰが０．０００３ｗ／ｖ％から表面張力が低下し、０．００２ｗ／ｖ％での表面張力は６９．５ｍＮ／ｍとなり、表面張力の低下がほぼ停止した。当該濃度範囲でのフルオロメトロンの再分散時間は約６秒で、分散状態は良好であった。また、ＰＶＰが０．００２ｗ／ｖ％以上の濃度では再分散に要する時間は１８秒以上となり、再分散性が悪化することが判明した。
ＰＶＰとインドメタシンの好適な割合は、フルオロメトロン１重量部に対して、０．００３〜０．０２重量部であった。
【００２６】
以上の結果から、水性懸濁液剤の表面張力は、添加する水溶性高分子の種類、難溶性薬物の種類および濃度により異なるが、水溶性高分子の種類に関係なく、表面張力が低下をはじめる水溶性高分子の濃度から表面張力の低下が停止する濃度範囲内において、難溶性薬物の再分散の良好な懸濁液剤を調製できることが分かった。
【００２７】
試験例２．苛酷条件での再分散性試験
〔方法〕
後記する実施例２および４の点眼剤を調製し、５ｍｌのポリプロピレン容器に充填した。２００Ｇで１０分間遠心して懸濁粒子を沈降させた後、容器をバリアブルミックスローターＶＭＲ−５（６０ｒｐｍ、井内社製）で回転（６０回転／分）させ、再分散するまでの時間を測定した。
〔結果〕
実施例２および４の点眼剤の再分散時間は、各々４および７秒であった。肉眼観察における再分散後の懸濁液剤は、微細な粒子が均一に分散していた。以上の結果は、本発明の水性懸濁液剤は、懸濁粒子を遠心器で強制沈降させるという苛酷な条件のもとにおいても再分散性に影響を与えず、また、緩衝剤や保存剤の影響を受けないことが分かった。
【００２８】
実施例１
点眼剤
フルオロメトロン ０．１ｇ
メチルセルロース ０．０００６ｇ
塩化ナトリウム ０．８５ｇ
リン酸水素２ナトリウム・１２水和物 ０．１ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ ｇ
０．１Ｎ塩酸 適量（ｐＨ７．０）
精製水 全１００ｍｌ
精製水約８０ｍｌにメチルセルロースを加温して分散させた後、室温まで冷却して溶かした。この溶液に塩化ナトリウム、リン酸水素２ナトリウム・１２水和物および塩化ベンザルコニウムを加えて溶かし、０．１Ｎ塩酸を加えてｐＨを７に調製した。フルオロメトロンを加え、ホモジナイザーにより均一に懸濁させた。精製水を加え１００ｍｌとし、フルオロメトロン懸濁点眼剤を調製した。
【００２９】
実施例２
点眼剤
フルオロメトロン ０．０５ｇ
メチルセルロース ０．００１２５ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
リン酸２水素ナトリウム・２水和物 ０．１ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ ｇ
０．１Ｎ水酸化ナトリウム 適量（ｐＨ７．０）
精製水 全１００ｍｌ
実施例１と同様にフルオロメトロン懸濁点眼剤を調製した。
【００３０】
実施例３
点眼剤
フルオロメトロン ０．０２ｇ
メチルセルロース ０．０００１ｇ
塩化ナトリウム ０．８５ｇ
リン酸水素２ナトリウム・１２水和物 ０．１ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
０．１Ｎ塩酸 適量（ｐＨ７．０）
精製水 全１００ｍｌ
実施例１と同様にフルオロメトロン懸濁点眼剤を調製した。
【００３１】
実施例４
点眼剤
フルオロメトロン ０．０５ｇ
ポリビニルピロリドン Ｋ３０ ０．００１５ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
リン酸２水素ナトリウム・２水和物 ０．１ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
０．１Ｎ水酸化ナトリウム 適量（ｐＨ７．０）
精製水 全１００ｍｌ
精製水約８０ｍｌにポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、リン酸２水素ナトリウム・２水和物および塩化ベンザルコニウムを加えて溶かした。０．１Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨを７に調製した。フルオロメトロンを加え、超音波により均一に懸濁させた。精製水を加え全量を１００ｍｌとし、フルオロメトロン懸濁点眼剤を調製した。
【００３２】
実施例５
点眼剤
スルファモノメトキシン ０．１ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．００１ｇ
酢酸ナトリウム ０．１ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
０．１Ｎ塩酸 適量（ｐＨ５．０）
精製水 全１００ｍｌ
精製水約８０ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロースを加温して分散させた後、室温まで冷却して溶かした。この溶液に塩化ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウム加えて溶かし、０．１Ｎ塩酸を加えｐＨを５に調製した。スルファモノメトキシンを加え、ミルにより均一に懸濁させた。精製水を加え１００ｍｌとし、スルファモノメトキシン懸濁点眼剤を調製した。
【００３３】
実施例６
点鼻剤
酢酸ヒドロコルチゾン ０．１ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．０００８ｇ
リン酸２水素ナトリウム ０．１ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ０．０２６ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１４ｇ
濃グリセリン ２．６ｇ
０．１Ｎ水酸化ナトリウム 適量（ｐＨ７．０）
精製水 全１００ｍｌ
精製水約８０ｍｌにパラオキシ安息香酸メチルおよびパラオキシ安息香酸プロピルを加温して溶かした。この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロースを分散させた後、室温まで冷却して溶かした後、濃グリセリン、リン酸２水素ナトリウムを加えて溶かした。０．１Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨを７に調製した。酢酸ヒドロコルチゾンを加え、ミキサーにより均一に懸濁させた。精製水を加え１００ｍｌとし、酢酸ヒドロコルチゾン懸濁点鼻剤を調製した。
【００３４】
実施例７
注射剤
安息香酸エストラジオール ５．０ ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ０．０３ ｇ
クロロブタノール ０．３ ｇ
塩化ナトリウム ０．９ ｇ
精製水 全１００ｍｌ
精製水約８０ｍｌにクロロブタノールを加温して溶かした。この溶液にヒドロキシプロピルセルロースを分散させた後、室温まで冷却して溶かした。塩化ナトリウムを加えて溶かし、安息香酸エストラジオールを加え、ホモジナイザーにより均一に懸濁させた。精製水を加え１００ｍｌとし、安息香酸エストラジオール懸濁注射剤を調製した。
【００３５】
実施例８
内服剤
メフェナム酸 ３．０ｇ
メチルセルロース ０．０１ ｇ
ソルビトール ２０ ｇ
５％パラオキシ安息香酸エチル液 １ ｍｌ
精製水 全１００ｍｌ
精製水約５０ｍｌにメチルセルロースを分散させた後、室温まで冷却して溶かした。この溶液にソルビトールおよび５％パラオキシ安息香酸エチル液を加えて溶かした。メフェナム酸を加え、ホモジナイザーにより均一に懸濁させた。精製水を加え１００ｍｌとし、安息香酸エストラジオール懸濁内服剤を調製した。
【００３６】
実施例９
ローション剤
インドメタシン ７．５ ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ０．０４ ｇ
ｄｌカンフル ０．１ ｇ
精製水 全１００ｍｌ
精製水約５０ｍｌにヒドロキシプロセルロースを分散させた後、室温まで冷却して溶かした。この溶液にｄｌカンフルを加えて溶かした。インドメタシンを加え超音波により均一に懸濁させた。精製水を加え１００ｍｌとし、インドメタシン懸濁ローション剤を調製した。
【００３７】
【発明の効果】
本発明の水性懸濁液剤は再分散性が良好であるので、点眼剤、点鼻剤、注射剤、内服剤およびローション剤などの優れた水性懸濁液剤として利用できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験例１において０．１ｗ／ｖ％フルオロメトロン懸濁液における表面張力と再分散時間におよぼすＨＰＭＣの濃度の関係を示す。図中−●−は表面張力を、−◆−は再分散時間を示す。
【発明の属する技術分野】
本発明は、再分散性の良い水性懸濁液剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
水に難溶性の薬物を点眼、点鼻および注射剤などに製剤化する場合、薬物を懸濁させた水性懸濁液剤とすることが考えられる。このような水性懸濁液剤は長時間放置すると、分散粒子である薬物（以下、単に分散粒子という場合もある）が凝集し分散粒子が大きくなったり、分散粒子が沈降し、沈降した分散粒子がケーキングなどの２次凝集を起こすので、できるだけ分散粒子の凝集や沈降を防いだり、また、凝集や沈降を防ぐことができなくても、容易に元の懸濁状態に戻るような懸濁液剤を得るよう努力が払われてきた。
【０００３】
その一つの方法として、分散粒子を小さくし、分散粒子と分散媒との比重を小さくし、分散媒の粘度を大きくすることで粒子の沈降を防ぐことが考えられてきた。かかる場合、分散媒の粘度を大きくするため水溶性高分子などの懸濁化剤および／または粘稠剤の濃度は０．２〜５．０ｗ／ｖ％の範囲で調製されるのがふつうであった。しかし、懸濁化剤および／または粘稠剤がこれらの濃度範囲内でも、粒子の沈降を完全に防ぐことはできず、分散粒子が沈降、沈積してケーキングを起こし均一に再分散しないことが問題となっていた。
【０００４】
他の方法として、薬物の粒子サイズを大きくし再分散性を良くする方法が考えられるが、点眼剤では粒子サイズが大きくなると点眼時に違和感や眼刺激を生じ、また、点鼻剤では粒子サイズが大きいと噴霧容器から噴霧できない。さらに、注射剤では注射針を通して投与できないなどの欠点があった。
【０００５】
近年、有用な薬効を発揮する医薬品の中には難溶性の薬物も多く、点眼剤、点鼻剤、注射剤などの水性液剤として供給するためには、水性懸濁液剤を用いざるを得ない場合も多くなってきた。しかし、これまでの水性懸濁液剤は再分散性に問題があり、長時間振盪分散しなければ均一な濃度の液剤とすることが困難な場合も多く、容易に調製できる再分散性の良い水性懸濁液剤が要望されていた。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は分散粒子の凝集やケーキングを起こさない再分散性の良い水性懸濁液剤を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
そこで発明者らは上記問題を解決するため、鋭意研究を重ねたところ、水性懸濁液剤の表面張力と再分散性の間に一定の関係が存在することを見いだし本発明を完成した。すなわち、本発明は、液剤の表面張力が低下をはじめる濃度から表面張力の低下が停止する濃度範囲内の水溶性高分子と、難溶性薬物を含有してなる水性懸濁液剤に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
後記する実験例１に示すように、液剤に水溶性高分子を添加していくと、液剤は表面張力の低下をはじめ、さらに添加を続けると表面張力の低下は停止し、ほぼ一定の表面張力を保つようになる。逆に水性懸濁液剤の分散粒子は、水溶性高分子を添加し、液剤の表面張力が低下しはじめる時点から再分散性が良好となり、表面張力の低下が停止するまでその良好な再分散性は維持される。その後表面張力の低下が停止し一定の表面張力を保つようになると、分散粒子の再分散性は徐々に悪化するようになる。水溶性高分子が全く入っていない場合には分散粒子が凝集し液表面に浮遊するため均一な懸濁液剤を調製することができない。
【０００９】
液剤の表面張力が低下をはじめる水溶性高分子の濃度および液剤の表面張力の低下が停止する水溶性高分子の濃度は、通常、水性懸濁液剤に使用される難溶性薬物の含有量に応じ増加するが、難溶性薬物の物性、化学的構造、濃度、粒子径などにより異なる。また、液剤の表面張力が低下をはじめる水溶性高分子の濃度および液剤の表面張力の低下が停止する水溶性高分子の濃度は、水溶性高分子の種類によっても異なるが、液剤の表面張力が低下をはじめる水溶性高分子の濃度は、通常０．００００１〜０．０１ｗ／ｖ％、とりわけ０．００００５〜０．００５ｗ／ｖ％であり、液剤の表面張力の低下が停止する水溶性高分子の濃度は、通常０．０００１〜０．１ｗ／ｖ％、とりわけ０．００１〜０．０１ｗ／ｖ％である。本発明の水性懸濁液剤の水溶性高分子は通常、０．００００１〜０．１ｗ／ｖ％、好ましくは０．００００５〜０．０５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０００１〜０．０１ｗ／ｖ％の濃度範囲内で調製されうる。水溶性高分子と難溶性薬物の割合は、難溶性薬物１重量部に対して通常、０．０００１〜０．２重量部、好ましくは０．０００５〜０．１重量部、より好ましくは０．０００５〜０．０５重量部である。
【００１０】
本発明で使用される水溶性高分子は、薬学的に使用される水溶性高分子であれば種類は問わず使用できるが、中でもセルロース誘導体および水溶性ポリビニル系高分子が好適に使用できる。セルロース誘導体としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられ、とりわけヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースが好ましい。水溶性ポリビニル系高分子としては、例えばポリビニルピロリドン Ｋ２５、ポリビニルピロリドン Ｋ３０、ポリビニルピロリドン Ｋ９０、ポリビニルアルコール（部分けん化物、完全けん化物）などが挙げられる。
【００１１】
本発明に使用される難溶性薬物は、日本薬局方にいう溶解性を示す用語の「やや溶けにくい」、「溶けにくい」、「極めて溶けにくい」および「ほとんど溶けない」の何れの溶解性を示すものでもよく、最終処方の形態としたときに水性懸濁液剤として提供されるもの全てが含まれる。
【００１２】
本発明に使用される難溶性薬物の具体的な例としては、例えばステロイド性抗炎症剤、消炎鎮痛剤、化学療法剤、合成抗菌剤、抗ウイルス剤、ホルモン剤、抗白内障剤、血管新生抑制剤、免疫抑制剤、プロテアーゼ阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤などが挙げられる。ステロイド性抗炎症剤としては、例えば酢酸コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ベタメサゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸フルチカゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、ロテプレドノール、フルオロメトロン、ジフルプレドナート、フランカルボン酸モメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオシノニド、アムシノニド、ハルシノニド、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、酪酸クロベタゾンなどが挙げられる。消炎鎮痛剤としては、例えばアルクロフェナク、アルミノプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、エピリゾール、オキサプロジン、ケトプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、ナプロキセン、ピロキシカム、フェンブフェン、フルフェナム酸、フルルビプフェン、フロクタフェニン、ペンタゾシン、メチアジン酸、メフェナム酸、モフェゾラクなどが挙げられる。化学療法剤としては、例えばサラゾスルファピリジン、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファメトピラジン、スルファモノメトキシンなどのサルファ剤、エノキサシン、オフロキサシン、シノキサシン、スパルフロキサシン、チアンフェニコール、ナリジクス酸、トシル酸トスフロキサシン、ノルフロキサシン、ピペミド酸三水和物、ピロミド酸、フレロキサシン、レボフロキサシンなどの合成抗菌剤、アシクロビル、ガンシクロビル、ジダノシン、ジドブジン、ビタラビンなどの抗ウイルス剤、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、ミコナゾール、ピマリシンなどの抗真菌剤が挙げられる。ホルモン剤としては、例えばインスリン亜鉛、プロピオン酸テストステロン、安息香酸エストラジオールなどが挙げられる。抗白内障薬としては、例えばピレノキシンなどが挙げられる。血管新生抑制剤としては、例えばフマギリンおよびその誘導体などが挙げられる。免疫抑制剤としては、例えばシクロスポリン、ラパマイシン、タクロリムスなどが挙げられる。プロテアーゼ阻害剤としては、例えば〔Ｌ−３−トランス−エトキシカルボニルオキシラン−２−カルボニル〕−Ｌ−ロイシン（３−メチルブチル）アミド（Ｅ−６４−ｄ）などが挙げられる。アルドース還元酵素阻害剤としては、例えば５−（３−エトキシ−４−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオンなどが挙げられる。
【００１３】
本発明に使用される難溶性薬物の濃度は使用する薬物の種類、用途、用法などにより異なるが、通常０．０１〜１０．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．１〜５．０ｗ／ｖ％である。
【００１４】
本発明の水溶性懸濁液剤は表面張力に変化を与えない範囲で難溶性薬物および水溶性高分子のほかに緩衝剤（炭酸塩、リン酸塩、酢酸塩、グルタミン酸、クエン酸塩、ε−アミノカプロン酸など）、等張化剤（グリセリン、マンニトール、ソルビトール、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ホウ酸など）、安定化剤（エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなど）、界面活性剤〔ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、チロキサポール、塩化ベンザルコニウムなど〕、保存剤（パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノールなど）、ｐＨ調整剤（塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸など）、その他の添加剤など公知の化合物を適宜添加してもよい。
【００１５】
なお、水性懸濁液剤の表面張力に影響を与えるような添加剤、例えば界面活性剤などを使用する場合には、界面活性剤を配合する前に表面張力を測定し、水溶性高分子濃度を決定した後に界面活性剤を添加することが好ましい。本発明の水性懸濁液剤のｐＨは特に限定されるものではないが、通常４〜９、好ましくは５〜８であり、水性懸濁液剤の目的とするｐＨで表面張力を決定するのが好ましい。
【００１６】
本発明の水性懸濁液剤は点眼剤、点鼻剤、注射剤、内服剤およびローション剤などとして好適に利用できる。
【００１７】
本発明を以下の試験例および実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００１８】
試験例１．表面張力と再分散性試験
〔方法〕
懸濁化剤を０．０００００１〜０．５ｗ／ｖ％の濃度範囲となる溶液を調製し、被検薬を添加し水性懸濁液剤とした。それぞれの水性懸濁液剤の表面張力をディヌーイ式表面張力計Ｋ１２２（クラス社製）を用いて測定した。ついで５ｍｌの無色ポリプロプレン容器に充填し、２５℃で４日間静置後、容器をバリアブルミックスローターＶＭＲ−５（６０ｒｐｍ，井内社製）で回転（６０回転／分）させ、再分散するまでの時間を測定した。また、肉眼により分散粒子の状態を観察した。
懸濁化剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース〔メトローズ６０ＳＨ（ＴＣ−５Ｅ）；信越化学工業株式会社製、以下ＨＰＭＣと略記する〕、メチルセルロース（メトローズＳＭ−２５；信越化学工業株式会社製、以下ＭＣと略記する）、ポリビニルピロリドン（Ｋ３０；ＢＡＳＦ社製、以下ＰＶＰと略記する）を使用した。被検薬は、フルオロメトロン０．０５ｗ／ｖ％、０．１ｗ／ｖ％、インドメタシン０．２ｗ／ｖ％、１．０ｗ／ｖ％を使用した。
【００１９】
〔結果〕
（１）フルオロメトロン０．１ｗ／ｖ％懸濁液における表面張力と再分散時間におよぼすＨＰＭＣの濃度の関係
フルオロメトロン０．１ｗ／ｖ％懸濁液における表面張力と再分散性の関係を図１に示す。
ＨＰＭＣが０．０００１ｗ／ｖ％から表面張力が低下し０．０１ｗ／ｖ％で表面張力の低下がほぼ停止した。一方、ＨＰＭＣが０．０００００５〜０．０００１ｗ／ｖ％では再分散に要する時間は２秒であったが、分散粒子が凝集、浮遊し、均一な懸濁液剤とならなかった。ＨＰＭＣが０．０００１〜０．０１ｗ／ｖ％では再分散に要する時間は４秒以下で、すみやかに再分散し、分散粒子の凝集も認められず、均一な懸濁液剤となった。またＨＰＭＣが０．０１ｗ／ｖ％以上では再分散に要する時間は５秒以上となり、再分散性が悪化することが判明した。ＨＰＭＣとフルオロメトロンの好適な割合は、フルオロメトロン１重量部に対して、０．００２〜０．０８重量部であった。
【００２０】
（２）フルオロメトロン０．０５ｗ／ｖ％懸濁液における表面張力におよぼすＨＰＭＣの濃度の関係
ＨＰＭＣが０．０００１ｗ／ｖ％（表面張力；６５．１ｍＮ／ｍ）から表面張力が低下し０．００２ｗ／ｖ％（表面張力；５０．５ｍＮ／ｍ）で表面張力の低下がほぼ停止した。当該濃度範囲でのフルオロメトロンの再分散時間は約６秒で、分散状態は良好であった。
ＨＰＭＣとフルオロメトロンの好適な割合は、フルオロメトロン１重量部に対して、０．００２〜０．０４重量部であった。
【００２１】
（３）フルオロメトロン０．１ｗ／ｖ％懸濁液における表面張力と再分散時間におよぼすＭＣの濃度の関係
ＭＣが０．０００１ｗ／ｖ％以下の濃度では表面張力が７２．５ｍＮ／ｍでほぼ一定であった。ＭＣが０．０００１ｗ／ｖ％から表面張力が低下し、０．０１ｗ／ｖ％での表面張力は５４．５ｍＮ／ｍとなり、表面張力の低下がほぼ停止した。一方、ＭＣが０．０００１ｗ／ｖ％以下の濃度では再分散に要する時間は２秒以下であったが、分散粒子が凝集、浮遊し、均一な懸濁液剤とならなかった。ＭＣが０．０００１〜０．０１ｗ／ｖ％の濃度範囲では、再分散に要する時間は９〜１０．７秒で、速やかに均一に分散し、分散粒子の凝集は認められなかった。また、ＭＣが０．０１ｗ／ｖ％以上の濃度では再分散に要する時間は２０秒近くとなり、再分散性が悪化することが判明した。
ＭＣとフルオロメトロンの好適な割合は、フルオロメトロン１重量部に対して、０．００１〜０．１重量部であった。
【００２２】
（４）インドメタシン０．２ｗ／ｖ％懸濁液における表面張力と再分散時間におよぼすＨＰＭＣの濃度の関係
ＨＰＭＣが０．０００１ｗ／ｖ％以下の濃度では表面張力が７２ｍＮ／ｍでほぼ一定であった。ＨＰＭＣが０．０００１ｗ／ｖ％から表面張力が低下し、０．０１ｗ／ｖ％での表面張力は４８ｍＮ／ｍとなり、表面張力の低下がほぼ停止した。一方、ＨＰＭＣが０．０００１ｗ／ｖ％以下の濃度では再分散に要する時間は７秒以下であったが、分散粒子が凝集、浮遊し、均一な懸濁液剤とならなかった。ＨＰＭＣが０．０００１〜０．０１ｗ／ｖ％の濃度範囲では、再分散に要する時間は６．３〜８．３秒で、速やかに均一に分散し、分散粒子の凝集は認められなかった。また、ＨＰＭＣが０．０１ｗ／ｖ％以上の濃度では再分散に要する時間は１２秒以上となり、再分散性が悪化することが判明した。
ＨＰＭＣとインドメタシンの好適な割合は、インドメタシン１重量部に対して、０．０００５〜０．０５重量部であった。
【００２３】
（５）インドメタシン１．０ｗ／ｖ％懸濁液における表面張力と再分散時間におよぼすＨＰＭＣの濃度の関係
ＨＰＭＣが０．０００５ｗ／ｖ％以下の濃度では表面張力が７２．７３ｍＮ／ｍでほぼ一定であった。ＨＰＭＣが０．０００５ｗ／ｖ％から表面張力が低下し、０．００５ｗ／ｖ％での表面張力は４９．７ｍＮ／ｍとなり、表面張力の低下がほぼ停止した。一方、ＨＰＭＣが０．０００５ｗ／ｖ％以下の濃度では再分散に要する時間は７秒以下であったが、分散粒子が凝集、浮遊し、均一な懸濁液剤とならなかった。ＨＰＭＣが０．０００５〜０．００５ｗ／ｖ％の濃度範囲では、再分散に要する時間は７．３〜１６秒で、速やかに均一に分散し、分散粒子の凝集は認められなかった。また、ＨＰＭＣが０．００５ｗ／ｖ％以上の濃度では再分散に要する時間は２０秒以上となり、再分散性が悪化することが判明した。ＨＰＭＣとインドメタシンの好適な割合は、インドメタシン１重量部に対して、０．０００５〜０．００５重量部であった。
【００２４】
（６）フルオロメトロン０．０５ｗ／ｖ％懸濁液における表面張力におよぼすＰＶＰの濃度の関係
ＰＶＰが０．０００２ｗ／ｖ％（表面張力；７２．３ｍＮ／ｍ）から表面張力が低下し０．００１ｗ／ｖ％（表面張力；６９．５ｍＮ／ｍ）で表面張力の低下がほぼ停止した。
ＰＶＰとインドメタシンの好適な割合は、フルオロメトロン１重量部に対して、０．００４〜０．０２重量部であった。
【００２５】
（７）フルオロメトロン０．１ｗ／ｖ％懸濁液における表面張力におよぼすＰＶＰの濃度の関係
ＰＶＰが０．０００３ｗ／ｖ％以下の濃度では表面張力が７２．５ｍＮ／ｍでほぼ一定であった。ＰＶＰが０．０００３ｗ／ｖ％から表面張力が低下し、０．００２ｗ／ｖ％での表面張力は６９．５ｍＮ／ｍとなり、表面張力の低下がほぼ停止した。当該濃度範囲でのフルオロメトロンの再分散時間は約６秒で、分散状態は良好であった。また、ＰＶＰが０．００２ｗ／ｖ％以上の濃度では再分散に要する時間は１８秒以上となり、再分散性が悪化することが判明した。
ＰＶＰとインドメタシンの好適な割合は、フルオロメトロン１重量部に対して、０．００３〜０．０２重量部であった。
【００２６】
以上の結果から、水性懸濁液剤の表面張力は、添加する水溶性高分子の種類、難溶性薬物の種類および濃度により異なるが、水溶性高分子の種類に関係なく、表面張力が低下をはじめる水溶性高分子の濃度から表面張力の低下が停止する濃度範囲内において、難溶性薬物の再分散の良好な懸濁液剤を調製できることが分かった。
【００２７】
試験例２．苛酷条件での再分散性試験
〔方法〕
後記する実施例２および４の点眼剤を調製し、５ｍｌのポリプロピレン容器に充填した。２００Ｇで１０分間遠心して懸濁粒子を沈降させた後、容器をバリアブルミックスローターＶＭＲ−５（６０ｒｐｍ、井内社製）で回転（６０回転／分）させ、再分散するまでの時間を測定した。
〔結果〕
実施例２および４の点眼剤の再分散時間は、各々４および７秒であった。肉眼観察における再分散後の懸濁液剤は、微細な粒子が均一に分散していた。以上の結果は、本発明の水性懸濁液剤は、懸濁粒子を遠心器で強制沈降させるという苛酷な条件のもとにおいても再分散性に影響を与えず、また、緩衝剤や保存剤の影響を受けないことが分かった。
【００２８】
実施例１
点眼剤
フルオロメトロン ０．１ｇ
メチルセルロース ０．０００６ｇ
塩化ナトリウム ０．８５ｇ
リン酸水素２ナトリウム・１２水和物 ０．１ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ ｇ
０．１Ｎ塩酸 適量（ｐＨ７．０）
精製水 全１００ｍｌ
精製水約８０ｍｌにメチルセルロースを加温して分散させた後、室温まで冷却して溶かした。この溶液に塩化ナトリウム、リン酸水素２ナトリウム・１２水和物および塩化ベンザルコニウムを加えて溶かし、０．１Ｎ塩酸を加えてｐＨを７に調製した。フルオロメトロンを加え、ホモジナイザーにより均一に懸濁させた。精製水を加え１００ｍｌとし、フルオロメトロン懸濁点眼剤を調製した。
【００２９】
実施例２
点眼剤
フルオロメトロン ０．０５ｇ
メチルセルロース ０．００１２５ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
リン酸２水素ナトリウム・２水和物 ０．１ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ ｇ
０．１Ｎ水酸化ナトリウム 適量（ｐＨ７．０）
精製水 全１００ｍｌ
実施例１と同様にフルオロメトロン懸濁点眼剤を調製した。
【００３０】
実施例３
点眼剤
フルオロメトロン ０．０２ｇ
メチルセルロース ０．０００１ｇ
塩化ナトリウム ０．８５ｇ
リン酸水素２ナトリウム・１２水和物 ０．１ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
０．１Ｎ塩酸 適量（ｐＨ７．０）
精製水 全１００ｍｌ
実施例１と同様にフルオロメトロン懸濁点眼剤を調製した。
【００３１】
実施例４
点眼剤
フルオロメトロン ０．０５ｇ
ポリビニルピロリドン Ｋ３０ ０．００１５ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
リン酸２水素ナトリウム・２水和物 ０．１ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
０．１Ｎ水酸化ナトリウム 適量（ｐＨ７．０）
精製水 全１００ｍｌ
精製水約８０ｍｌにポリビニルピロリドン、塩化ナトリウム、リン酸２水素ナトリウム・２水和物および塩化ベンザルコニウムを加えて溶かした。０．１Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨを７に調製した。フルオロメトロンを加え、超音波により均一に懸濁させた。精製水を加え全量を１００ｍｌとし、フルオロメトロン懸濁点眼剤を調製した。
【００３２】
実施例５
点眼剤
スルファモノメトキシン ０．１ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．００１ｇ
酢酸ナトリウム ０．１ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
０．１Ｎ塩酸 適量（ｐＨ５．０）
精製水 全１００ｍｌ
精製水約８０ｍｌにヒドロキシプロピルメチルセルロースを加温して分散させた後、室温まで冷却して溶かした。この溶液に塩化ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび塩化ベンザルコニウム加えて溶かし、０．１Ｎ塩酸を加えｐＨを５に調製した。スルファモノメトキシンを加え、ミルにより均一に懸濁させた。精製水を加え１００ｍｌとし、スルファモノメトキシン懸濁点眼剤を調製した。
【００３３】
実施例６
点鼻剤
酢酸ヒドロコルチゾン ０．１ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．０００８ｇ
リン酸２水素ナトリウム ０．１ｇ
パラオキシ安息香酸メチル ０．０２６ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１４ｇ
濃グリセリン ２．６ｇ
０．１Ｎ水酸化ナトリウム 適量（ｐＨ７．０）
精製水 全１００ｍｌ
精製水約８０ｍｌにパラオキシ安息香酸メチルおよびパラオキシ安息香酸プロピルを加温して溶かした。この溶液にヒドロキシプロピルメチルセルロースを分散させた後、室温まで冷却して溶かした後、濃グリセリン、リン酸２水素ナトリウムを加えて溶かした。０．１Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨを７に調製した。酢酸ヒドロコルチゾンを加え、ミキサーにより均一に懸濁させた。精製水を加え１００ｍｌとし、酢酸ヒドロコルチゾン懸濁点鼻剤を調製した。
【００３４】
実施例７
注射剤
安息香酸エストラジオール ５．０ ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ０．０３ ｇ
クロロブタノール ０．３ ｇ
塩化ナトリウム ０．９ ｇ
精製水 全１００ｍｌ
精製水約８０ｍｌにクロロブタノールを加温して溶かした。この溶液にヒドロキシプロピルセルロースを分散させた後、室温まで冷却して溶かした。塩化ナトリウムを加えて溶かし、安息香酸エストラジオールを加え、ホモジナイザーにより均一に懸濁させた。精製水を加え１００ｍｌとし、安息香酸エストラジオール懸濁注射剤を調製した。
【００３５】
実施例８
内服剤
メフェナム酸 ３．０ｇ
メチルセルロース ０．０１ ｇ
ソルビトール ２０ ｇ
５％パラオキシ安息香酸エチル液 １ ｍｌ
精製水 全１００ｍｌ
精製水約５０ｍｌにメチルセルロースを分散させた後、室温まで冷却して溶かした。この溶液にソルビトールおよび５％パラオキシ安息香酸エチル液を加えて溶かした。メフェナム酸を加え、ホモジナイザーにより均一に懸濁させた。精製水を加え１００ｍｌとし、安息香酸エストラジオール懸濁内服剤を調製した。
【００３６】
実施例９
ローション剤
インドメタシン ７．５ ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ０．０４ ｇ
ｄｌカンフル ０．１ ｇ
精製水 全１００ｍｌ
精製水約５０ｍｌにヒドロキシプロセルロースを分散させた後、室温まで冷却して溶かした。この溶液にｄｌカンフルを加えて溶かした。インドメタシンを加え超音波により均一に懸濁させた。精製水を加え１００ｍｌとし、インドメタシン懸濁ローション剤を調製した。
【００３７】
【発明の効果】
本発明の水性懸濁液剤は再分散性が良好であるので、点眼剤、点鼻剤、注射剤、内服剤およびローション剤などの優れた水性懸濁液剤として利用できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験例１において０．１ｗ／ｖ％フルオロメトロン懸濁液における表面張力と再分散時間におよぼすＨＰＭＣの濃度の関係を示す。図中−●−は表面張力を、−◆−は再分散時間を示す。
Claims (8)
- 難溶性薬物（フルオロメトロンを除く）とヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールから選択される少なくとも１種の水溶性高分子を含有する水性懸濁液剤であって、水溶性高分子の濃度範囲が０．０００１〜０．０１ｗ／ｖ％であり、かつ難溶性薬物と水溶性高分子の割合が難溶性薬物１重量部に対し水溶性高分子０．０００５〜０．１重量部である難溶性薬物分散粒子の再分散性の良い水性懸濁液剤。
- 水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコールから選択される少なくとも１種である請求項１記載の水性懸濁液剤。
- 難溶性薬物がステロイド性抗炎症剤（フルオロメトロンを除く）、消炎鎮痛剤、化学療法剤、合成抗菌剤、抗ウイルス剤、ホルモン剤、血管新生抑制剤、免疫抑制剤、プロテアーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種である請求項１または２に記載の水性懸濁液剤。
- 点眼剤である請求項１〜３のいずれかに記載の水性懸濁液剤。
- 点鼻剤である請求項１〜３のいずれかに記載の水性懸濁液剤。
- 経口剤である請求項１〜３のいずれかに記載の水性懸濁液剤。
- ローション剤である請求項１〜３のいずれかに記載の水性懸濁液剤。
- 難溶性薬物（フルオロメトロンを除く）とヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールから選択される少なくとも１種の水溶性高分子を含有する水性懸濁液剤において、水溶性高分子の濃度範囲が０．０００１〜０．０１ｗ／ｖ％であり、かつ難溶性薬物と水溶性高分子の割合が難溶性薬物１重量部に対し水溶性高分子０．０００５〜０．１重量部の割合となるよう調製することにより水性懸濁液剤中の難溶性薬物の再分散性を良くする方法。
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