ES2937023T3 - Agente de suspensión acuosa que comprende nanopartículas de glucocorticosteroides - Google Patents

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Abstract

[Problema] Proporcionar una suspensión acuosa que comprende un compuesto glucocorticosteroide como ingrediente activo. Más particularmente, para proporcionar una composición medicinal utilizable en la práctica que comprende un compuesto glucocorticosteroide como ingrediente activo. [Solución] Un agente de suspensión acuosa caracterizado por comprender nanopartículas de un compuesto glucocorticosteroide y un agente estabilizador de la dispersión; el agente de suspensión acuosa en el que el diámetro de partícula promedio de las nanopartículas es de 300 nm o menos y el diámetro de partícula D90 del mismo es de 450 nm o menos; y una composición medicinal para administración parenteral, una inyección, gotas para los ojos o gotas para los oídos que comprenden la suspensión acuosa antes mencionada, más particularmente, gotas para los ojos para tratar o prevenir una enfermedad ocular inflamatoria, (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Agente de suspensión acuosa que comprende nanopartículas de glucocorticosteroides
[Campo técnico]
La presente invención se refiere a una suspensión acuosa que contiene nanopartículas de propionato de clobetasol y al uso de la misma.
[Antecedentes de la técnica]
Los glucocorticosteroides son hidrófobos y se han proporcionado en forma de suspensiones acuosas. Sin embargo, la suspensión acuosa de un compuesto de glucocorticosteroide tiene el problema de que las partículas de esteroide contenidas precipitan a medida que avanza el tiempo y, por lo tanto, un paciente necesita agitar un recipiente antes de usarlo para dispersar un componente activo de forma homogénea en la fase líquida. Incluso en el caso de que un paciente agite un recipiente antes de usarlo sin falta, las partículas en la suspensión se aglomeran fácilmente para formar un racimo, por tanto, el diámetro de partícula del fármaco aumenta y se pierde la uniformidad. Una dispersión tal no uniforme provocó una pérdida en una dosis de administración predeterminada y la consiguiente supresión insuficiente de la inflamación y los dolores.
Para resolver tal problema provocado por el esteroide, se han propuesto preparaciones de emulsión (Bibliografía de Patentes 1, Bibliografía No de Patentes 1, 2) como uno de los métodos. Por ejemplo, la preparación de una emulsión O/W de Difluprednato (Durezol (marca registrada): una preparación de difluprednato al 0,05 %) se ha confirmado que se aplica de manera estable al área afectada con un fármaco uniforme independientemente de las condiciones de almacenamiento o agitación antes de su uso.
Sin embargo, la preparación de la emulsión O/W requiere el uso de un disolvente de aceite, lo que provoca un problema de efectos irritantes como sensaciones incómodas o congestión. Por lo tanto, se ha requerido preparar preparaciones acuosas de glucocorticosteroides sin usar un disolvente de aceite que pueda mantener la uniformidad.
La modificación de la estructura que da hidrofilia al compuesto, tal como el fosfato sódico de Dexametasona, se ha intentado para disolver el compuesto en agua. Sin embargo, las preparaciones disueltas en agua podrían contener una concentración limitada de un componente activo debido a la escasa solubilidad.
Como solución acuosa alternativa que contiene un fármaco difícilmente soluble, se han propuesto nanosuspensiones que contienen nanopartículas de un componente activo en una suspensión acuosa. Se sabe que el diámetro de partícula tan pequeño como el nanómetro amplía sustancialmente el área de superficie específica en las nanosuspensiones y esto permite una maximización más rápida del nivel sérico del componente debido a su mayor solubilidad, variedad de formas de administración y mayor cantidad de un componente activo a contener. Como la nanosuspensión de un compuesto glucocorticosteroide, se ha revelado que la suspensión acuosa que contenía fluticasona (D900,4 pm) y budesonida (D900,4 pm) producida por un molino húmedo usando perlas de vidrio mantuvo la uniformidad, la estructura cristalina y el diámetro de partícula después de cinco semanas de conservación a 4 °C (Bibliografía No de Patentes 3). Se ha informado de otro enfoque para formar nanopartículas de abajo hacia arriba que precipita la hidrocortisona, un compuesto glucocorticosteroide, para generar nanopartículas que tienen un diámetro medio de aproximadamente 300 nm, que se prepara como una suspensión acuosa (Bibliografía No de Patentes 4). Sin embargo, también informaron que el enfoque de arriba hacia abajo (molienda) es más ventajoso tanto en la elevación como en la estabilidad de la presión intraocular. Se ha desvelado otra nanosuspensión que contiene un corticosteroide (específicamente, furoato de mometasona) usada principalmente para la administración transnasal que contiene un corticosteroide que tiene un D50 de 50 a 500 nm, un polímero hidrófilo, un agente humectante y un agente complejante (Bibliografía de Patentes 2). Adicionalmente, se ha informado de una suspensión acuosa esterilizable en autoclave de un compuesto glucocorticosteroide (Bibliografía de Patentes 3). El documento EP2848243 desvela suspensiones nanométricas de un compuesto glucocorticosteroide (por ejemplo, dexametasona), una sal, un poliol y un modificador de superficie.
[Listado de citas]
[Bibliografía de patentes]
[Bibliografía de Patentes 1] Publicación internacional N.° WO 97/05882
[Bibliografía de Patentes 2] Publicación de solicitud de patente sin examinar de EE.UU. N.° 2011/0008453 [Bibliografía de Patentes 3] Publicación internacional N.° WO 2007/089490
[Bibliografía no de patentes]
[Bibliografía no de patentes 1] Eric D Donnenfeld, Clinical Opthalmology (2011) 5:811-816
[Bibliografía no de patentes 2] Hetal K. Patel et al., Colloids and Surfaces: Biointerfaces (2013) 102:86-94 [Bibliografía no de patentes 3] Jerry Z. Yang et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (2008) 97 (11):4869-4878 [Bibliografía no de patentes 4] Hany S. M. Ali et al., Journal of Controlled Release (2011) 149:175-181
[Sumario de la invención]
[Problema técnico]
A pesar de los extensos estudios sobre soluciones acuosas que contienen tales agentes escasamente solubles, todavía es difícil usar prácticamente suspensiones acuosas tales como inyecciones, gotas para los ojos y gotas para los oídos que contengan un compuesto glucocorticosteroide tal como el propionato de clobetasol. Por lo tanto se esperaba desarrollar suspensiones acuosas para inyecciones y para administraciones tópicas, específicamente gotas para los ojos y gotas para los oídos, que contienen propionato de clobetasol como componente activo con buena estabilidad temporal y estabilidad de dispersión.
En consecuencia, la presente invención tiene por objeto proporcionar una suspensión acuosa que contiene como un componente activo propionato de clobetasol, que tiene buena estabilidad temporal y estabilidad de dispersión. Más específicamente, la presente invención tiene por objeto proporcionar composiciones farmacéuticas acuosas tales como inyecciones, gotas oculares, gotas óticas, gotas nasales y/o inhaladores que contengan propionato de clobetasol como el componente activo, que tenga buena transparencia, dispersabilidad y estabilidad durante el almacenamiento. El objeto adicional de la invención es proporcionar un colirio que contenga propionato de clobetasol como un componente activo, que tenga alta retención en la córnea y buena transferibilidad al humor acuoso. La presente invención tiene por objeto proporcionar una suspensión acuosa o una composición farmacéutica acuosa que contenga propionato de clobetasol, un compuesto glucocorticosteroide, como el componente activo.
[Solución a los problemas]
Los inventores realizaron extensos estudios y descubrieron que la suspensión acuosa que contiene nanopartículas de propionato de clobetasol y, si fuera necesario, un estabilizante de dispersión, un tensioactivo, un inhibidor de aglomeración y/o un modificador de viscosidad es excelente en transparencia, dispersabilidad (a largo plazo), estabilidad en almacenamiento, retención en la córnea y transferibilidad al humor acuoso, y por lo tanto es útil para la composición farmacéutica acuosa. Los inventores descubrieron que la suspensión acuosa que contenía nanopartículas de propionato de clobetasol y, si fuera necesario, un estabilizante de dispersión, un tensioactivo, un inhibidor de la aglomeración y/o un modificador de la viscosidad logra excepcionalmente una buena transparencia, dispersabilidad (a largo plazo) y estabilidad al almacenamiento sin contener un compuesto orgánico que provoque efectos irritantes tales como sensaciones incómodas o congestión. Con estos descubrimientos, los inventores han logrado la preparación acuosa antiinflamatoria altamente eficaz que contiene dicho compuesto de glucocorticosteroide que puede proporcionar de manera estable un fármaco uniforme a un sitio afectado con menos irritación.
La presente invención se refiere más específicamente a lo siguiente:
(1) Una suspensión acuosa que comprende una sal fisiológicamente aceptable, un poliol fisiológicamente aceptable, agua y nanopartículas de propionato de clobetasol, en donde el diámetro de partícula medio de las nanopartículas es de 300 nm o menos y el diámetro de partícula D90 de las nanopartículas es de 450 nm o menos, el diámetro medio de partícula es un diámetro medio aritmético de una distribución de tamaño de partícula medida por espectroscopia de correlación de fotones de dispersión de luz dinámica; y el diámetro D90 es un diámetro de la partícula en la posición del 90 % en la distribución del tamaño de partícula medido mediante espectroscopia de correlación de fotones de dispersión de luz dinámica, en donde un número de partículas se cuenta desde un diámetro de partícula más pequeño hasta un diámetro de partícula más grande, como se establece del 0 % (partícula más pequeña) al 100 % (partícula más grande), siendo la sal fisiológicamente aceptable una o dos o más seleccionadas de cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro de amonio, sulfato sódico, sulfato magnésico, sulfato potásico, sulfato cálcico, malato sódico, citrato sódico, citrato disódico, dihidrógeno citrato sódico, dihidrógeno citrato potásico, dihidrogenofosfato sódico, dihidrogenofosfato potásico, hidrogenofosfato disódico e hidrogenofosfato dipotásico, siendo el poliol fisiológicamente aceptable uno o dos o más seleccionados de glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, dipropilenglicol y dietilenglicol; dicho producto para su uso en medicina así como un método para fabricar dicho producto.
El compuesto glucocorticosteroide de la invención es propionato de clobetasol. Particularmente, los inventores descubrieron que las nanopartículas de dicho compuesto glucocorticoide tienen una excelente transferibilidad al humor acuoso y una buena acción antiinflamatoria, cuando las nanopartículas tienen un diámetro medio de partícula (en lo sucesivo en el presente documento denominado, "Dv") de 300 nm o menos y un diámetro del 90 % (en lo sucesivo en el presente documento denominado, "D90") de 450 nm o menos (preferentemente, un Dv de 250 nm o menos y un D90 de 300 nm o menos, o un Dv de 200 nm o menos y un D90 de 250 nm o menos). Empleando tales nanopartículas, se espera que la solubilidad del compuesto glucocorticosteroide aumente, lo que aumenta la biodisponibilidad y reduce la dosis de administración. El diámetro medio de partícula puede medirse como el diámetro medio de las partículas de la distribución de intensidad, el diámetro medio de partícula de distribución de volumen y el diámetro medio de partícula de distribución numérica. El Dv aquí representa preferentemente el diámetro medio de partícula de la distribución de intensidad.
La presente invención se refiere por lo tanto a la suspensión acuosa en donde las nanopartículas tienen un Dv de 300 nm o menos y un D90 de 450 nm o menos. El diámetro medio de partícula es un diámetro medio aritmético de una distribución de tamaño de partícula medida por espectroscopia de correlación de fotones de dispersión de luz dinámica; y el diámetro D90 es un diámetro de la partícula en la posición del 90 % en la distribución del tamaño de partícula medido mediante espectroscopia de correlación de fotones de dispersión de luz dinámica, en donde un número de partículas se cuenta desde un diámetro de partícula más pequeño hasta un diámetro de partícula más grande, como se establece del 0 % (partícula más pequeña) al 100 % (partícula más grande). La suspensión acuosa contiene, por ejemplo, nanopartículas producidas al mezclar propionato de clobetasol, la sal fisiológicamente aceptable, el poliol fisiológicamente aceptable y/o agua y un estabilizador de dispersión. La suspensión acuosa contiene más preferentemente nanopartículas de propionato de clobetasol producidas mezclando propionato de clobetasol, la sal fisiológicamente aceptable, glicerina, ácido cítrico anhidro y lecitina de soja hidrogenada.
Los inventores descubrieron adicionalmente que la suspensión acuosa que contiene nanopartículas del compuesto glucocorticosteroide exhibe una buena transparencia a largo plazo, dispersabilidad y estabilidad durante el almacenamiento, que contienen polioxietilen polioxipropilenglicoles (en lo sucesivo, "POE-POP glicol") y/o alcoholes polivinílicos (en lo sucesivo, "PVA") como un estabilizante de la dispersión y/o que contiene hidroxipropilmetilcelulosa y/o metilcelulosa como un espesante.
La presente invención se refiere por lo tanto a la suspensión acuosa que contiene nanopartículas de propionato de clobetasol que tiene un Dv de 300 nm o menos y un D90 de 450 nm o menos (preferentemente, un Dv es de 250 nm o menos y un D90 es de 300 nm o menos, o un Dv es de 200 nm o menos y un D90 es de 250 nm o menos). El diámetro medio de partícula es un diámetro medio aritmético de una distribución de tamaño de partícula medida por espectroscopia de correlación de fotones de dispersión de luz dinámica; y el diámetro D90 es un diámetro de la partícula en la posición del 90 % en la distribución del tamaño de partícula medido mediante espectroscopia de correlación de fotones de dispersión de luz dinámica, en donde un número de partículas se cuenta desde un diámetro de partícula más pequeño hasta un diámetro de partícula más grande, como se establece del 0 % (partícula más pequeña) al 100 % (partícula más grande). La presente invención se refiere a, en otra realización, la composición farmacéutica acuosa que contiene la suspensión acuosa.
La "composición farmacéutica acuosa" en el presente documento significa una composición farmacéutica acuosa líquida o en gel, específicamente una composición farmacéutica que contiene nanopartículas de propionato de clobetasol suspendidas en el líquido o gel acuoso. La composición farmacéutica en el presente documento significa en consecuencia una composición farmacéutica acuosa a menos que se indique lo contrario. La composición farmacéutica acuosa incluye inyecciones y preparaciones tópicas. Las preparaciones tópicas en este documento significan, en consecuencia, preparaciones acuosas para administraciones tópicas. La composición farmacéutica acuosa puede ser viscosa siempre que no impida que la composición se use como fármaco farmacéutico, e incluye preparaciones en gel así como preparaciones acuosas.
El "área tópica" significa en el presente documento una parte del cuerpo, incluyendo un sitio afectado, un área alrededor del sitio afectado o un órgano que incluye el sitio afectado, y preferentemente es el ojo, el oído, la nariz (vías respiratorias superiores) o el pulmón (vías respiratorias inferiores).
La inyección puede ser para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria o infecciosa sistémica o tópica, e incluye inyecciones tales como inyecciones intravenosas, inyecciones subcutáneas, inyecciones intramusculares y goteo intravenoso.
La "preparación tópica" en el presente documento significa una composición farmacéutica destinada a administrarse por vía local. La preparación tópica incluye preferentemente preparaciones tópicas para los ojos (por ejemplo, gotas para los ojos), preparaciones tópicas para los oídos (por ejemplo, gotas para los oídos), preparaciones tópicas para la nariz (por ejemplo, gotas nasales) y preparaciones tópicas para los pulmones (por ejemplo, inhaladores). Estas preparaciones tópicas pueden usarse para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias o infecciosas del ojo, el oído, la nariz o el pulmón. La forma de preparación también incluye gotas para los ojos, gotas óticas, gotas nasales e inhaladores. Las preparaciones tópicas pueden ser preferentemente preparaciones oftálmicas tópicas (incluyendo los colirios) para tratar o prevenir enfermedades oculares inflamatorias o infecciosas, preparaciones tópicas para los oídos (incluyendo gotas para los oídos) para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias o infecciosas otogénicas, preparaciones tópicas para la nariz (incluyendo gotas para la nariz) para tratar o prevenir enfermedades nasales inflamatorias o infecciosas o preparaciones tópicas para los pulmones (incluyendo inhaladores) para tratar o prevenir enfermedades pulmonares inflamatorias o infecciosas.
La composición farmacéutica acuosa puede usarse para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias o infecciosas mediante la administración tópica de una cantidad eficaz de la misma a un paciente que la necesite. La composición farmacéutica puede usarse en un método para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias o infecciosas que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica de la invención como se describe en el presente documento. La composición farmacéutica puede usarse en un método para el tratamiento o la prevención de enfermedades inflamatorias o infecciosas que comprende la administración tópica de una cantidad eficaz de la preparación tópica como se describe en el presente documento.
El "compuesto de glucocorticosteroide" en el presente documento se limita al propionato de clobetasol.
La "suspensión acuosa" en el presente documento significa un líquido acuoso en donde se suspenden nanopartículas de dicho compuesto glucocorticosteroide. La suspensión acuosa del presente documento puede constituir una composición farmacéutica que puede administrarse como un fármaco farmacéutico por sí misma o puede constituir una composición farmacéutica mediante la adición de otros componentes y un diluyente (por ejemplo, materias primas para la composición farmacéutica) o puede no usarse para un fármaco farmacéutico.
La suspensión acuosa del presente documento incluye suspensiones acuosas estabilizadas por dispersión. La dispersión estabilizada significa que la suspensión acuosa tiene cualquiera de, o dos o más de, las propiedades de (1) ninguna precipitación confirmada bajo inspección visual, (2) alta transparencia, (3) no se observaron aglomerados o cristales bajo observación microscópica, y (4) no hubo cambios sustanciales en el valor de Dv (aumento del 50 % o más) después de la dispersión por agitación seguida de reposo durante 24 horas (preferentemente 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 1 año o 2 años) a temperatura ambiente (25 °C). La suspensión acuosa que contiene nanopartículas de un compuesto glucocorticosteroide en el presente documento es preferentemente una suspensión acuosa sin precipitación confirmada bajo inspección visual, alta transparencia y no se observaron aglomerados o cristales bajo observación microscópica después de 7 días desde el sellado en un tubo de ensayo.
La transparencia puede determinarse de acuerdo con la prueba de transparencia descrita en la Farmacopea Japonesa. Específicamente, la transparencia puede determinarse mediante los siguientes procedimientos. Se añade agua a 5 ml de un patrón de formazina hasta 100 ml, que se usa como un patrón de turbidez. Cada uno de una suspensión acuosa probada y un patrón de turbidez recién preparado se lleva a un tubo de ensayo de fondo plano de vidrio transparente incoloro que tiene un diámetro interno de 15 mm de tal manera que la capa líquida tenga una profundidad de 30 mm o 40 mm, que después se comparan entre sí observando desde arriba sobre un fondo negro en la luz dispersa. Cuando la transparencia de la suspensión acuosa analizada es la misma que la del agua o del disolvente usado o cuando la turbidez de la suspensión acuosa analizada es inferior al patrón de turbidez, se determina que la transparencia es alta. Alternativamente, las transmitancias a 660 nm de una suspensión acuosa analizada y de un patrón de turbidez recién preparado se miden mediante el método de espectrofotometría ultravioleta visible usando una célula de capa de 50 mm, con el uso de agua o el disolvente como el control. Cuando la transmitancia de la suspensión acuosa analizada es superior al patrón de turbidez, se determina que la transparencia de la suspensión acuosa probada es alta.
En otra realización, la preparación tópica es una preparación ocular tópica que tiene transferibilidad al humor acuoso. La "transferibilidad al humor acuoso" en el presente documento significa que una concentración de propionato de clobetasol (valor promedio) en el humor acuoso es de 45 ng/ml o más (preferentemente 50 ng/ml o más, 55 ng/ml o más, 60 ng/ml o más, 65 ng/ml o más, 70 ng/ml o más, 75 ng/ml o más) después de 60 minutos de la administración de un colirio único de la preparación tópica acuosa que contiene propionato de clobetasol ajustado para ser el 0,05 % (p/v). La "transferibilidad al humor acuoso" alternativamente puede significar que una concentración de propionato de clobetasol (valor promedio) en el humor acuoso es de 40 ng/ml o más (preferentemente 50 ng/ml o más, 55 ng/ml o más, 60 ng/ml o más, 63 ng/ml o más, 64 ng/ml o más, 65 ng/ml o más, 70 ng/ml o más, 75 ng/ml o más) después de 30 minutos de la administración de un colirio único de la preparación tópica acuosa que contiene propionato de clobetasol ajustado para ser el 0,05 % (p/v).
En otra realización, la preparación tópica es una preparación ocular tópica que tiene transferibilidad en la conjuntiva. La "transferibilidad a la conjuntiva" en el presente documento significa que una concentración de compuesto de propionato de clobetasol (valor promedio) en la conjuntiva es de 500 ng/ml o más (preferentemente 659 ng/ml o más, 900 ng/ml o más, 972 ng/ml o más, 1000 ng/ml o más, 1200 ng/ml o más, 1210 ng/ml o más, 1400 ng/ml o más, 1455 ng/ml o más, 1500 ng/ml o más o 2000 ng/ml o más, 2141 ng/ml o más) después de 15 minutos de la administración de una sola gota oftálmica de la preparación tópica acuosa que contiene propionato de clobetasol ajustado para ser el 0,05 % (p/v).
La transferibilidad al humor acuoso y la conjuntiva puede determinarse de acuerdo con el método descrito en los Ejemplos de esta solicitud usando animales apropiados y, por ejemplo, mediante los siguientes procedimientos. Se tira suavemente del párpado inferior de un conejo, se administra un colirio de la sustancia de prueba (administración de una sola gota) en el saco conjuntival del ojo izquierdo con una pipeta y, tras la administración, los párpados superior e inferior se cierran suavemente y se mantienen durante aproximadamente 2 segundos. Después de 15 minutos, 30 minutos, 60 minutos y 90 minutos desde la administración, los conejos son anestesiados y sacrificados por desangrado, seguido de lavado exhaustivo del ojo con agua para inyección y se recogen el humor acuoso y la conjuntiva. Puede determinarse una concentración de propionato de clobetasol en el humor acuoso recogido añadiendo metanol y una solución de patrón interno (prednisolona) al humor acuoso recogido, agitando la mezcla, posteriormente añadiéndole acetonitrilo, agitando la mezcla y centrifugando (13.100 x g, 4 °C, 5 minutos) la mezcla, seguido de la medición del sobrenadante obtenido por centrifugación por el método CL-EM/EM. Puede determinarse una concentración de propionato de clobetasol en la conjuntiva recogida añadiendo agua ultrapura en nueve veces el volumen del peso húmedo de la conjuntiva obtenida, homogeneizando, añadiendo además metanol y una solución de patrón interno (prednisolona), agitando la mezcla, posteriormente añadiéndole acetonitrilo, agitando la mezcla y centrifugando la mezcla (13100 x g, 4 °C, 5 minutos), seguido de la medición del sobrenadante obtenido por centrifugación por el método CL-EM/EM.
En otra realización, la preparación tópica es una preparación tópica para los ojos capaz de reducir una tasa de aumento de la concentración de proteínas en el humor acuoso. Ser "capaz de reducir una tasa de aumento de la concentración de proteína en el humor acuoso" significa que una concentración de proteína en el humor acuoso que se obtiene administrando 40 pl de la preparación tópica acuosa que contiene un 0,05 % (p/v) o un 0,1 % (p/v) propionato de clobetasol siete veces a intervalos de 30-60 minutos antes y después de la queratocentesis (preferentemente, estableciendo el tiempo de queratocentesis en 0 minutos, siete administraciones a los 180 minutos, 120 minutos, 60 minutos y 30 minutos antes de la queratocentesis y 30 minutos, 60 minutos y 90 minutos después de la queratocentesis) a un animal de experimentación (por ejemplo, conejo) y recogiendo el humor acuoso después de 30 minutos de la administración final, es menos de tres veces (preferentemente menos de 2,5 veces o menos de dos veces) la concentración de proteína en el humor acuoso del ojo al que no se le realiza queratocentesis.
En otra realización, la preparación tópica es una preparación ocular tópica capaz de inhibir una inflamación del ojo. Específicamente, la preparación tópica es una preparación ocular tópica capaz de suprimir la producción de prostaglandina E2 (PGE2) que es un mediador de la inflamación. Ser "capaz de suprimir la producción de PGE2" significa que una concentración de PGE2 en el humor acuoso que se obtiene administrando 40 pl de la preparación tópica acuosa que contiene un 0,05 % (p/v) o un 0,1 % (p/v) de propionato de clobetasol siete veces a intervalos de 30-60 minutos antes y después de la queratocentesis (preferentemente, configurando el tiempo de queratocentesis en 0 minutos, siete administraciones a los 180 minutos, 120 minutos, 60 minutos y 30 minutos antes de la queratocentesis y 30 minutos, 60 minutos y 90 minutos después de la queratocentesis) a un animal de experimentación (por ejemplo, conejo) y recogiendo el humor acuoso después de 30 minutos de la administración final, es inferior a la concentración de PGE2 en el humor acuoso obtenida de la misma manera con la administración de Durezol (Marca registrada).
La preparación ocular tópica puede tener dos o más (dos, tres o todas) propiedades seleccionadas de la transferibilidad al humor acuoso, la transferibilidad a la conjuntiva, la reducción de la tasa de aumento de una concentración de proteína en el humor acuoso y la actividad inhibidora de la inflamación en el ojo.
En una realización, la suspensión acuosa es una suspensión acuosa con baja irritabilidad. La baja irritabilidad aquí significa que el grado de reacciones irritantes (reacciones inflamatorias tales como erupciones, hinchazón y/o congestión) al administrar la suspensión acuosa a un sujeto es menor que al administrar preparaciones acuosas usadas previamente que contienen el mismo componente activo. Se puede determinar si la irritabilidad de una suspensión acuosa de prueba es baja o no, por ejemplo, con referencia al método de Jonas, J. Kuehne et al., Am J Ophthalmol (2004) 138:547-553, administrando la suspensión acuosa de prueba en el ojo de un conejo, midiendo el grado de inflamación ocular y determinando que la irritabilidad es baja, cuando el grado de inflamación es inferior al del agente líquido convencional (el mismo que anteriormente). Más específicamente, en caso de una gota para los ojos, la irritabilidad se determina aplicando en el ojo una preparación que contiene un 1,0 % de propionato de clobetasol de una a 20 veces al día a intervalos de 30 minutos a varias horas, observando la córnea, el iris y la conjuntiva antes de la administración y 1, 3, 5 y 24 horas después de la administración final y puntuando de acuerdo con los criterios de puntuación de Draize (véase OECD GUId El INES FOR TESTING OF CHEMICALS 405 (24 de feb. de 1987) Acute Eye Irritation/Corrosion).
La suspensión acuosa o composición farmacéutica contiene una o dos o más sales fisiológicamente aceptables seleccionadas de cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro de amonio, sulfato sódico, sulfato magnésico, sulfato potásico, sulfato cálcico, malato sódico, citrato sódico, citrato disódico, dihidrógeno citrato sódico, dihidrógeno citrato potásico, dihidrogenofosfato sódico, dihidrogenofosfato potásico, hidrógeno fosfato disódico e hidrógeno fosfato dipotásico y es preferible cloruro sódico.
La suspensión acuosa o composición farmacéutica puede contener la sal fisiológicamente aceptable en una concentración del 0,01 al 10 %, preferentemente del 0,1 al 5 % o, por ejemplo, del 0,5 al 3 %, del 0,8 al 2 %. Alternativamente, la suspensión acuosa o composición farmacéutica puede contener la sal fisiológicamente aceptable en una concentración de 0,01 a 50 mg/ml, de 0,1 a 20 mg/ml o de 1 a 5 mg/ml.
La suspensión acuosa o composición farmacéutica puede contener uno o dos o más tensioactivos y/o uno o dos o más inhibidores de la aglomeración.
El "tensioactivo" no está limitado siempre que pueda administrarse a un ser humano como un aditivo farmacéutico sin mostrar toxicidad y sin obstaculizar la actividad del propionato de clobetasol. El tensioactivo puede ser, por ejemplo, tensioactivo no iónico que incluye copolímeros de bloques de polioxietileno (en lo sucesivo en el presente documento denominado "POE")-polioxipropileno (en lo sucesivo en el presente documento denominado "POP") tales como poloxámero 407, poloxámero 235 y poloxámero 188; aductos de etilendiamina a copolímeros de bloques de polioxietileno-polioxipropileno tales como poloxamina; ésteres de ácidos grasos de sorbitán POE tales como monolaurato de sorbitán POE (20) (polisorbato 20), monooleato de sorbitán POE (20) (polisorbato 80) y polisorbato 60; aceites de ricino hidrogenados POE tales como aceite de ricino hidrogenado POE (60); éteres de alquilo POE tales como éter laurílico de POE (9); éteres de alquilo POE-POP tales como éter cetílico POE (20) POP (4); éteres de alquilfenilo de POE tales como éter de nonilfenilo de POE (10); glicoles POE-POP tales como POE (105) POP (5) glicol, POE (120) POP (40) glicol, POE (160) POP (30) glicol, POE (20) POP (20) glicol, POE (200) POP (70) glicol, POE (3) POP (17) glicol, POE (42) POP (67) glicol, POE (54) POP (39) glicol y POE (196) POP (67) glicol; tensioactivos anfóteros que incluyen tensioactivos de tipo glicina tales como alquildiaminoetilglicina, tensioactivos de tipo acetato de betaína tales como betaína del ácido lauril dimetilaminoacético y tensioactivos de tipo imidazolina; tensioactivos aniónicos incluyendo fosfatos de éter alquílico POE y sales de los mismos tales como lauril éter fosfato sódico POE (10), sales de N-acilaminoácidos tales como lauroil metil alanina sódica, carboxilatos de alquil éter, N-acil tauratos tales como cocoil N-metiltaurato sódico, sulfonatos tales como tetradecenosulfonato sódico, sulfatos de alquilo tales como laurilsulfato sódico, sulfatos de éter de alquilo POE tales como sulfato de éter laurílico sódico POE (3) y sulfonatos de a-olefina; y tensioactivos catiónicos que incluyen sales de alquilamina, sales de amonio cuaternario de alquilo (cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio) y sales de piridinio de alquilo (cloruro de cetilpiridinio y bromuro de cetilpiridinio). La suspensión acuosa puede contener uno o dos o más tensioactivos.
El "inhibidor de la aglomeración" en el presente documento no está limitado siempre que inhiba una aglomeración del compuesto glucocorticosteroide y pueda administrarse a un ser humano sin mostrar toxicidad y sin obstaculizar la actividad del compuesto glucocorticosteroide. El inhibidor de la aglomeración pueden ser fosfolípidos tales como sulfato de alquilo, N-alquiloil metil taurato, etanol, glicerol, propilenglicol, citrato sódico, fosfolípidos incluyendo glicerofosfolípido (lecitina (fosfatidilcolina) (por ejemplo, lecitina de soja refinada, lecitina de soja hidrogenada), fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, ácido fosfatídico, fosfatidilglicerol, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidilserina, lisofosfatidiletanolamina, lisofosfatidilinositol, ácido lisofosfatídico y lisofosfatidilglicerol) y esfingofosfolípidos (esfingomielina, ceramida, glicoesfingolípido o gangliósido), D-sorbitol, lactosa, xilitol, goma arábiga, éster de ácido graso de sacarosa, aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, ésteres de ácido graso de polioxietileno, polietilenglicol (PEG), éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán, alquilbencenosulfonato, sulfosuccinato, POE-POP glicol, polivinilpirrolidona, PVA, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carmelosa sódica, polímeros de carboxivinilo, N-acil-glutamato, copolímeros de ácido acrílico, copolímeros de ácido metacrílico, caseína sódica, L-valina, L-leucina, L-isoleucina, cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio. La suspensión acuosa puede contener un inhibidor de aglomeración o dos o más inhibidores de aglomeración.
La suspensión acuosa o la composición farmacéutica puede contener inhibidor de aglomeración a una concentración del 0,001 al 10 % o del 0,01 al 10 %, preferentemente del 0,02 al 5 %, por ejemplo, del 0,03 al 1 %, del 0,04 al 0,5 %, del 0,05 al 0,2 %. Alternativamente, la suspensión acuosa o composición farmacéutica puede contener el inhibidor de la aglomeración en una concentración de 0,01 a 50 mg/ml, de 0,1 a 20 mg/ml o de 1 a 5 mg/ml.
El tensioactivo y/o el inhibidor de la aglomeración son preferentemente una o más sustancias seleccionadas de aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno 60 (por ejemplo, HCO-60), aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno 40 (por ejemplo, HCO-40), polisorbato 80 (por ejemplo, Tween 80), polisorbato 20 (por ejemplo, Tween 20), POE-POP glicol (por ejemplo, PLo No N 407P, Pluronic F68, UNILUB 70DP-950B) y PVA (por ejemplo, Kuraray Po Va L 217C) y más preferentemente una o más sustancias seleccionadas de POE-POP glicol y PVA.
El "modificador de la viscosidad" del presente documento no está limitado siempre que sea capaz de ajustar la viscosidad de la suspensión acuosa y pueda administrarse a un ser humano como un aditivo farmacéutico sin mostrar toxicidad y sin obstaculizar la actividad del compuesto glucocorticosteroide. El modificador de la viscosidad pueden ser polisacáridos o derivados de los mismos (goma arábiga, goma karaya, goma xantana, goma de caroba, goma guar, goma de guayaco, semilla de membrillo, goma darman, goma tragacanto, caucho de benzoína, goma garrofín, caseína, agar, ácido algínico, dextrina, dextrano, carragenina, gelatina, colágeno, pectina, almidón, ácido poligalacturónico, quitina y derivados de la misma, quitosano y derivados del mismo, elastina, heparina, heparinoide, sulfato de heparina, heparán sulfato, ácido hialurónico y sulfato de condroitina), ceramida, derivados de celulosa (metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, celulosa y nitrocelulosa), PVA (total o parcialmente saponificado), polivinilpirrolidona, Macrogol, metacrilato de polivinilo, ácido poliacrílico, polímero de carboxivinilo, polietilenimina, óxido de polietileno, polietilenglicol, ácido ribonucleico, ácido desoxirribonucleico, copolímeros de metil vinil éter-anhídrido maleico y sales farmacológicamente aceptables de los mismos (por ejemplo, alginato sódico). La suspensión acuosa puede contener uno o dos o más modificadores de la viscosidad. El modificador de la viscosidad es preferentemente una o más sustancias seleccionadas de hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, TC-5(R), Metlose 60SH-50), PVA (Kurary POVAL 217C) y metilcelulosa (por ejemplo, Metlose SM-100, Metlose SM-15), siendo más preferibles una o más sustancias seleccionadas de hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa.
La suspensión acuosa puede contener de 1 a 10 mg/ml, preferentemente de 1 a 5 mg/ml, por ejemplo, de 1 a 4 mg/ml, de 1 a 3 mg/ml, de 1 a 2 mg/ml, del modificador de viscosidad.
El estabilizador de la dispersión usable en el presente documento son las sustancias listadas anteriormente como tensioactivos, inhibidores de la aglomeración y/o modificadores de la viscosidad y es preferentemente una o más sustancias seleccionadas de aceite de ricino hidrogenado polioxietileno 60, aceite de ricino hidrogenado polioxietileno 40, polisorbato 80, polisorbato 20, POE-POP glicol, PVA, hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa y, más preferentemente, una o más sustancias seleccionadas de POE-POP glicol, PVA, hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa.
El tensioactivo, el inhibidor de la aglomeración y/o el modificador de la viscosidad que también se usan como el estabilizador de la dispersión (en lo sucesivo en el presente documento denominado "aditivos" en este párrafo) pueden adherirse o adsorberse en la superficie de las nanopartículas de un compuesto glucocorticosteroide. Cuando estos aditivos se añaden antes de la etapa de pulverización, estos aditivos se adhieren o se adsorben sobre la superficie de nanopartículas de un compuesto glucocorticosteroide, dando como resultado la inhibición de la aglomeración de nanopartículas durante la etapa de pulverización. Al adherirse o adsorberse en la superficie de nanopartículas de un compuesto glucocorticosteroide, los aditivos inhiben eficazmente la aglomeración en la suspensión acuosa. En este contexto, el tensioactivo, el inhibidor de la aglomeración y/o el modificador de la viscosidad que también puede usarse como estabilizador de la dispersión se puede interpretar para que se adhiera a la superficie de nanopartículas de un compuesto de glucocorticosteroide o se adsorba en ella, siempre que al menos una parte de los aditivos se adhiera o se adsorba sobre la superficie de la nanopartícula (contribuyendo a la modificación de la superficie), y no sea necesario que el aditivo ni adherido ni adsorbido no esté presente en la suspensión acuosa. El "modificador de superficie" en el presente documento se refiere al tensioactivo, el inhibidor de la aglomeración y/o el modificador de la viscosidad que puede ser el estabilizador de la dispersión, que es capaz de modificar la superficie de nanopartículas de un compuesto glucocorticosteroide.
La suspensión acuosa o composición farmacéutica contiene uno o dos o más polioles fisiológicamente aceptables seleccionados de glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, dipropilenglicol y dietilenglicol y preferentemente es propilenglicol o glicerina. La suspensión acuosa o composición farmacéutica puede contener el poliol fisiológicamente aceptable en una concentración de, por ejemplo, el 0,001 al 10 % o del 0,01 al 10 %, preferentemente, del 0,02 al 5 %, por ejemplo, del 0,03 al 1 %, del 0,04 al 0,5 %, del 0,05 al 0,2 %. Alternativamente, la suspensión acuosa o composición farmacéutica puede contener el poliol fisiológicamente aceptable en una concentración de 0,01 a 10 mg/ml, de 0,05 a 5 mg/ml o de 0,1 a 3 mg/ml.
La suspensión acuosa o composición farmacéutica acuosa no contiene un disolvente oleaginoso. El disolvente oleaginoso significa un disolvente insoluble en agua o ligeramente soluble en agua.
El propionato de clobetasol contenido en la suspensión acuosa o composición farmacéutica acuosa se encuentra en forma de nanopartículas. El diámetro medio de partícula (Dv) de las nanopartículas de propionato de clobetasol es de 300 nm o menos, preferentemente 250 nm o menos, 240 nm o menos, 230 nm o menos, 220 nm o menos, 210 nm o menos, 200 nm o menos, 190 nm o menos, 180 nm o menos, 170 nm o menos, 160 nm o menos, 150 nm o menos, 140 nm o menos, 130 nm o menos, 120 nm o menos o 110 nm o menos. Los intervalos del diámetro medio de partícula del propionato de clobetasol pueden ser, por ejemplo, de 50 a 300 nm, de 50 a 250 nm, de 50 a 240 nm, de 50 a 230 nm, de 50 a 220 nm, de 50 a 210 nm, de 50 a 200 nm, de 50 a 190 nm, de 50 a 180 nm, de 50 a 170 nm, de 50 a 160 nm, de 50 a 150 nm, de 50 a 140 nm, de 50 a 130 nm, de 50 a 120 nm, de 50 a 110 nm, de 100 a 300 nm, de 100 a 250 nm, de 100 a 240 nm, de 100 a 230 nm, de 100 a 220 nm, de 100 a 210 nm, de 100 a 200 nm, de 100 a 190 nm, de 100 a 180 nm, de 100 a 170 nm, de 100 a 160 nm, de 100 a 150 nm, de 100 a 140 nm, de 100 a 130 nm, de 100 a 120 nm o de 100 a 110 nm.
El diámetro del 90 % (D90) de las nanopartículas de propionato de clobetasol contenidas en la suspensión acuosa o la composición farmacéutica acuosa es de 450 nm o menos, preferentemente 400 nm o menos, 350 nm o menos, 300 nm o menos, 290 nm o menos, 280 nm o menos, 270 nm o menos, 260 nm o menos, 250 nm o menos, 240 nm o menos o 230 nm o menos. Los intervalos del diámetro del 90 % diámetro (D90) del propionato de clobetasol pueden ser, por ejemplo, de 50 a 400 nm, de 50 a 350 nm, de 50 a 300 nm, de 50 a 290 nm, de 50 a 280 nm, de 50 a 270 nm, de 50 a 260 nm, de 50 a 250 nm, de 50 a 240 nm, de 50 a 230 nm, de 100 a 400 nm, de 100 a 350 nm, de 100 a 300 nm, de 100 a 290 nm, de 100 a 280 nm, de 100 a 270 nm, de 100 a 260 nm, de 100 a 250 nm, de 100 a 240 nm o de 100 a 230 nm.
El diámetro del 50 % (D50) de las nanopartículas de propionato de clobetasol contenidas en la suspensión acuosa o la composición farmacéutica acuosa puede ser 200 nm o menos, preferentemente 190 nm o menos, 180 nm o menos, 170 nm o menos, 160 nm o menos, 150 nm o menos, 140 nm o menos, 130 nm o menos, 120 nm o menos, 110 nm o menos o 100 nm o menos. Los intervalos del diámetro del 50 % diámetro (D50) del propionato de clobetasol pueden ser de 50 a 190 nm, de 50 a 180 nm, de 50 a 170 nm, de 50 a 160 nm, de 50 a 150 nm, de 50 a 140 nm, de 50 a 130 nm, de 50 a 120 nm, de 50 a 110 nm, de 50 a 100 nm, de 80 a 190 nm, de 80 a 180 nm, de 80 a 170 nm, de 80 a 160 nm, de 80 a 150 nm, de 80 a 140 nm, de 80 a 130 nm, de 80 a 120 nm, de 80 a 110 nm o de 80 a 100 nm.
Las nanopartículas de propionato de clobetasol contenidas en la suspensión acuosa o la composición farmacéutica acuosa cumplen el diámetro medio de partícula (Dv) y el diámetro del 90 % (D90) descrito anteriormente y pueden cumplir el diámetro del 50 % (D50) descrito anteriormente. Las nanopartículas de propionato de clobetasol contenidas en la suspensión acuosa pueden tener, por ejemplo, un dímetro de partícula medio (Dv) de 166 nm o menos, un D50 de 138 nm o menos y/o un D90 de 241 nm o menos. Las nanopartículas de propionato de clobetasol contenidas en la composición farmacéutica acuosa pueden tener, por ejemplo, un dímetro de partícula medio (Dv) de 204 nm o menos, un D50 de 177 nm o menos y/o un D90 de 306 nm o menos.
El propionato de clobetasol contenido en la suspensión acuosa como el componente activo se encuentra en forma de nanopartículas, lo que permite que la suspensión acuosa se esterilice por filtración, y así la suspensión acuosa se pueda esterilizar fácilmente y afectando apenas a las propiedades fisicoquímicas del componente activo.
Las nanopartículas de propionato de clobetasol contenidas en la suspensión acuosa son preferentemente las que se obtienen mezclando propionato de clobetasol, la sal fisiológicamente aceptable, el poliol fisiológicamente aceptable y un estabilizador de dispersión. Más preferentemente, las nanopartículas de un propionato de clobetasol son las que se obtienen mezclando propionato de clobetasol, la sal fisiológicamente aceptable, el poliol fisiológicamente aceptable y un estabilizador de dispersión, con la adición de lecitina (por ejemplo, lecitina de soja hidrogenada) durante o después de la pulverización.
La suspensión acuosa incluye, por ejemplo, una preparación que contiene, nanopartículas de propionato de clobetasol; cloruro sódico; lecitina de soja hidrogenada; glicerina; ácido cítrico anhidro; una o más sustancias seleccionadas de POE-POP glicoles, aceites de ricino hidrogenados polioxietilenados, Polisorbato 80, PVA y copolímeros de bloques POE-POP; cloruro de benzalconio, ácido sórbico o sales del mismo (sorbato potásico, sorbato sódico y sorbato de triclocarbán) o paraoxibenzoatos (parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de etilo, parahidroxibenzoato de propilo y parahidroxibenzoato de butilo); hidroxipropilmetilcelulosa y/o metilcelulosa; y citrato sódico (incluyendo citrato trisódico).
La suspensión acuosa y la composición farmacéutica pueden contener agua como el componente principal. La composición farmacéutica, la suspensión acuosa y/o el diluyente del presente documento pueden contener, según sea necesario, diversos aditivos tales como un estabilizador, un agente saborizante, un espesante, un tensioactivo, un conservante, un desinfectante o agente antibacteriano, un agente de control de pH, un agente de tonicidad y un tampón.
El conservante y el desinfectante o agente antibacteriano incluyen ácidos sórbicos o sales de los mismos (sorbato potásico, sorbato sódico y sorbato de triclocarbán), paraoxibenzoatos (parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de etilo, parahidroxibenzoato de propilo y parahidroxibenzoato de butilo), acrinol, cloruro de metilrosanilinio, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, bromuro de cetilpiridinio, clorhexidina o sales de la misma, polihexametileno biguanida, alquilpoliaminoetilglicina, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, clorobutanol, isopropanol, etanol, fenoxietanol, plata soportada sobre fosfato de circonio, mercurocromo, povidona yodada, timerosal, ácido deshidroacético, cloroxilenol, clorofeno, resorcinol, ortofenilfenol, isopropilmetilfenol, timol, hinokitiol, sulfamina, lisozima, lactoferrina, triclosán, 8-hidroxiquinolina, ácido undecilénico, ácido caprílico, ácido propiónico, ácido benzoico, halocarbano, tiabendazol, polimixina B, 5-cloro-2-metil-4-isotiazolin-3-ona, 2-metil-4-isotiazolin-3-ona, polilisina, peróxido de hidrógeno, cloruro de polidronio, Glokill (nombre comercial: por ejemplo, Glokill PQ, Rhodia), cloruro de polidiaril dimetil amonio, poli[oxietileno(dimetiliminio)etileno-(dimetiliminio)dicloruro de etileno], policondensados de polietileno poliamina-dimetilamina epiclorhidrina (nombre comercial: por ejemplo, Busan 1157, Buckman Laboratories International, Inc.) y compuestos de biguanida (Cosmocil CQ (nombre comercial, aproximadamente 20 % en peso de contenido de clorhidrato de polihexametilenbiguanida, Arch Personal Care Products L.P.)) y sales farmacológicamente aceptables de los mismos. Es preferible el cloruro de benzalconio.
El agente de control del pH incluye ácidos inorgánicos (ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido polifosfórico y ácido bórico), ácidos orgánicos (ácido láctico, ácido acético, ácido cítrico, ácido cítrico anhidro, ácido tartárico, ácido málico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido glucónico, ácido fumárico, ácido propiónico, ácido aspártico, ácido épsilon-aminocaproico, ácido glutámico y ácido aminoetilsulfónico), gluconolactona, acetato de amonio, bases inorgánicas, (hidrogenocarbonato sódico, carbonato sódico, hidróxido potásico, hidróxido sódico, hidróxido cálcico e hidróxido magnésico), bases orgánicas (monoetanolamina, trietanolamina, diisopropanolamina, triisopropanolamina y lisina), bórax y sales farmacológicamente aceptables del mismo.
El agente de tonicidad incluye sales inorgánicas (cloruro sódico, cloruro potásico, carbonato sódico, hidrogenocarbonato sódico, cloruro cálcico, sulfato magnésico, hidrogenofosfato sódico, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato dipotásico, tiosulfato sódico y acetato sódico), alcoholes polihídricos (glicerina, propilenglicol, etilenglicol y 1,3-butilen glicol), sacáridos (glucosa, manitol y sorbitol).
El tampón incluye tampón tris, tampón borato, tampón fosfato, tampón carbonato, tampón citrato, tampón acetato, ácido épsilon-aminocaproico y aspartato. Los ejemplos específicos incluyen ácido bórico o sales del mismo (borato sódico, tetraborato potásico y metaborato potásico), ácido fosfórico o sales del mismo (hidrogenofosfato sódico, dihidrogenofosfato sódico y dihidrogenofosfato potásico), ácido carbónico o sales del mismo (carbonato ácido sódico y carbonato sódico), ácido cítrico o sales del mismo (citrato sódico, citrato potásico y ácido cítrico anhidro).
La viscosidad de la suspensión acuosa y la composición farmacéutica del presente documento puede ser de 1 a 5 mPas, y puede ser, por ejemplo, de 1 a 3 mPas.
El "%" como se usa en el presente documento en la composición o el contenido se refiere al % en peso (p/p), salvo que se especifique lo contrario.
[Efectos ventajosos de la invención]
La suspensión acuosa que contiene nanopartículas de propionato de clobetasol de la presente invención tiene ventajas en transparencia, capacidad de dispersión, estabilidad en almacenamiento, transferibilidad a la conjuntiva y transferibilidad al humor acuoso, con baja irritabilidad y por lo tanto se esteriliza fácilmente y tiene buena estabilidad temporal y estabilidad de dispersión. La suspensión puede usarse para composiciones farmacéuticas para administración parenteral, específicamente para gotas para los ojos.
[Breve descripción de los dibujos]
[Figura 1] La Figura 1 es un gráfico que muestra el cambio en el curso del tiempo de la concentración de propionato de clobetasol en el humor acuoso después de la administración oftálmica del colirio en nanosuspensión preparado en los Ejemplos 5(1) a 5(3). Las ordenadas representan la concentración de propionato de clobetasol (ng/ml) en humor acuoso y las abscisas el tiempo transcurrido (minutos) después de la administración. Los círculos negros indican una nanosuspensión oftálmica al 0,05 % (diámetro medio de partícula de 100 nm), los cuadrados negros indican una nanosuspensión oftálmica al 0,05 % (diámetro medio de partícula de 300 nm) y los triángulos negros indican una nanosuspensión oftálmica al 0,05 % (diámetro medio de partícula de 600 nm). Los valores indicados son promedio y las barras de error indican desviaciones estándar.
[Figura 2] La Figura 2 es un gráfico que muestra el cambio en el curso del tiempo de la concentración de propionato de clobetasol en la conjuntiva después de la administración oftálmica del colirio en nanosuspensión preparado en los Ejemplos 5(1) a 5(3). Las ordenadas representan la concentración de propionato de clobetasol (ng/ml) en la conjuntiva y las abscisas el tiempo transcurrido (minutos) después de la administración. Los círculos negros indican una nanosuspensión oftálmica al 0,05 % (diámetro medio de partícula de 100 nm), los cuadrados negros indican una nanosuspensión oftálmica al 0,05 % (diámetro medio de partícula de 300 nm) y los triángulos negros indican una nanosuspensión oftálmica al 0,05 % (diámetro medio de partícula de 600 nm). Los valores indicados son promedio y las barras de error indican desviaciones estándar.
[Figura 3] La Figura 3 es un gráfico que muestra el cambio en el curso del tiempo de la concentración de propionato de clobetasol en el humor acuoso después de la administración oftálmica del colirio en nanosuspensión preparado en los Ejemplos 7(1) a 7(4). Las ordenadas representan la concentración de propionato de clobetasol (ng/ml) en humor acuoso y las abscisas el tiempo transcurrido (minutos) después de la administración. Los círculos blancos indican una nanosuspensión oftálmica P (HPMC (60SH-50) 3 mg/ml) al 0,05 %, los círculos blancos indican una nanosuspensión oftálmica Q (HPMC (60SH-4000) 1,5 mg/ml) al 0,05 %, los triángulos blancos indican una nanosuspensión oftálmica R al 0,05 % (MC (SM-100) 2 mg/ml) y los triángulos negros indican una nanosuspensión oftálmica S al 0,05 % (MC (SM-4000) 1,5 mg/ml). Los valores indicados son promedio y las barras de error indican desviaciones estándar.
[Figura 4] La Figura 4 es un gráfico que muestra el cambio en el curso del tiempo en la concentración de propionato de clobetasol en la conjuntiva después de la administración oftálmica del colirio en nanosuspensión preparado en los Ejemplos 7(1) a 7(4). Las ordenadas representan la concentración de propionato de clobetasol (ng/ml) en la conjuntiva y las abscisas el tiempo transcurrido (minutos) después de la administración. Los círculos blancos indican una nanosuspensión oftálmica P (HPMC (60SH-50) 3 mg/ml) al 0,05 %, los círculos blancos indican una nanosuspensión oftálmica Q (HPMC (60SH-4000) 1,5 mg/ml) al 0,05 %, los triángulos blancos indican una nanosuspensión oftálmica R al 0,05 % (MC (SM-100) 2 mg/ml) y los triángulos negros indican una nanosuspensión oftálmica S al 0,05 % (MC (SM-4000) 1,5 mg/ml). Los valores indicados son promedio y las barras de error indican desviaciones estándar.
[Figura 5] La Figura 5 es un gráfico que muestra la puntuación de inflamación del ojo externo para un modelo de conejo de uveítis inducida por BSA. Las ordenadas representan la puntuación de inflamación y las abscisas representan los días transcurridos (del día 15 al 18) después de la primera administración de b Sa . Las barras blancas indican un grupo control (solución salina fisiológica), las barras de color gris oscuro indican un grupo de administración de nanosuspensión oftálmica de propionato de clobetasol al 0,05 % y las barras de color gris claro indican un grupo de control positivo (grupo de administración de solución oftálmica de fluorometolona al 0,1 %). Los valores indicados son promedio y las barras de error indican desviaciones estándar.
[Figura 6] La Figura 6 es un gráfico que muestra la puntuación de inflamación del ojo interno para un modelo de conejo de uveítis inducida por BSA. Las ordenadas representan la puntuación de inflamación y las abscisas representan los días transcurridos (del día 15 al 18) después de la primera administración de b Sa . Las barras blancas indican un grupo control (solución salina fisiológica), las barras de color gris oscuro indican un grupo de administración de nanosuspensión oftálmica de propionato de clobetasol al 0,05 % y las barras de color gris claro indican un grupo de control positivo (grupo de administración de solución oftálmica de fluorometolona al 0,1 %). Los valores indicados son promedio y las barras de error indican desviaciones estándar.
[Figura 7] La Figura 7 presenta gráficos que muestran las puntuaciones de inflamación del ojo externo (A) y el ojo interno (B) el día 29 después de la primera administración de BSA para un modelo de conejo con uveítis inducida por BSA. Las ordenadas representan las puntuaciones de inflamación. Las barras blancas indican un grupo control (solución salina fisiológica), las barras de color gris oscuro indican un grupo de administración de nanosuspensión oftálmica de propionato de clobetasol al 0,05 % y las barras de color gris claro indican un grupo de control positivo (grupo de administración de solución oftálmica de fluorometolona al 0,1 %). Los valores indicados son promedio y las barras de error indican desviaciones estándar.
[Figura 8] La Figura 8 es un gráfico que muestra el peso conjuntival para un modelo de rata de conjuntivitis inducida por croton. La ordenada representa el peso conjuntival (g). Los valores indicados son promedio y las barras de error indican desviaciones estándar.
[Figura 9] La figura 9 es un gráfico que muestra el peso conjuntival palpebral para un modelo de rata de edema conjuntival inducido por carragenina. La ordenada representa el peso conjuntival palpebral (g). Los valores indicados son promedio y las barras de error indican desviaciones estándar.
[Figura 10] La Figura 10 es un gráfico que muestra la concentración de PGE2 en el humor acuoso para un modelo de conejo de uveítis inducida por LPS. La ordenada representa la concentración de PGE2 (pg/ml) en humor acuoso. Los valores indicados son promedio y las barras de error indican desviaciones estándar.
[Figura 11] La Figura 11 es un gráfico que muestra la concentración de PGE2 en el cuerpo vítreo para un modelo de conejo de uveítis inducida por LPS. La ordenada representa la concentración de p GE2 (pg/ml) en el cuerpo vítreo. Los valores indicados son promedio y las barras de error indican desviaciones estándar.
[Figura 12] La Figura 12 es un gráfico que muestra la concentración de proteína en el humor acuoso para un modelo de conejo de inflamación de la cámara anterior inducida por punción. La ordenada representa la concentración de proteína (mg/ml) en el humor acuoso de la cámara anterior. Los valores indicados son promedio y las barras de error indican desviaciones estándar.
[Figura 13] La Figura 13 es un gráfico que muestra la concentración de PGE2 en el cuerpo vítreo para un modelo de conejo de uveítis inducida por LPS. La ordenada representa la concentración de p GE2 (pg/ml) en el cuerpo vítreo. Los valores indicados son promedio, "b.i.d" significa administración dos veces al día, y "q.i.d" significa administración cuatro veces al día.
[Descripción de las realizaciones]
1. Suspensión acuosa que contiene nanopartículas de propionato de clobetasol
La nanopartícula de propionato de clobetasol puede producirse mezclando el propionato de clobetasol con la sal fisiológicamente aceptable y el poliol fisiológicamente aceptable y pulverizando en húmedo el compuesto orgánico. El método de producción se describe en detalle en la Publicación Internacional N.° WO 2008/126797. La etapa de mezcla solo requiere que el propionato de clobetasol, la sal fisiológicamente aceptable y el poliol fisiológicamente aceptable se mezclan todos juntos al final, y el orden de adición no está limitado. La etapa de mezcla puede lograrse mediante, por ejemplo, añadiendo la sal fisiológicamente aceptable y el poliol fisiológicamente aceptable al propionato de clobetasol o, alternativamente, añadiendo el propionato de clobetasol a la sal fisiológicamente aceptable y al poliol fisiológicamente aceptable. Las nanopartículas de propionato de clobetasol contenidas en un polvo de la presente invención pueden producirse añadiendo la sal fisiológicamente aceptable y el poliol fisiológicamente aceptable a un compuesto orgánico que tenga un punto de fusión de 80 °C o más y pulverizando en húmedo el compuesto orgánico. En este método, la suspensión acuosa puede prepararse sin retirar la sal y el poliol. Como no hay necesidad de retirar la sal y el poliol, la suspensión puede prepararse con etapas muy simples. La pulverización en húmedo se logra mezclando el compuesto orgánico, la sal y el poliol y amasando la mezcla. La nanopartícula de propionato de clobetasol puede producirse preferentemente añadiendo lecitina durante o después de la etapa de pulverización.
La nanopartícula de propionato de clobetasol se produce preferentemente por pulverización en húmedo sin usar un auxiliar de pulverización sólido duro, más preferentemente sin usar una ayuda de pulverización sólida tales como productos de vidrio, productos metálicos tales como acero inoxidable, productos cerámicos tales como zirconia y alúmina y productos de gran peso molecular tal como el poliestireno rígido. Lo más preferentemente, la nanopartícula de propionato de clobetasol se produce por pulverización en húmedo sin usar un auxiliar de pulverización sólido que no sea la sal fisiológicamente aceptable y el modificador de viscosidad.
El "fisiológicamente aceptable" significa que se cree que no causa problemas fisiológicos al ser administrado en un cuerpo. La aceptación fisiológica de una determinada sustancia se determina adecuadamente dependiendo de la especie a la que se va a administrar la sustancia así como de los modos de administración. Los ejemplos del disolvente fisiológicamente aceptable incluyen sustancias que están aprobadas como aditivos o disolventes para fármacos o productos alimenticios.
La "sal fisiológicamente aceptable" puede administrarse sin provocar problemas fisiológicos. La sal fisiológicamente aceptable preferentemente tiene baja solubilidad a los polioles, alta solubilidad en agua y/o baja absorción de humedad con dureza adecuada para la pulverización del compuesto orgánico. Más preferentemente, la sal fisiológicamente aceptable usada en el método para producir la nanopartícula de compuesto glucocorticosteroide tiene dos o más de estas propiedades. La solubilidad de la sal fisiológicamente aceptable en polioles es preferentemente del 10 % (masa/volumen) o menos. La sal fisiológicamente aceptable es preferentemente altamente soluble en agua para una fácil eliminación después de la pulverización. Las sales fisiológicamente aceptables específicas se enumeran anteriormente en esta memoria descriptiva.
La "sal fisiológicamente aceptable" se pulveriza preferentemente para ajustar el diámetro de las partículas antes de mezclarla con propionato de clobetasol. Por otra parte, la sal fisiológicamente aceptable puede secarse a presión reducida a una temperatura de 30 a 200 °C para reducir el agua contenida para evitar la fusión y el crecimiento de partículas provocado por el agua contenida. Cuando el diámetro de partícula de la sal fisiológicamente aceptable se ajusta por adelantado, el diámetro medio del volumen de partículas puede ser, por ejemplo, de 5 a 300 |jm, de 10 a 200 jm , preferentemente de 0,01 a 300 jm , más preferentemente de 0,1 a 100 jm , más preferentemente de 0,5 a 50 jm , lo más preferentemente de 1 a 5 jm . La cantidad de sal a usar es preferentemente de 1 a 100 veces, más preferentemente de 5 a 30 veces, además preferentemente de 10 a 20 veces la masa del propionato de clobetasol. Puede usarse una clase de sal individualmente o pueden usarse dos o más clases de sales juntas.
El "poliol fisiológicamente aceptable" usado en el método para producir las nanopartículas de propionato de clobetasol puede administrarse sin provocar ningún problema fisiológico. El poliol fisiológicamente aceptable preferible tiene una baja solubilidad y/o un alto punto de ignición. El poliol fisiológicamente aceptable preferentemente es altamente soluble en agua para una fácil eliminación después de la pulverización.
El poliol usado en el método para producir las nanopartículas de propionato de clobetasol tiene preferentemente una alta viscosidad. La viscosidad de un poliol a 20 °C puede ser de 40 mPas o más, preferentemente 50 MPas o más, más preferentemente 80 mPa s o más. El límite superior de la viscosidad a 20 °C del poliol que se usará en el método para producir las nanopartículas de propionato de clobetasol no está limitado y, por ejemplo, puede seleccionarse entre los intervalos de 40 mPas o más a 5.000 mPas o menos, preferentemente 50 mPas o más a 3.000 mPas o menos, más preferentemente 80 mPas o más a 2.000 mPas o menos. Los polioles específicos se enumeran anteriormente en esta memoria descriptiva.
La cantidad de poliol fisiológicamente aceptable usada en el método para producir las nanopartículas de propionato de clobetasol es preferentemente de 0,5 a 100 veces, más preferentemente de 1 a 10 veces la masa del compuesto orgánico a pulverizar. La clase de poliol puede determinarse adecuadamente de acuerdo con la solubilidad del compuesto orgánico a pulverizar. Puede usarse una clase de poliol individualmente o pueden usarse dos o más clases de polioles juntas.
En el método para producir nanopartículas de propionato de clobetasol, el producto amasado que contiene el propionato de clobetasol, el poliol y la sal tienen preferentemente una alta viscosidad. La viscosidad del producto amasado puede aumentarse preferentemente usando la mezcla en que se añade un modificador de viscosidad al poliol o añadiendo un modificador de viscosidad independientemente del poliol, que puede mejorar eficazmente la eficiencia de la pulverización. Los modificadores de la viscosidad descritos anteriormente pueden añadirse al poliol. La viscosidad a 20 °C de un poliol al que se le añade el modificador de viscosidad es preferentemente de 1.000 mPas o más, más preferentemente 2.000 mPa s o más, además preferentemente 5.000 mPa.s o más, lo más preferentemente 10.000 mPas o más. El límite superior de la viscosidad a 20 °C del poliol al que se añade el modificador de viscosidad no está limitado y, por ejemplo, puede seleccionarse entre los intervalos de 1.000 mPas o más a 5.000.000 mPa s o menos, preferentemente 1.000 mPa s o más a 1.000.000 mPa s o menos, más preferentemente 2.000 mPas o más a 500.000 mPas o menos, además preferentemente 5.000 mPas o más a 300.000 mPas o menos, lo más preferentemente 10.000 mPas o más a 100.000 mPas o menos.
En el método para producir las nanopartículas de propionato de clobetasol, cualquier molinillo puede usarse para la pulverización en húmedo del propionato de clobetasol sin limitación, siempre que pueda amasar y dispersar mecánicamente el propionato de clobetasol, la sal, el poliol y/o el estabilizador de dispersión. Algunos ejemplos de molinos de uso común incluyen amasadoras, dos rodillos, tres rodillos, molinos de trastes, molinillos aspiradores y amasadores dispersores de cuchillas de disco.
La temperatura de pulverización puede determinarse adecuadamente de acuerdo con el tipo de molino. La temperatura de pulverización no está limitada y preferentemente de -50 a 50 °C, más preferentemente de -20 a 30 °C y lo más preferentemente de -10 a 25 °C. El tiempo de pulverización también puede determinarse adecuadamente según el tipo de molino. El tiempo de pulverización puede ser, por ejemplo, de 1 a 50 horas, de 2 a 30 horas, de 3 a 20 horas, de 4 a 18 horas, de 5 a 10 horas.
Después de completar la pulverización de propionato de clobetasol, las partículas diana de propionato de clobetasol pulverizado pueden obtenerse sin retirar la sal y el poliol que se usan para la pulverización. Debido a que la etapa de lavado no es necesaria, la preparación de nanopartículas se produce de manera más sencilla a un coste menor. La suspensión puede prepararse homogeneizando la mezcla del propionato de clobetasol, la sal, el poliol y/o el modificador de viscosidad en un disolvente usando un homogeneizador. El disolvente usado para homogeneizar la mezcla no está limitado siempre que se disuelva fácilmente el poliol, la sal y el modificador de la viscosidad pero apenas disolviendo el propionato de clobetasol pulverizado y siendo fisiológicamente aceptable. El disolvente es preferentemente agua pero puede usarse cualquier disolvente que no sea agua, que incluye una mezcla de agua y un disolvente orgánico tales como ácido acético, metanol o etanol. La mezcla homogeneizada puede filtrarse, si es necesario. El método de filtración no está limitado y puede emplearse cualquier método de filtración conocido usado para filtrar compuestos orgánicos contenidos en el mismo. Los ejemplos del método de filtración incluyen un método de filtración a presión reducida, un método de filtración a presión aplicada y un método de membrana de ultrafiltración.
Las partículas pulverizadas normalmente tienen una alta energía superficial y, por lo tanto, se aglomeran fácilmente.
Por lo tanto, el inhibidor de aglomeración descrito anteriormente puede añadirse después de retirar las sales, etc. para evitar la aglomeración secundaria. Puede usarse un tipo de inhibidor de aglomeración individualmente o pueden usarse juntos dos o más tipos de inhibidores de aglomeración.
Después de retirar la sal y el poliol, las partículas obtenidas de propionato de clobetasol pulverizado pueden secarse para retirar el disolvente usado para retirar la sal, etc. El método de secado no está limitado y puede emplearse cualquier método comúnmente usado para secar un compuesto orgánico. Los ejemplos del método de secado incluyen un método de secado a presión reducida, un método de liofilización, un método de secado por pulverización y un método de secado por congelación por pulverización. La temperatura de secado y el tiempo de secado en estos métodos de secado no están limitados pero es preferentemente a baja temperatura para mantener la estabilidad química de las partículas de compuestos orgánicos para uso médico y prevenir la aglomeración de partículas secundarias. Por la misma razón, son preferibles el método de liofilización, el método de secado por pulverización y el método de secado por congelación por pulverización.
Los intervalos de diámetro medio de partícula de las partículas de propionato de clobetasol pulverizadas obtenidas mediante el método de producción anterior pueden ser los mismos que los del diámetro medio de partícula de las nanopartículas de propionato de clobetasol contenidas en la suspensión acuosa o la composición farmacéutica acuosa descrita anteriormente. También, los intervalos del diámetro de 90 % (D90) y el diámetro de 50 % (D50) de las partículas del compuesto de glucocorticosteroide pulverizado obtenidas mediante el método de producción anterior pueden ser los mismos que el diámetro de 90 % (D90) y el diámetro de 50 % (D50), respectivamente, de las nanopartículas de compuestos glucocorticosteroides contenidas en la suspensión acuosa o composición farmacéutica acuosa descrita anteriormente.
El "diámetro medio de partícula" o "Dv" en el presente documento es un diámetro medio aritmético de una distribución de tamaño de partícula medida por espectroscopia de correlación de fotones de dispersión de luz dinámica. El diámetro del 50 % (también conocido como diámetro medio, D50) representa el diámetro en donde las partículas de polvo se dividen en dos grupos en la distribución del tamaño de partículas medida por el método de medición anterior, en donde las cantidades de partículas son iguales entre dichos dos grupos, el grupo de mayor diámetro y el grupo de menor diámetro. El "diámetro del 90 %" significa el diámetro (D90) de la partícula en la posición del 90 % en la distribución del tamaño de la partícula medido por el método de medición anterior, en donde el número de partículas se cuenta desde un diámetro de partícula más pequeño hasta un diámetro de partícula más grande, estableciendo el 0 % (menos la más pequeña) al 100 % (la partícula más grande). El "diámetro del 10 %" significa el diámetro (D10) de la partícula en la posición del 10 % en la distribución del tamaño de la partícula medido por el método de medición anterior, en donde el número de partículas se cuenta desde un diámetro de partícula más pequeño hasta un diámetro de partícula más grande, estableciendo el 0 % (menos la más pequeña) al 100 % (la partícula más grande). El método de medición mediante espectroscopía de correlación de fotones de dispersión de luz dinámica y el método de cálculo de la distribución del tamaño de partículas son bien conocidos en la técnica.
2. Composición farmacéutica
La presente invención se refiere a la composición farmacéutica que contiene nanopartículas de propionato de clobetasol. La composición farmacéutica es preferentemente una composición farmacéutica para administraciones parenterales tales como inyecciones o preparaciones tópicas. El tipo de composición farmacéutica del presente documento no está limitado. Los ejemplos de la formulación incluyen preparaciones tópicas para los ojos (por ejemplo, gotas para los ojos), preparaciones tópicas para los oídos (por ejemplo, gotas para los oídos), preparaciones tópicas para la nariz (por ejemplo, gotas para la nariz), suspensiones, pomadas, cremas, geles, inhaladores, inyecciones (por ejemplo, inyecciones para inyección intravenosa, administración subcutánea, inyección intramuscular y goteo intravenoso). Estas preparaciones pueden producirse de acuerdo con un método convencional. La composición farmacéutica contiene preferentemente un estabilizador de dispersión. En caso de una inyección, la formulación puede prepararse usando nanopartículas de propionato de clobetasol suspendidas en agua y puede suspenderse en solución salina o glucosa según sea necesario, que además se le puede añadir un dispersante, un tampón o un conservante. La composición farmacéutica puede formularse como una forma de administración parenteral que incluye inyección para administración intravenosa, administración intramuscular y administración subcutánea, goteo intravenoso, absorbente transdérmico, absorbente transmucoso, colirio, gota ótica, gota nasal o inhalador.
La composición farmacéutica puede contener un vehículo farmacológicamente aceptable (un aditivo para preparaciones). La clase de aditivos para preparados usados para la fabricación de la composición farmacéutica, la proporción de los aditivos para las preparaciones en relación con el principio activo o el método para fabricar la composición farmacéutica puede seleccionarse adecuadamente por el experto en la materia dependiendo de la forma de la composición. El aditivo para las preparaciones puede ser una sustancia inorgánica u orgánica, o una sustancia sólida o líquida, y normalmente puede añadirse en un intervalo del 1 % en peso al 90 % en peso del peso del principio activo. Los ejemplos específicos de dicha sustancia incluyen lactosa, glucosa, manitol, dextrina, ciclodextrina, almidón, sacarosa, aluminometasilicato de magnesio, silicato de aluminio sintético, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropil almidón, carboximetilcelulosa cálcica, resinas de intercambio iónico, metilcelulosa, gelatina, goma arábiga, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, PVA, ácido silícico anhidro ligero, estearato de magnesio, talco, tragacanto, bentonita, veegum, óxido de titanio, éster de sorbitán del ácido graso, laurilsulfato sódico, glicerina, éster de glicerina de ácido graso, lanolina purificada, glicerogelatina, polisorbato, Macrogol, aceite vegetal, cera, parafina líquida, vaselina blanca, fluorocarbono, tensioactivo no iónico, propilenglicol, agua, cloruro de benzalconio, ácido clorhídrico, cloruro sódico, hidróxido sódico, ácido láctico, sodio, monohidrogenofosfato sódico, dihidrogenofosfato sódico, ácido cítrico, citrato sódico, edetato disódico, Poloxámero 407 y policarbófilo. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede contener uno o más aditivos para preparaciones seleccionados de POE-POP glicol, PVA, hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa.
La suspensión acuosa o la composición farmacéutica puede estar en forma de kit, acompañando un envase exterior, un recipiente, un diluyente, una suspensión y/o una instrucción para una preparación/administración. Cuando la suspensión acuosa o la composición farmacéutica se proporciona en forma de kit, los diferentes componentes de la suspensión acuosa o la composición farmacéutica pueden envasarse individualmente en recipientes separados y estar contenidos en un solo kit. Cuando la suspensión acuosa o la composición farmacéutica se proporciona en forma de kit, los componentes necesarios preferentemente se mezclan inmediatamente antes de su uso para obtener la suspensión acuosa o composición farmacéutica de la presente invención.
En el kit de la presente invención, por ejemplo, puede ser como sigue:
(a) un kit para preparar una composición farmacéutica que comprende la suspensión acuosa de la invención como se define en el presente documento;
(b) el kit de (a) que comprende además un estabilizador de dispersión;
(c) el kit de (b), en donde el estabilizador de la dispersión es una o más sustancias seleccionadas de POE-POP glicol, PVA, hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa;
(d) el kit de cualquiera de (a) a (c), para preparar una composición farmacéutica para administración parenteral; (e) el kit de cualquiera de (a) a (d), para preparar una inyección o una preparación tópica;
(f) el equipo de (e), para preparar una preparación ocular tópica, una preparación tópica para el oído, una preparación tópica para la nariz o una preparación tópica para los pulmones, o un colirio, una gota para el oído, una gota para la nariz o un inhalador;
(g) El kit de cualquiera de (a) a (f), en donde la composición farmacéutica es un fármaco terapéutico o un fármaco preventivo para una enfermedad inflamatoria o infecciosa del ojo, el oído, la nariz o el pulmón.
La composición farmacéutica acuosa de la presente invención puede prepararse mediante un método que comprende mezclar un diluyente y la suspensión acuosa que contiene la presente invención.
En la preparación de la composición farmacéutica (por ejemplo, inyecciones, preparaciones tópicas para los ojos (preferentemente gotas para los ojos), preparaciones tópicas para los oídos (preferentemente gotas para los oídos), preparaciones tópicas para la nariz (preferentemente gotas para la nariz) o preparaciones tópicas para los pulmones (preferentemente inhaladores)), el pH y la presión osmótica no están limitados siempre que sean aceptables para las preparaciones tópicas y preferentemente es un pH de 5 a 9,5, más preferentemente es un pH de 6 a 9, además preferentemente es un pH de 7 a 9. La relación entre la presión osmótica de la preparación (excepto las pomadas) y la solución salina es, por ejemplo, de aproximadamente 0,3 a 4,3, preferentemente de aproximadamente 0,3 a 2,2, en particular preferentemente de aproximadamente 0,5 a 1,5. El pH y la presión osmótica pueden controlarse usando un agente de control de pH, un agente de tonicidad o sales mediante un método conocido en la técnica.
La composición farmacéutica puede producirse adecuadamente mediante un método conocido, por ejemplo, mezclando la suspensión acuosa que contiene las nanopartículas del compuesto glucocorticosteroide con los componentes deseados en un diluyente adecuado tal como agua destilada o agua purificada, ajustando la presión osmótica y el pH anteriores, someter a esterilización por vapor a alta presión o esterilización por filtración en condiciones asépticas y llenar asépticamente en un recipiente esterilizado lavado.
La composición farmacéutica puede ser un agente terapéutico o preventivo de enfermedades inflamatorias o infecciosas. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede ser un agente terapéutico o preventivo de enfermedades inflamatorias o infecciosas provocadas por las infecciones. La presente invención abarca la suspensión acuosa que contiene las nanopartículas del compuesto glucocorticosteroide y un estabilizador de dispersión para su uso como fármaco (un fármaco terapéutico o preventivo de enfermedades inflamatorias o infecciosas).
La enfermedad inflamatoria o infecciosa del presente documento abarca enfermedades inflamatorias e infecciosas sistémicas y enfermedades inflamatorias e infecciosas tópicas. Las enfermedades inflamatorias incluyen, además de las enfermedades inflamatorias provocadas por infecciones, enfermedades inflamatorias alérgicas (por ejemplo, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis alérgica, eczema alérgico, asma alérgica y neumonía alérgica). Los ejemplos de la enfermedad inflamatoria sistémica incluyen enfermedades inflamatorias o infecciosas sistémicas tales como infecciones superficiales/profundas de la piel, linfangitis/linfadenitis, mastitis, osteomielitis, amigdalitis, neumonía, pielonefritis, uretritis, infección gonocócica, sífilis, infección intrauterina, escarlatina, difteria, tos ferina, infecciones secundarias de heridas externas/quemaduras y cirugías, faringitis/laringitis, bronquitis, infecciones secundarias de enfermedades respiratorias crónicas, pericoronitis, inflamación periodontal, tétanos, cistitis, prostatitis, enteritis infecciosa, inflamación de la mandíbula, artritis infecciosa y gastritis.
La composición farmacéutica puede usarse específicamente para tratar o prevenir enfermedades oculares inflamatorias e infecciosas y diversos síntomas asociados a las mismas. Los ejemplos de enfermedades inflamatorias e infecciosas del ojo incluyen síntomas del párpado tales como blefaritis, blefaroconjuntivitis, meibomitis, orzuelo agudo o crónico, chalazión, dacriocistitis, dacrioadenitis y acné rosácea; síntomas conjuntivales tales como conjuntivitis, oftalmía neonatal y tracoma; síntomas corneales tales como úlcera corneal, queratitis superficial y queratitis intersticial, estrictoconjuntivitis, objetos extraños e infecciones posquirúrgicas; y síntomas de la cámara anterior y la úvea como endoftalmitis, uveítis infecciosa e infecciones posquirúrgicas. La prevención de infecciones incluye la administración antes de un tratamiento quirúrgico tal como una operación o antes de contactar a una persona que presente síntomas infecciosos. En el uso para la prevención, una administración puede ser antes de tratamientos quirúrgicos tales como blefaroplastia, retirada de chalazión, blefarorrafia, cirugías de canalículos y sistema de drenaje lagrimal y otros tratamientos quirúrgicos relacionados con los párpados y el aparato lagrimal; cirugías conjuntivales tales como extirpación de pterigión, pinguécula o tumores, trasplante de conjuntiva, heridas externas tales como cortes, quemaduras y rasguños y cirugía de colgajo conjuntival; cirugías de córnea tales como extracción de objetos extraños, queratotomía y trasplante de córnea; cirugías refractivas tales como procedimiento fotorrefractivo; cirugías de glaucoma tales como filtración de ampollas; paracentesis de cámara anterior; iridotomía; cirugía de cataratas; cirugía de retina; y cirugías relacionadas con músculos extraoculares. La prevención de la oftalmía neonatal también se incluye en la prevención definida en el presente documento.
La composición farmacéutica de la presente invención, por ejemplo, puede usarse para tratar o prevenir diversos síntomas asociados a enfermedades inflamatorias o infecciosas del oído. Algunos ejemplos de enfermedades inflamatorias o infecciosas del oído incluyen otitis media y otitis externa. La prevención de enfermedades infecciosas incluye tratamientos prequirúrgicos y tratamientos dados ante condiciones de posibles infecciones (por ejemplo, contactos con una persona infectada o posiblemente infectada). Los ejemplos de prevención incluyen una administración dada antes de tratamientos quirúrgicos asociados a heridas externas o daños en el oído y otras cirugías o tratamientos.
La composición farmacéutica además puede tratar o prevenir diversos síntomas asociados a enfermedades inflamatorias o infecciosas de la nariz. A lo largo de toda la memoria descriptiva, el término "nariz" usado en las expresiones de "enfermedades inflamatorias o infecciosas de la nariz" y "preparación tópica para la nariz" significa todo el tracto respiratorio superior, por ejemplo, la cavidad nasal, nasofaringe, faringe y laringe. Algunos ejemplos de enfermedades inflamatorias o infecciosas de la nariz incluyen sinusitis, rinitis alérgica y rinitis.
La composición farmacéutica puede usarse además para tratar o prevenir diversos síntomas asociados a enfermedades inflamatorias o infecciosas del pulmón. A lo largo de toda la memoria descriptiva, el término "pulmón" usado en las expresiones de "enfermedades inflamatorias o infecciosas del pulmón" y "preparación tópica para el pulmón" significa todo el tracto respiratorio inferior, por ejemplo, la tráquea, bronquio, bronquiolo y pulmón. Algunos ejemplos de enfermedades inflamatorias o infecciosas del pulmón incluyen neumonía, bronquitis, neumonía alérgica y asma.
Más preferentemente, la composición farmacéutica puede usarse para tratar o prevenir enfermedades infecciosas (por ejemplo, enfermedades infecciosas del ojo, el oído, la nariz o el pulmón) provocadas por diversas bacterias o parásitos. Los ejemplos de dicho microorganismo incluyen el género Staphylococcus tales como Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis; el género Streptococcus tales como Streptococcus pneumoniae y Streptococcus pyogenes, Grupos C, F y G de estreptococos y el grupo Streptococcus viridans; Haemophilus influenzae incluyendo el biotipo III; Haemophilus ducreyi; Moraxella catarrhalis; el género Neisseria tales como Neisseria gonorrhoeae y Neisseria meningitidis; el género Chlamydia tales como Chlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci y Chlamydia pneumoniae; el género Mycobacterium tales como micobacterias atípicas que incluyen Mycobacterium tuberculosis y el complejo intracelular de bacilo tubérculo Mycobacterium y Mycobacterium marinum, Mycobacterium fortuitum y Mycobacterium chelonae; Bordetella pertussis; Campylobacter jejuni; Legionella pneumophila; Bacteroides bivius; bacilo de Welch; especies de Peptostreptococcus; Borrelia burgdorferi; Mycoplasma pneumonia; Treponema pallidum; Ureaplasma urealyticum; Toxoplasma; Malaria; y nosema.
3. Método de tratamiento/método de prevención
La composición farmacéutica de la presente invención puede usarse para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias o infecciosas administrándose en una cantidad eficaz a un paciente que lo necesite. Por consiguiente la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en un método para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias o infecciosas, cuyo método comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica de la invención a un paciente que lo necesite. El paciente en el presente documento incluye cualquier animal clasificado en los mamíferos incluyendo pero no limitado a seres humanos; animales de compañía tales como perros, gatos y conejos; animales domésticos tales como vacas, cerdos, ovejas y caballos, en donde el ser humano es preferible.
La dosis y el número de administraciones de la composición farmacéutica no están limitados y pueden seleccionarse adecuadamente a discreción del médico dependiendo del fin de prevención del deterioro/progreso y/o el propósito del tratamiento de la enfermedad a tratar, el tipo de enfermedad y las condiciones del paciente tales como el peso corporal y la edad. La dosis es generalmente de aproximadamente 0,01 a 1000 mg (sobre la base del peso del componente activo) al día para un adulto, y puede administrarse una o varias veces al día. La vía de administración es una inyección o administración tópica, por ejemplo, inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares o inyecciones subcutáneas, goteos intravenosos, gotas oculares, gotas óticas, gotas nasales, administración transdérmica, administración transmucosa o inhalación. El contenido del agente eficaz en la composición farmacéutica puede ser, por ejemplo, del 0,001 % al 10 %, del 0,01 % al 1 % o del 0,05 % al 0,1 %.
Cuando la composición farmacéutica de la presente invención está en forma de una inyección, puede administrarse de forma continua o intermitente en una dosis diaria de 0,001 a 100 mg (sobre la base del peso del principio activo) para un adulto.
Cuando la composición farmacéutica acuosa de la presente invención es para administración tópica, se administra directamente en un área tópica tal como un sitio afectado, un área alrededor de un sitio afectado o un órgano que incluye un sitio afectado. La composición farmacéutica de la presente invención, por ejemplo, puede formarse en una preparación ocular tópica, una preparación tópica para el oído, una preparación tópica para la nariz o una preparación tópica para los pulmones. Cuando la composición farmacéutica de la presente invención es una preparación de administración tópica, es aplicable todos los días o en cualquier número de veces después de que se desarrolle una enfermedad inflamatoria o infecciosa tópica. La cantidad de aplicación puede determinarse de manera adecuada de acuerdo con las condiciones y, por lo general, se aplica en el ojo de una a seis veces al día, por ejemplo, una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces o seis veces al día, con aproximadamente 1 a 3 gotas por aplicación. El período de administración puede ser cualquier período de tiempo hasta que los síntomas desaparezcan adecuadamente, por ejemplo, dos semanas a un año.
La presente invención se ilustra con más detalle a continuación en los ejemplos, pero los cuales no pretenden limitar el alcance de la presente invención.
(Ejemplo 1) Estudio de pulverización de propionato de clobetasol
Para examinar el efecto del ácido cítrico anhidro y la lecitina de soja hidrogenada en la pulverización de propionato de clobetasol, se realizaron las siguientes pulverizaciones (1) a (9) y el diámetro medio de partícula (Dv), el diámetro medio de partícula (D50) y el diámetro de partícula del 90 % (D90) de las partículas obtenidas se midieron usando un analizador de distribución de tamaño de partícula (DelsaNano S, Beckman Coulter, Inc.)
(1) Pulverización sin adición de ácido cítrico anhidro o lecitina de soja hidrogenada
10 g de propionato de clobetasol (punto de fusión: 193 a 200 °C, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) con un diámetro medio de partícula de 38.390 nm y 110 g de cloruro de sodio (Tomita Salt K-30, Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.) se cargaron en una amasadora vertical de refrigeración por agua de 1,0 l (INOUE MFG., INC.) y se mezclaron homogéneamente. A la mezcla, se añadieron 17 g de glicerina (Sigma-Aldrich Co. LLC.) manteniendo la mezcla en forma de masa y se pulverizó a 5 °C durante 6 horas. Posteriormente, 0,1 g del producto pulverizado-amasado obtenido (masa) y 5 g de glicol POE-POP al 0,1 % (UNILUB 70DP-950B, NOF CORPORATION) como el dispersante se pesaron en un frasco de rosca de 50 ml, que se dispersó homogéneamente mediante un dispositivo ultrasónico (MODELO VS-100III, AS ONE Corporation) y se añadieron 45 g de agua purificada para obtener 50 g de una suspensión. La suspensión obtenida se midió para las distribuciones de tamaño de partícula usando un analizador de distribución de tamaño de partícula (DelsaNano S, Beckman Coulter, Inc.). Las distribuciones de tamaño de partícula del propionato de clobetasol se midieron para tener un diámetro medio de partícula (Dv) de 285 nm, un diámetro medio de partícula (D50) de 231 nm y el 90 % del diámetro de partícula (D90) de 433 nm.
(2) Pulverización con adición de ácido cítrico anhidro
Excepto por añadir 0,8 g de ácido cítrico anhidro (JUNSEI CHEMICAL CO., LTD.) a la mezcla, la pulverización se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 1 (1) a 5 °C durante 7 horas. Posteriormente, el producto pulverizadoamasado (masa) se dispersó de la misma manera que en el Ejemplo 1. El propionato de clobetasol se midió para las distribuciones de tamaño de partícula, que mostró un diámetro medio de partícula (Dv) de 260 nm, un diámetro medio de partícula (D50) de 222 nm y un diámetro de partícula del 90 % (D90) de 363 nm.
(3) Pulverización con adición de lecitina de soja hidrogenada
Excepto por la adición de 10 g de lecitina de soja hidrogenada (Phospholipon 90H, Lipoid GmbH) a la mezcla, la pulverización y posterior dispersión se realizaron de la misma manera que en el Ejemplo 1 (1). Las distribuciones de tamaño de partícula del propionato de clobetasol se midieron para tener un diámetro medio de partícula (Dv) de 147 nm, un diámetro medio de partícula (D50) de 124 nm y un diámetro de partícula del 90 % (D90) de 210 nm.
(4) Pulverización con adición de ácido cítrico anhidro y lecitina de soja hidrogenada 1
Excepto por la adición de 0,8 g de ácido cítrico anhidro (JUNSEI CHEMICAL CO., LTD.) y 5 g de lecitina de soja hidrogenada (Phospholipon 90H, Lipoid GmbH) a la mezcla, la pulverización y posterior dispersión se realizaron de la misma manera que en el Ejemplo 1 (1). Las distribuciones de tamaño de partícula del propionato de clobetasol se midieron para tener un diámetro medio de partícula (Dv) de 166 nm, un diámetro medio de partícula (D50) de 138 nm y un diámetro de partícula del 90 % (D90) de 241 nm.
(5) Pulverización con adición de ácido cítrico anhidro y lecitina de soja hidrogenada 2
Excepto por la adición de 0,8 g de ácido cítrico anhidro (JUNSEI CHEMICAL CO., LTD.) y 10 g de lecitina de soja hidrogenada (Phospholipon 90H, Lipoid GmbH) a la mezcla, la pulverización se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 1 (1) a 5 °C durante 7 horas. Posteriormente, el producto pulverizado-amasado (masa) se dispersó de la misma manera que en el Ejemplo 1. El propionato de clobetasol se midió para las distribuciones de tamaño de partícula, que mostró un diámetro medio de partícula (Dv) de 101 nm, un diámetro medio de partícula (D50) de 87 nm y un diámetro de partícula del 90 % (D90) de 141 nm.
(6) Pulverización con adición de ácido cítrico anhidro y lecitina de soja hidrogenada 3
Excepto por la adición de 0,8 g de ácido cítrico anhidro (JUNSEI CHEMICAL CO., LTD.) y 20 g de lecitina de soja hidrogenada (Phospholipon 90H, Lipoid GmbH) a la mezcla, la pulverización se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 1 (1) a 5 °C durante 7 horas. Posteriormente, el producto pulverizado-amasado (masa) se dispersó de la misma manera que en el Ejemplo 1. El propionato de clobetasol se midió para las distribuciones de tamaño de partícula, que mostró un diámetro medio de partícula (Dv) de 144 nm, un diámetro medio de partícula (D50) de 121 nm y un diámetro de partícula del 90 % (D90) de 214 nm.
(7) Pulverización con adición de ácido cítrico anhidro y lecitina de soja hidrogenada 4
Excepto por la adición de 2 g de ácido cítrico anhidro (JUNSEI CHEMICAL CO., LTD.) y 5 g de lecitina de soja hidrogenada (Phospholipon 90H, Lipoid GmbH) a la mezcla, la pulverización se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 1 (1) a 5 °C durante 7 horas. Posteriormente, 0,1 g del producto pulverizado-amasado obtenido (masa) y 5 g de glicol POE-POP al 0,01 % (UNILUB 70DP-950B, NOF CORPORATION) como el dispersante se pesaron en un frasco de rosca de 50 ml y se dispersaron homogéneamente usando un dispositivo ultrasónico (MODELO VS-100III, AS ONE Corporation), al que se añadieron 15 g de agua purificada para obtener 20 g de una suspensión. La suspensión obtenida se midió para las distribuciones de tamaño de partícula usando un analizador de distribución de tamaño de partícula (DelsaNano S, Beckman Coulter, Inc.). Las distribuciones de tamaño de partícula del propionato de clobetasol se encontraron tener un diámetro medio de partícula (Dv) de 137 nm, un diámetro medio de partícula (D50) de 112 nm y un diámetro de partícula del 90 % (D90) de 209 nm.
(8) Pulverización con adición de ácido cítrico anhidro y lecitina de soja hidrogenada 5
Excepto por la adición de 2 g de ácido cítrico anhidro (JUNSEI CHEMICAL CO., LTD.) y 10 g de lecitina de soja hidrogenada (Phospholipon 90H, Lipoid GmbH) a la mezcla, la pulverización se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 1 (1) a 5 °C durante 6 horas. Posteriormente, se dispersaron 0,1 g del producto amasado pulverizado obtenido (masa) de la misma manera que en el Ejemplo 1 (1). La suspensión obtenida se midió para las distribuciones de tamaño de partícula. Las distribuciones de tamaño de partícula del propionato de clobetasol se encontraron tener un diámetro medio de partícula (Dv) de 129 nm, un diámetro medio de partícula (D50) de 112 nm y un diámetro de partícula del 90 % (D90) de 179 nm.
(9) Pulverización con adición de ácido cítrico anhidro y lecitina de soja hidrogenada 6
Excepto por la adición de 2 g de ácido cítrico anhidro (JUNSEI CHEMICAL CO., LTD.) y 20 g de lecitina de soja hidrogenada (Phospholipon 90H, Lipoid GmbH) a la mezcla, la pulverización se realizó de la misma manera que en el Ejemplo 1 (1) a 5 °C durante 7 horas. Posteriormente, se dispersaron 0,1 g del producto amasado pulverizado obtenido (masa) de la misma manera que en el Ejemplo 1 (1). La suspensión obtenida se midió para las distribuciones de tamaño de partícula. Las distribuciones de tamaño de partícula del propionato de clobetasol se encontraron tener un diámetro medio de partícula (Dv) de 147 nm, un diámetro medio de partícula (D50) de 121 nm y un diámetro de partícula del 90 % (D90) de 228 nm.
La Tabla 1 muestra las condiciones de pulverización (1) a (9) y los diámetros de partícula obtenidos como el resultado de las pulverizaciones. Estos resultados sugieren que la formulación de pulverización (5) mostró el mejor rendimiento de pulverización.
[Tabla 1]
(Ejemplo 2) Estudio de formulación de propionato de clobetasol (1) Estudio sobre el dispersante
Se pesaron 0,1 g del producto amasado pulverizado (masa) obtenido en el Ejemplo 1 (4) y 5 g de una solución acuosa que contenía cada uno de los dispersantes que se muestran en la Tabla 2 en un frasco de rosca de 50 ml y se dispersaron homogéneamente usando un dispositivo ultrasónico (MODELO vs-100iii, AS ONE Corporation), al que se añadieron 45 g de agua purificada para obtener 50 g de una dispersión. Cada una de las dispersiones obtenidas se almacenó a temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C) durante 1 día. La transparencia y la presencia de precipitación se observaron visualmente inmediatamente después de la dispersión y después de 1 día de almacenamiento para evaluar la estabilidad de las dispersiones.
Los resultados se muestran en la Tabla 2. Los símbolos usados en la Tabla 2 para describir la estabilidad al almacenamiento evaluada significan lo siguiente. Buena: buena estabilidad, Regular: estable inmediatamente después de la dispersión pero se generó precipitación a medida que avanza el tiempo; Mala: inestable, la turbidez se identificó inmediatamente después de la preparación. Los resultados de la prueba que se muestran en la Tabla 2 revelaron que la suspensión que usaba POE-Po P glicol (PLONON 407P, Pluronic F68, UNILUB 70DP-950B) y PVA (Kuraray POVAL 217C) como dispersante no exhibió precipitación y la transparencia se mantuvo con buena estabilidad tanto inmediatamente después de la dispersión como incluso después de 1 día de almacenamiento.
[Tabla 2]
(2) Estudio sobre el espesante
Se pesaron 0,1 g del producto pulverizado-amasado (masa) obtenido en el Ejemplo 1 (4) y 7,3 g de una solución acuosa de una mezcla de Pluronic F68 al 0,1 %/Tween80 al 0,01 % (1:1) en un frasco de rosca de 50 ml y se dispersó homogéneamente durante 3 minutos usando un homogeneizador ultrasónico (Sonicator S-4000, micropunta n.° 418, potencia de salida 30, Astrason), a lo que se le añadieron 1,5 g de la solución acuosa que contenía cada uno de los espesantes que se muestran en la Tabla 3 y posteriormente se añadieron 13,5 g de agua purificada para obtener 22,4 g de una dispersión. La concentración final de cada espesante fue la que se muestra en la Tabla 3. Cada una de las dispersiones obtenidas se almacenó a temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C) durante 4 días y se observó visualmente la transparencia y la presencia de precipitación para evaluar la estabilidad.
Los resultados se muestran en la Tabla 3. Los símbolos usados en la Tabla 3 para describir la estabilidad al almacenamiento evaluada significan lo siguiente. Buena: buena estabilidad; Regular: la estabilidad es baja, se encontraron precipitaciones modestas; Mala: inestable, se observó precipitación completa. Los resultados de la prueba que se muestran en la Tabla 3 revelaron que la suspensión que usa hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa como espesante no exhibió precipitación detectada y la transparencia se mantuvo con buena estabilidad tanto inmediatamente después de la dispersión como incluso después de 4 días de almacenamiento.
[Tabla 3]
(3) Estudio sobre el conservante 1
0,1 g del producto pulverizado-amasado (masa) obtenido en el Ejemplo 1 (4), 7,3 g de una solución acuosa de una mezcla de Pluronic F68 al 0,1 %/Tween80 al 0,01 % (1:1) y 1,43 g de una solución acuosa al 1 % de Kurary POVAL 217C en un frasco de rosca de 50 ml y se dispersaron homogéneamente durante 7 minutos usando un homogeneizador ultrasónico (Sonicator S-4000, micropunta n.° 418, potencia de salida 30, Astrason), a lo que se añadió 1,43 g de una solución acuosa de cloruro de benzalconio al 0,01 % y 1,43 g de una solución acuosa de TC-5(R) al 3 %. A la mezcla obtenida de esta manera, se añadió gradualmente una solución acuosa de citrato sódico 100 mM con agitación hasta pH 7,0, a lo que se añadió agua purificada para obtener 14,6 g de un colirio. El colirio obtenido se almacenó en un ciclo de 5 °C - 25 °C o a 40 °C durante 7 días y se observó visualmente la transparencia para evaluar la estabilidad.
Los resultados del Ejemplo 2 (3) se muestran en la Tabla 4. El "ciclo (5 °C - 25 °C)" en la temperatura de almacenamiento de la Tabla 4 significa que el colirio se almacenó repetidamente a 5 °C durante 6 horas y después a 25 °C durante 6 horas. Los resultados de la prueba que se muestran en la Tabla 4 revelaron que el colirio preparado usando cloruro de benzalconio como conservante mantuvo la transparencia y tenía buena estabilidad tanto inmediatamente después de la preparación como incluso después de 7 días de almacenamiento.
[Tabla 4]
(Ejemplo 3) Estudio sobre la esterilización por filtración (1) Preparación de un colirio 1
6,0 g del producto pulverizado-amasado (masa) obtenido en el Ejemplo 1 (5), 408 g de una solución acuosa de UNILUB 70DP-950B al 0,01 % y 81,6 g de una solución acuosa de Kurary POVAL 217C al 1,0 % se añadieron a un vaso de precipitados de 1 l, se dispersó de forma aproximada usando un dispositivo ultrasónico (MODELO VS-100III, AS ONE Corporation) y después se dispersó uniformemente usando un homogeneizador de alta presión (L01-YH1, 90 MPa x 5 pases, SANWA ENGINEERING LTD.). A la mezcla obtenida, se añadieron 7,48 g de una solución acuosa de cloruro de benzalconio al 0,1 % y 7,48 g de una solución acuosa de TC-5(R) al 3 %, que se agitó durante 5 minutos. Se le añadió una solución acuosa de citrato sódico 100 mM hasta pH 7,0, a lo que se añadió agua purificada con agitación para dar una cantidad total de 748 g. El colirio obtenido se midió para las distribuciones de tamaño de partícula usando un analizador de distribución de tamaño de partícula (DelsaNano S, Beckman Coulter, Inc.), que mostró tener un diámetro medio de partícula (Dv) de 173 nm, un diámetro medio de partícula (D50) de 151 nm y un diámetro de partícula del 90 % (D90) de 233 nm.
(2) Preparación de un colirio 2
6,0 g del producto pulverizado-amasado (masa) obtenido en el Ejemplo 1 (7), 414 g de una solución acuosa de UNILUB 70DP-950B al 0,01 % y 82,8 g de una solución acuosa de Kurary Po VAL 217C al 1,0 % se añadieron a un vaso de precipitados de 1 l, se dispersó de forma aproximada usando un dispositivo ultrasónico (MODELO VS-100III, AS ONE Corporation) y después se dispersó uniformemente usando un homogeneizador de alta presión (L01-YH1, 90 MPa x 5 pases, SANWA ENGINEERING LTD.). A la mezcla obtenida, se añadieron 7,5 g de una solución acuosa de cloruro de benzalconio al 0,1 % y 7,5 g de una solución acuosa de TC-5(R) al 3 % y se agitó durante 5 minutos. Se le añadió una solución acuosa de citrato sódico 100 mM hasta pH 7,0, a lo que se añadió agua purificada con agitación para dar una cantidad total de 750 g. El colirio obtenido se midió para las distribuciones de tamaño de partícula usando un analizador de distribución de tamaño de partícula (DelsaNano S, Beckman Coulter, Inc.) que mostró un diámetro medio de partícula (Dv) de 201 nm, un diámetro medio de partícula (D50) de 177 nm y un diámetro de partícula del 90 % (D90) de 260 nm.
(3) Preparación de un colirio 3
A un vaso de precipitados de 1 l, 6,29 g del producto pulverizado-amasado (masa) obtenido en el Ejemplo 1 (8), 415 g de una solución acuosa de UNILUB 70DP-950B al 0,01 % y 83,0 g de una solución acuosa de POvA l 217C de Kurary al 1,0 % se añadieron y se dispersaron aproximadamente usando un dispositivo ultrasónico (MODELO VS-100III, AS ONE Corporation), que después se dispersó uniformemente usando un homogeneizador de alta presión (L01-YH1, 90 MPa x 5 pases, SANWA ENGINEERING LTD.). A la mezcla, se añadieron 7,84 g de una solución acuosa de cloruro de benzalconio al 0,1 % y 7,84 g de una solución acuosa de TC-5(R) al 3 % y la mezcla se agitó durante 5 minutos. El pH de la mezcla se ajustó con solución acuosa de citrato sódico 100 mM hasta pH 7,0. Después se añadió agua purificada con agitación para dar una cantidad total de 784 g. El colirio obtenido se midió para las distribuciones de tamaño de partícula usando un analizador de distribución de tamaño de partícula (DelsaNano S, Beckman Coulter, Inc.), que mostró un diámetro medio de partícula (Dv) de 204 nm, un diámetro medio de partícula (D50) de 166 nm y un diámetro de partícula del 90 % (D90) de 306 nm.
(4) Estudio de la permeabilidad de filtración
Se analizó la permeabilidad de filtración de cada uno de los colirios preparados en los Ejemplos 3 (1) a (3) usando dos tipos de membranas de filtro (Optiscale 25 y Optiscale 25 Capsule) fabricadas por Merck Millipore Corporation. Las condiciones de filtración fueron como sigue.
Nombres de filtro:
Optiscale 25 (prefiltro 0,5 (pm/filtro principal 0,22 pm)
Cápsula Optiscale 25 (prefiltro 0,2 pm/filtro principal 0,22 pm)
Material del filtro: fluoruro de polivinilideno (PVDF)
Área de filtración efectiva: 3,5 cm2
Presión de prueba: 0,18 MPa
La prueba se realizó mediante el método Vmax, que mide el caudal de permeación del colirio a lo largo del tiempo para estimar la cantidad máxima de procesamiento del filtro, y la filtración no continuó hasta que el filtro se obstruyó por completo.
Los resultados se muestran en la Tabla 5. La cantidad de permeación que se muestra en la Tabla 5 representa el valor convertido de la cantidad permeada de cada colirio a través del filtro a l/m2. La relación de permeación es un porcentaje de la concentración de postfiltración en relación con la concentración de prefiltración, en donde se midieron las concentraciones de propionato de clobetasol antes y después de la filtración mediante HPLC. Los resultados que se muestran en la Tabla 5 revelaron que todos los diámetros de partículas pueden esterilizarse por filtración. El colirio preparado en el Ejemplo 3 (1) que contenía el diámetro de partícula más pequeño del propionato de clobetasol después de la pulverización mostró los valores más altos tanto en la cantidad de permeación como en la relación de permeación.
[Tabla 5]
(Ejemplo 4) Pulverización de propionato de clobetasol (1) Producción de nanopartículas con un diámetro medio de partícula de 100 a 150 nm
A una amasadora vertical refrigerada por agua de 1,0 l (INOUE MFG., INC.), 10 g de propionato de clobetasol (punto de fusión: 193 a 200 °C, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) que tiene un diámetro medio de partícula de 38.390 nm, 110 g de cloruro sódico (Tomita Salt K-30, Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.), 10 g de lecitina de soja hidrogenada (Phospholipon 90H, Lipoid GmbH) y 0,8 g de ácido cítrico anhidro (JUNSEI CHEMICAL CO., LTD.) se cargaron y se mezclaron homogéneamente. A la mezcla, se añadieron 17 g de glicerina (Sigma-Aldrich Co. LLC.) manteniendo la mezcla en un estado de masa y se pulverizó a 5 °C durante 7 horas. Posteriormente, 0,1 g del producto pulverizadoamasado obtenido (masa) y 5 g de glicol POE-POP al 0,01 % (UNILUB 70DP-950B, NOF CORPORATION) como el dispersante se pesaron en un frasco de rosca de 50 ml, que se dispersaron homogéneamente mediante un dispositivo ultrasónico (MODELO VS-100III, AS ONE Corporation) y se añadieron 45 g de agua purificada al mismo para obtener 50 g de una suspensión. La suspensión obtenida se midió para las distribuciones de tamaño de partícula usando un analizador de distribución de tamaño de partícula (DelsaNano S, Beckman Coulter, Inc.) y las distribuciones de tamaño de partícula del propionato de clobetasol se encontraron tener un diámetro medio de partícula (Dv) de 101 nm, un diámetro de partícula de 10 % (D10) de 56 nm, un diámetro medio de partícula (D50) de 87 nm y un diámetro de partícula del 90 % (D90) de 141 nm.
(2) Producción de nanopartículas con un diámetro medio de partícula de 100 a 150 nm
El propionato de clobetasol se pulverizó y se midió la distribución del tamaño de partícula de la misma manera que (1). Las distribuciones de tamaño de partícula del propionato de clobetasol se encontraron tener un diámetro medio de partícula (Dv) de 108 nm, un diámetro de partícula de 10 % (D10) de 57 nm, un diámetro medio de partícula (D50) de 89 nm y un diámetro de partícula del 90 % (D90) de 151 nm.
(3) Producción de nanopartículas con un diámetro medio de partícula de 250 a 300 nm
Se pulverizó propionato de clobetasol y se midió la distribución del tamaño de partícula de la misma manera que (1), excepto que no se añadieron 10 g de lecitina de soja hidrogenada (Phospholipon 90H, Lipoid GmbH). Las distribuciones de tamaño de partícula del propionato de clobetasol se encontraron tener un diámetro medio de partícula (Dv) de 260 nm, un diámetro de partícula de 10 % (D10) de 143 nm, un diámetro medio de partícula (D50) de 222 nm y un diámetro de partícula del 90 % (D90) de 363 nm.
(4) Producción de nanopartículas con un diámetro medio de partícula de 500 a 700 nm
En la trituradora de mortero RM 200 (Retsch GmbH), 1 g de propionato de clobetasol con un diámetro medio de partícula de 38.390 nm y 2 g de una mezcla de cloruro sódico y glicerina (cloruro sódico 11 g, glicerina 2 g) se cargaron y se pulverizaron repetidamente nueve veces durante 1 minuto por operación a temperatura ambiente. Posteriormente, se pesaron 0,04 g del producto pulverizado-amasado obtenido (masa) y 5 g de glicol POE-POP al 0,01 % (UNILUB 70DP-950B) como dispersante en un frasco de rosca de 50 ml, que se dispersó homogéneamente usando un dispositivo ultrasónico. A la mezcla dispersa, se añadieron 45 g de agua purificada para obtener 50 g de una suspensión. La suspensión obtenida se midió para las distribuciones de tamaño de partícula usando un analizador de distribución de tamaño de partícula y se encontró que las distribuciones de tamaño de partícula de propionato de clobetasol tenían un diámetro medio de partícula (Dv) de 637 nm, un diámetro de partícula de 10 % (D10) de 233 nm, un diámetro medio de partícula (D50) 475 nm y un diámetro de partícula del 90 % (D90) de 1129 nm.
(Ejemplo 5) Preparación de una suspensión oftálmica que contiene nanopartículas de propionato de clobetasol
(1) Preparación de una suspensión de nanopartículas oftálmicas al 0,05 % (un diámetro medio de partícula de aproximadamente 100 nm)
En un vaso de precipitados, 2,4 g del producto pulverizado-amasado (masa) producido en el Ejemplo 4 (1), 150 g de una solución acuosa de UNILUB al 0,01 % y 30 g de una solución acuosa de PVA al 1,0 % (Merck KGaA), y se dispersaron homogéneamente durante aproximadamente 5 minutos usando un dispositivo ultrasónico (MODELO VS-100III, AS ONE Corporation) para dar una dispersión bruta, que se procesó usando un homogeneizador de alta presión (SANWA ENGINe Er ING LTD., L01-YH1) para obtener una dispersión. A la dispersión, se añadieron 2,5 g de una solución acuosa de cloruro de benzalconio (BAC) al 0,1 % y 2,5 g de una solución acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) al 3,0 %, a lo que posteriormente se le añadió gradualmente citrato sódico 500 mM hasta pH 7,0. Después se le añadió agua para inyección para dar una cantidad total de 417,6 g para obtener una nanosuspensión oftálmica al 0,05 % (un diámetro medio de partícula de aproximadamente 100 nm). La suspensión oftálmica obtenida tenía una relación de presión osmótica de 0,8.
(2) Preparación de una nanosuspensión oftálmica al 0,05 % (un diámetro medio de partícula de aproximadamente 300 nm)
En un vaso de precipitados, 2,1 g del producto pulverizado-amasado (masa) producido en el Ejemplo 4 (3), 150 g de una solución acuosa de UNILUB al 0,01 % y 30 g de una solución acuosa de PVA al 1,0 % y se dispersaron homogéneamente durante aproximadamente 5 minutos usando un dispositivo ultrasónico (MODELO VS-100III, AS ONE Corporation) para dar una dispersión bruta, que se procesó usando un homogeneizador de alta presión (SANWA ENGINEERING lTd ., L01-YH1) para obtener una dispersión. A la dispersión, se añadieron 2,5 g de una solución acuosa de BAC al 0,1 % y 2,5 g de una solución acuosa de HPMC al 3,0 %, a lo que posteriormente se le añadió gradualmente citrato sódico 500 mM hasta pH 7,0. Después se añadió agua para inyección para dar una cantidad total de 405,4 g para obtener una nanosuspensión oftálmica al 0,05 % (un diámetro medio de partícula de aproximadamente 300 nm). La suspensión oftálmica obtenida tenía una relación de presión osmótica de 0,8.
(3) Preparación de una nanosuspensión oftálmica al 0,05 % (un diámetro medio de partícula de aproximadamente 600 nm)
En un vaso de precipitados, 0,52 g del producto pulverizado-amasado (masa) producido en el Ejemplo 4 (4), 150 g de una solución acuosa de agua para inyección y 30 g de una solución acuosa de PVA al 1,0 % y se dispersaron homogéneamente durante aproximadamente 5 minutos usando un dispositivo ultrasónico (MODELO VS-100III, AS ONE Corporation) para dar una dispersión bruta, que se procesó usando un homogeneizador de alta presión (SANWA ENGINEERING lTd ., L01-YH1) para obtener una dispersión. A la dispersión, se añadieron 2,5 g de una solución acuosa de BAC al 0,1 % y 2,5 g de una solución acuosa de HPMC al 3,0 %, a lo que posteriormente se le añadió gradualmente citrato sódico 500 mM hasta pH 7,0. A la mezcla obtenida, se añadieron 1,45 g de cloruro sódico y después se añadió agua para inyección para dar una cantidad total de 245 g para obtener una nanosuspensión oftálmica al 0,05 % (un diámetro medio de partícula de aproximadamente 600 nm). La suspensión oftálmica obtenida tenía una relación de presión osmótica de 0,9.
La Tabla 6 muestra la composición de cada una de las nanosuspensiones oftálmicas de propionato de clobetasol al 0,05 % preparadas en los Ejemplos 5 (1) a (3).
[Tabla 6]
(Ejemplo 6) Prueba de farmacocinética intraocular
Las nanosuspensiones oftálmicas preparadas en los Ejemplos 5(1) a 5(3) se administraron oftálmicamente en los ojos de conejos (Kbl:JW, macho) para probar la farmacocinética intraocular (n=3). Se tiró suavemente del párpado inferior de cada conejo, la sustancia de prueba se administró por vía oftálmica en el saco conjuntival del ojo izquierdo usando una pipeta (administración ocular única, 50 pl/ojo) y los párpados superior e inferior se cerraron suavemente después de la administración y se mantuvieron durante aproximadamente 2 segundos. Después de 15 minutos, 30 minutos, 60 minutos y 90 minutos desde la administración, los conejos fueron anestesiados mediante la administración de una solución acuosa de pentobarbital sódico (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) a través de sus venas auriculares y después se sacrificaron mediante desangrado. Los ojos se lavaron minuciosamente con agua para inyección, se recogió el humor acuoso (ojo izquierdo) y posteriormente se recogió la conjuntiva (ojo izquierdo). Cada una de las muestras de humor acuoso y conjuntiva recolectadas se pesó con una balanza de fuerza electrónica y después se congelaron con nitrógeno líquido, que se almacenaron en un congelador ultrafrío (intervalo aceptable: -70 °C o inferior) hasta la medición. Las concentraciones de propionato de clobetasol en humor acuoso y conjuntiva se midieron por CL-EM/EM.
(Pretratamiento de humor acuoso)
A 25 pl del humor acuoso recolectado, se añadieron 20 pl de metanol y 20 pl de una solución de una sustancia estándar interna (prednisolona) y se agitaron a fondo. A la mezcla resultante, se añadieron 100 pl de acetonitrilo y se agitó a fondo. Después de la centrifugación (13100 x g, 4 °C, 5 minutos), se inyectaron 10 pl del sobrenadante en la CL-EM/EM.
(Pretratamiento de Conjuntiva)
A la conjuntiva recogida, se añadió agua ultrapura en un volumen nueve veces el peso húmedo de la conjuntiva y se homogeneizó. A 25 pl del homogeneizado, se añadieron 25 pl de metanol y 20 pl de una solución de una sustancia estándar interna (prednisolona) y se agitaron a fondo. A la mezcla resultante, se añadieron 100 pl de acetonitrilo y se agitó a fondo. Después de la centrifugación (13100 x g, 4 °C, 5 minutos), se inyectaron 20 pl del sobrenadante en la CL-EM/EM.
(Condiciones de medición en CL-EM/EM)
(Condiciones de medición en HPLC)
Columna: CAPCELL PAK C18 MGIII (5 pm, 2 mm x 150 mm, Shiseido Company, Limited)
Fase móvil A: Solución acuosa de ácido fórmico al 0,2 %
Fase móvil B: Acetonitrilo
Programa de tiempo de gradiente: Se emplearon las siguientes relaciones de volumen.
Tiempo (min) Fase móvil A (%) Fase móvil B (%)
0,00 70 30
2,20 70 30
2,50 20 80
___________________ (continuación)__________
Tiempo (min) Fase móvil A (%) Fase móvil B (%)
5,40 20 80
5,41 70 30
7,00 70 30
Caudal: 0,3 ml/min
Temperatura de la columna: 40 °C
Temperatura del automuestreador: 4 °C
Tiempo de análisis: 7 minutos
(Condiciones de medición en EM/EM)
Fuente de iones: Ionización por electropulverización (ESI)
Tipo de barrido: Monitorización de reacciones múltiples (MRM)
Polaridad: Positiva
Temperatura de la fuente: 400 °C
Iones monitorizados:
Compuestos Q1 (m/z) Q3 (m/z) Propionato de clobetasol 468,1 356,3
Sustancia de patrón interno (prednisolona) 361,3 147,1
Intervalo aceptable: Dentro de ± 0,5
Como los resultados de la prueba de farmacocinética intraocular de las nanosuspensiones oftálmicas preparadas en los Ejemplos 5(1) a 5(3), los cambios en el transcurso del tiempo de la concentración del fármaco en el humor acuoso se muestran en la Figura 1 y la Tabla 7 y los cambios en el transcurso del tiempo de la concentración de fármaco en la conjuntiva se muestran en la Figura 2 y la Tabla 8. La concentración del fármaco en el humor acuoso indicó dependencia del diámetro de las partículas. La concentración del fármaco en el humor acuoso tiende a aumentar al disminuir el diámetro de las partículas. Por lo tanto, se muestra que un diámetro de partícula más pequeño es más adecuado para lograr una mejor migración del propionato de clobetasol de tamaño nanométrico administrado oftálmicamente al humor acuoso. La concentración del fármaco en la conjuntiva también mostró una tendencia a la dependencia del diámetro de las partículas, lo que indicó que un diámetro de partícula más pequeño es más adecuado para la transferencia del propionato de clobetasol de tamaño nanométrico administrado oftálmicamente a la conjuntiva.
[Tabla 7]
[Tabla 8]
(Ejemplo 7) Examen de la influencia del espesante en la nanosuspensión oftálmica
Dado que el Ejemplo 6 mostró que el diámetro medio de partícula del propionato de clobetasol de tamaño nanométrico es adecuadamente de aproximadamente 100 nm, usando suspensiones oftálmicas que contienen propionato de clobetasol de tamaño nanométrico con un diámetro medio de partícula de aproximadamente 100 nm, se probó una farmacocinética intraocular para varias viscosidades de nanosuspensiones oftálmicas que se controlaron empleando varios espesantes.
(1) Preparación de nanosuspensión oftálmica P
En un vaso de precipitados, 5 g del producto pulverizado-amasado (masa) producido en el Ejemplo 4 (2), 335 g de una solución acuosa al 0,01 % de UNILUB y 67 g de una solución acuosa al 1,0 % de PVA se pesaron, que se dispersaron homogéneamente durante aproximadamente 5 minutos usando un dispositivo ultrasónico (MODELO VS-100III, AS ONE Corporation) para dar una dispersión bruta. La dispersión bruta se procesó en un homogeneizador de alta presión (L01-YH1, SANWA ENGINEERING LTD.) para obtener una dispersión. A la dispersión, se añadieron 6,7 g de una solución acuosa al 0,1 % de BAC y 201 g de una solución acuosa al 1,0 % de HPMC (60SH-50) y después se añadió gradualmente citrato sódico 500 mM para ajustar el pH a 7,0. Posteriormente, se añadió agua para inyección para dar una cantidad total de 670 g para obtener una nanosuspensión oftálmica de P al 0,05 %. La viscosidad de la suspensión oftálmica era de aproximadamente 2 mPaS.
(2) Preparación de nanosuspensión oftálmica Q
Se preparó una nanosuspensión oftálmica Q al 0,05 % de la misma manera que en el Ejemplo 7(1), excepto sustituyendo "100,5 g de una solución acuosa de HPMC al 1,0 % (60SH-4000)" por "201 g de una solución acuosa de HPMC al 1,0 % HPMC (60SH-50)". La viscosidad de la suspensión oftálmica fue de aproximadamente 3 mPaS.
(3) Preparación de nanosuspensión oftálmica R
Se preparó una nanosuspensión oftálmica R al 0,05 % de la misma manera que en el Ejemplo 7(1), excepto sustituyendo "134 g de una solución acuosa de MC al 1,0 % (SM-100)" por "201 g de una solución acuosa de HPMc al 1,0 % HPMC (60SH-50)". La viscosidad de la suspensión oftálmica fue de aproximadamente 2 mPaS.
(4) Preparación de nanosuspensión oftálmica S
Se preparó una nanosuspensión oftálmica S al 0,05 % de la misma manera que en el Ejemplo 7(1), excepto sustituyendo "100,5 g de una solución acuosa de MC al 1,0 % (SM-4000)" por "201 g de una solución acuosa de HPMc al 1,0 % HPMC (60SH-50)". La viscosidad de la suspensión oftálmica fue de aproximadamente 3 mPaS.
Las composiciones de las nanosuspensiones oftálmicas de propionato de clobetasol al 0,05 % preparadas en los Ejemplos 7(1) a 7(4) se muestran en la siguiente Tabla 9.
[Tabla 9]
(5) Prueba de farmacocinética intraocular
Las nanosuspensiones oftálmicas preparadas en los Ejemplos 7(1) a 7(4) se sometieron a un ensayo de farmacocinética intraocular de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 6.
(6) Resultados
Los cambios en el transcurso del tiempo de la concentración del fármaco en el humor acuoso se muestran en la Figura 3 y la Tabla 10 y los cambios en el transcurso del tiempo de la concentración del fármaco en la conjuntiva se muestran en la Figura 4 y la Tabla 11. Los resultados mostrados en la Figura 3 demostraron que una mayor viscosidad de una suspensión oftálmica mostró una mejor capacidad de transferencia de la suspensión oftálmica al humor acuoso. Los resultados que se muestran en la Figura 4 demostraron que una mayor viscosidad de una suspensión oftálmica mostró una mejor capacidad de transferencia de la suspensión oftálmica a la conjuntiva en la fase inicial (en los primeros 15 minutos).
[Tabla 10]
[Tabla 11]
(Ejemplo 8) Eficacia de la nanosuspensión oftálmica de clobetasol para el modelo de conejo de uveítis inducida por BSA
(1) Pulverización de propionato de clobetasol
El propionato de clobetasol se pulverizó de la misma manera que en el Ejemplo 4(1) para producir un producto amasado pulverizado (masa) que contenía partículas de propionato de clobetasol con una distribución de tamaño de partícula que tenía un diámetro medio de partícula (Dv) de 132 nm, el diámetro de partícula de 10 % (D10) de 65 nm, el diámetro medio de partícula (D50) de 109 nm y el 90 % del diámetro de partícula (D90) de 186 nm.
(2) Preparación de nanosuspensión oftálmica de propionato de clobetasol al 0,05 %
En un vaso de precipitados, 2,4 g del producto amasado pulverizado (masa) preparado en (1) anterior, 167,5 g de una solución acuosa al 0,01 % de POEPOP glicol y 33,5 g de una solución acuosa al 1,0 % de PVA se pesaron y se dispersaron con un dispositivo ultrasónico (MODELO VS-100III, AS ONE Corporation) para dar una dispersión bruta. La dispersión bruta se procesó en un homogeneizador de alta presión (L01-YH1, SANWA ENGINEERING LTD.) cinco veces para obtener una dispersión de masa. A la dispersión, se añadieron 2,8 g de una solución acuosa al 0,1 % de cloruro de benzalconio y 56,4 g de una solución acuosa al 1,0 % de metilcelulosa y después se añadió gradualmente una solución acuosa 500 mM de citrato sódico para ajustar el pH a 7,0. Después, se añadieron 1,5 g de glicerina para ajustar la relación de presión osmótica a 1,0 y se añadió agua para inyección para dar 282,1 g en una cantidad total de una nanosuspensión oftálmica de propionato de clobetasol al 0,05 %. La composición y propiedades físicas de la suspensión oftálmica se muestran en las siguientes tablas.
Composición de suspensión oftálmica
Componentes Composición (%)
Propionato de clobetasol 0,05
Cloruro sódico 0,50
Lecitina de soja hidrogenada 0,05
Glicerina 0,08
(continuación)
Componentes Composición (%)
Ácido cítrico anhidro 0,004
Polioxietilen polioxipropilenglicol 0,005
Alcohol polivinílico 0,1
Cloruro de benzalconio 0,001
Metilcelulosa 0,20
Citrato sódico tanto como sea suficiente Agua para inyección tanto como sea suficiente
suspensión oftálmica
Artículos de medición Valores medidos Concentración de propionato de clobetasol (%) 0,05
Relación de presión osmótica 1,0
pH 7,0
Viscosidad (mPas) 2,1
(3) Efectividad usando el modelo de conejo de uveítis inducida por BSA
Se anestesiaron conejos (Std:JW/CSK) con una combinación de clorhidrato de ketamina (500 mg de Ketalar para inyección intramuscular) y xilazina (inyección de Celactal al 2 %) y se administró oftálmicamente clorhidrato de oxibuprocaína al 0,4 % (solución oftálmica de Benoxil al 0,4 %) en el globo ocular derecho de cada conejo para anestesiar. Después de la pérdida del reflejo corneal, se inyectó 0,1 ml de solución salina fisiológica al 10 % de BSA en la región central del cuerpo vítreo del ojo derecho para provocar la uveítis (la primera inducción). Desde el día siguiente, 50 pl de una sustancia de control (solución salina fisiológica), 50 pl de la sustancia de prueba (la nanosuspensión oftálmica de propionato de clobetasol al 0,05 % preparada en (2)) y 50 pl de una sustancia de control positivo (solución oftálmica de fluorometolona al 0,1 % disponible en el mercado) se pesaron cada uno con una micropipeta y se administraron en el ojos derechos dos veces al día (a las 9:00 y a las 17:00 en principio) durante 29 días consecutivos. Los ojos izquierdos no fueron tratados y n = 5 para cada grupo.
Durante 4 días desde el día 15 al 18 después de la primera administración de BSA, los síntomas de inflamación del ojo externo (el exterior de la córnea) y del ojo interno (el interior de la córnea) se calificaron de acuerdo con los criterios de clasificación de la inflamación ocular especificados por Yamauchi et al. (Hideyasu Yamauchi et al. (1973), Folia ophthalmologica Japonica, 24, 969-979) para evaluar el efecto antiinflamatorio. El día 27, se inyectó suero fisiológico al 1,25 % de BSA por las venas auriculares a una dosis de 2 ml/kg para provocar la uveítis (segunda inducción). El día 29, los síntomas de inflamación de los ojos externos e internos se calificaron de la misma manera que se describió anteriormente para evaluar el efecto antiinflamatorio.
(4) Resultados
Los resultados se muestran en las Figuras 5 a 7, que demostró que la nanosuspensión oftálmica de propionato de clobetasol al 0,05 % tiene el mismo efecto antiinflamatorio en el modelo de inflamación de ojos externos e internos que la solución oftálmica de fluorometolona al 0,1 %.
(Ejemplo 9) Eficacia para el modelo de rata de conjuntivitis inducida por Croton
(1) Preparación de nanosuspensión oftálmica de propionato de clobetasol al 0,1 %
En un vaso de precipitados, 4,2 g del producto pulverizado-amasado (masa) preparado en el Ejemplo 8(1) anterior, 150 g de una solución acuosa al 0,01 % de polioxietilen polioxipropilen glicoly 30 g de una solución acuosa al 1,0 % de PVA se pesaron y se dispersaron con un dispositivo ultrasónico (MODELO VS-100III, AS ONE Corporation) para dar una dispersión bruta. La dispersión bruta se procesó en un homogeneizador de alta presión (L01-YH1, SANWA ENGINEERING LTD.) cinco veces para obtener una dispersión de masa. A la dispersión, se añadieron 2,4 g de una solución acuosa al 0,1 % de cloruro de benzalconio y 48,3 g de una solución acuosa al 1,0 % de metilcelulosa y después se añadió gradualmente una solución acuosa 500 mM de citrato sódico para ajustar el pH a 7,0. Después, se añadió agua para inyección para dar 241,4 g en una cantidad total de nanosuspensión oftálmica de propionato de clobetasol al 0,1 %. La composición y propiedades físicas de la suspensión oftálmica se muestran en las siguientes tablas.
Composición de suspensión oftálmica
Componentes Composición (%)
Propionato de clobetasol 0,1
Cloruro sódico 1,1
(continuación)
Componentes Composición (%)
Lecitina de soja hidrogenada 0,1
Glicerina 0,16
Ácido cítrico anhidro 0,008
Polioxietilen polioxipropilenglicol 0,005
Alcohol polivinílico 0,1
Cloruro de benzalconio 0,001
Metilcelulosa 0,20
Citrato sódico tanto como sea suficiente
Agua para inyección tanto como sea suficiente
Propiedades físicas de la suspensión oftálmica
Artículos de medición Valores medidos
Concentración de propionato de clobetasol (%) 0,1
Relación de presión osmótica 1,6
pH 7,0
Viscosidad (mPas) 1,9
(2) Eficacia usando el modelo de rata de conjuntivitis inducida por Croton
Se administró oftálmicamente etanol (agente inflamatorio) en ambos ojos de ratas (Wistar, hembra) a una dosis de 2,5 pl/sitio para causar inflamación a los -41 minutos y a los 0 minutos, dos veces en total. La sustancia de prueba (nanosuspensión oftálmica de propionato de clobetasol al 0,1 % preparada en (1)) y una sustancia de control positivo (disponible comercialmente al 0,1 % dexametasona) se administraron oftálmicamente en ambos ojos de las ratas con una micropipeta a una dosis de 5 pl/sitio dos veces, 1 minuto antes de la primera administración del agente inflamatorio (a -42 minutos) y 1 minuto antes de la segunda administración del agente inflamatorio (a -1 minuto). Se usaron como grupos de control un grupo de control normal (que no provocó inflamación sin administración de fármaco) y un grupo de control de inflamación (inflamación que provocó sin administración de fármaco), y n = 10 para cada grupo.
Se administró oftálmicamente una solución de etanol al 10 % de aceite de croton (agente inductor de la inflamación) en ambos ojos de las ratas a una dosis de 5 pl/sitio para inducir la inflamación tres veces en total, 40 minutos después, 100 minutos después y 160 minutos después de la segunda administración del agente inflamatorio. Después de 2 horas desde la última administración de la solución de aceite de crotón en etanol al 10 %, las ratas fueron sacrificadas por dislocación cervical bajo anestesia con isoflurano y después se recogió la conjuntiva de ambos ojos. Se midió el peso de la conjuntiva. El efecto antiinflamatorio de la sustancia de prueba se evaluó a partir del peso conjuntival en comparación con el peso conjuntival del grupo de control de la inflamación.
Los resultados se muestran en la Figura 8, que muestran que el peso conjuntival del grupo de control de la inflamación era mayor que el del grupo de control normal y, por lo tanto, se confirmó que la inflamación se inducía en el modelo. Los pesos conjuntivales de ambos grupos en los que se administró la sustancia de prueba (nanosuspensión oftálmica de propionato de clobetasol al 0,1 %) y en los que se administró la sustancia de control positivo (0,1 % dexametasona) fueron menores que los del grupo de control de la inflamación. Por lo tanto, se demostró que la nanosuspensión oftálmica de propionato de clobetasol al 0,1 % de la presente solicitud era capaz de suprimir el edema de la conjuntiva en la administración oftálmica en los ojos de ratas modelo de conjuntivitis inducida por croton.
(Ejemplo 10) Eficacia para modelo de rata de edema conjuntival inducido por carragenina
(1) Preparación de nanosuspensión oftálmica de propionato de clobetasol al 0,1 %
En un vaso de precipitados, 4,3 g del producto amasado pulverizado (masa) preparado en el Ejemplo 8(1) anterior, 150 g de una solución acuosa al 0,01 % de polioxietilen polioxipropilen glicoly 30 g de una solución acuosa al 1,0 % de PVA se pesaron y se dispersaron con un dispositivo ultrasónico (MODELO VS-100III, AS ONE Corporation) para dar una dispersión bruta. La dispersión bruta se procesó en un homogeneizador de alta presión (L01-YH1, SANWA ENGINEERING LTD.) cinco veces para obtener una dispersión de masa. A la dispersión, se añadieron 2,4 g de una solución acuosa al 0,1 % de cloruro de benzalconio y 47,9 g de una solución acuosa al 1,0 % de metilcelulosa y después se añadió gradualmente una solución acuosa 500 mM de citrato sódico para ajustar el pH a 7,0. Después, se añadió agua para inyección para dar 239,5 g en una cantidad total de nanosuspensión oftálmica de propionato de clobetasol al 0,1 %. La composición y propiedades físicas de la suspensión oftálmica se muestran en las siguientes tablas.
Composición de suspensión oftálmica
Componentes Composición (%)
Propionato de clobetasol 0,1
Cloruro sódico 1,0
Lecitina de soja hidrogenada 0,1
Glicerina 0,16
Ácido cítrico anhidro 0,008
Polioxietilen polioxipropilenglicol 0,005
Alcohol polivinílico 0,1
Cloruro de benzalconio 0,001
Metilcelulosa 0,20
Citrato sódico tanto como sea suficiente
Agua para inyección tanto como sea suficiente
Propiedades físicas de la suspensión oftálmica
Artículos de medición Valores medidos
Concentración de propionato de clobetasol (%) 0,1
Relación de presión osmótica 1,5
pH 7,0
Viscosidad (mPas) 1,9
(2) Eficacia de uso del modelo de rata de edema conjuntival inducido por carragenina
Una sustancia de control (solución salina fisiológica), las sustancias de ensayo (la nanosuspensión oftálmica de propionato de clobetasol al 0,05 % preparada en el Ejemplo 8(2) y la nanosuspensión oftálmica de propionato de clobetasol al 0,1 % preparada en el Ejemplo 10(1)), y una sustancia de control positivo (solución oftálmica de fluorometolona al 0,1 % disponible comercialmente) se administraron en el ojo derecho de ratas (Wistar, macho) usando una micropipeta (n = 8 para cada grupo). Después de 15 minutos de la administración oftálmica, se administraron por vía subcutánea 50 pl de una solución salina fisiológica de carragenina al 1 % (sustancia inflamatoria) en la conjuntiva palpebral superior derecha de las ratas bajo anestesia con isoflurano para generar un modelo de edema conjuntival. Transcurridas 4 horas desde la administración de la sustancia antiinflamatoria, las ratas se sacrificaron mediante sangrado de la aorta abdominal bajo anestesia con isoflurano y se aisló cada área edematosa incluyendo el globo ocular derecho y las glándulas lagrimales accesorias (glándulas de Harder). Después se separó la conjuntiva palpebral derecha del área edematosa y se midió el peso de la conjuntiva. Los pesos conjuntivales palpebrales determinados se compararon para evaluar el efecto antiinflamatorio.
Los resultados de la medición del peso conjuntival palpebral se muestran en la Figura 9, que demostró el efecto antiinflamatorio dependiente de la concentración de la nanosuspensión oftálmica de propionato de clobetasol y mostró que la nanosuspensión oftálmica de propionato de clobetasol al 0,1 % exhibe sustancialmente el mismo grado de actividad antiinflamatoria que la sustancia de control positivo, la solución oftálmica de fluorometolona al 0,1 %.
(Ejemplo 11) Eficacia de la nanosuspensión oftálmica de clobetasol para el modelo de conejo de uveítis inducida por LPS
(1) Pulverización de propionato de clobetasol
En una amasadora vertical refrigerada por agua de 1,0 l (fabricada por INOUE MFG., INC.), 50 g de propionato de clobetasol (FARMABIOS S.p.A.), 550 g de cloruro sódico (Tomita Salt K-30, Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.), se añadieron 4 g de ácido cítrico anhidro (Sigma-Aldrich Co. LLC.) y 50 g de lecitina de soja hidrogenada (Phospholipon 90H, Lipoid GmbH) y se mezclaron homogéneamente. A la mezcla, se añadieron 70 g de glicerina (Sigma-Aldrich Co. LLC.) manteniendo la mezcla en forma de masa y se pulverizó a 5 °C durante 5 horas. El producto amasado pulverizado resultante (masa) se dispersó usando un dispersante para dar una suspensión de la misma manera que en el Ejemplo 1(1) y se midió la distribución del tamaño de partícula del propionato de clobetasol. Las distribuciones de tamaño de partícula del propionato de clobetasol se encontraron tener el diámetro medio de partícula (Dv) de 132 nm, el diámetro de partícula de 10 % (D10) de 67 nm, el diámetro medio de partícula (D50) de 110 nm y el 90 % del diámetro de partícula (D90) de 184 nm.
(2) Preparación de nanosuspensión oftálmica de propionato de clobetasol al 0,002 %
En un vaso de precipitados, 0,076 g del producto pulverizado-amasado (masa) preparado en (1), 31,3 g de una solución acuosa al 0,01 % de Poloxámero 407, 25,0 g de una solución acuosa al 1,0 % de PVA, 0,217 g de cloruro sódico y 93,3 g de agua para inyección se pesaron y se dispersaron usando un dispositivo ultrasónico para dar una dispersión bruta. La dispersión bruta se procesó en un homogeneizador de alta presión (L01-YH1, SANWA ENGINEERING LTD.) cuatro veces para obtener una dispersión de masa. En un vaso de precipitados, se pesaron 110,67 g de la dispersión de masa, a los que se añadieron 1,85 g de una solución acuosa al 0,1 % de cloruro de benzalconio y 36,91 g de una solución acuosa al 1,0 % de metilcelulosa. Después se añadió gradualmente una solución acuosa 1 M de citrato de sodio para ajustar el pH a 7,0. Después, se añadió glicerina para ajustar la relación de presión osmótica 1,0 y se añadió agua para inyección para dar 184,6 g en una cantidad total de una nanosuspensión oftálmica de propionato de clobetasol al 0,002 %. La composición y propiedades físicas de la suspensión oftálmica se muestran en las siguientes tablas.
Composición de suspensión oftálmica
Componentes Composición (%)
Propionato de clobetasol 0,002
Cloruro sódico 0,11
Lecitina de soja hidrogenada 0,002
Glicerina 2,2
Ácido cítrico anhidro 0,0002
Poloxámero 407 0,0013
Alcohol polivinílico 0,1
Cloruro de benzalconio 0,001
Metilcelulosa 0,20
Citrato sódico tanto como sea suficiente
Agua para inyección tanto como sea suficiente
Propiedades físicas de la suspensión oftálmica
Artículos de medición Valores medidos
Concentración de propionato de
clobetasol (%) 0,002
Relación de presión osmótica 1,0
pH 7,0
Viscosidad (mPas) 1,98
(3) Preparación de nanosuspensión oftálmica de propionato de clobetasol al 0,01 %
En un vaso de precipitados, 0,38 g del producto pulverizado-amasado (masa) preparado en (1), 62,5 g de una solución acuosa al 0,01 % de Poloxámero 407, 25,0 g de una solución acuosa al 1,0 % de PVA y 62,5 g de agua para inyección se pesaron y se dispersaron usando un dispositivo ultrasónico para dar una dispersión bruta. La dispersión bruta se procesó en un homogeneizador de alta presión (L01-YH1, SANWA ENGINEERING LTD.) cuatro veces para obtener una dispersión de masa. En un vaso de precipitados, se pesaron 119,44 g de la dispersión de masa, a los que se añadieron 1,98 g de una solución acuosa al 0,1 % de cloruro de benzalconio y 39,70 g de una solución acuosa al 1,0 % de metilcelulosa. Después se añadió gradualmente una solución acuosa 1 M de citrato de sodio para ajustar el pH a 7,0. Después de esto, se añadió glicerina para ajustar la relación de presión osmótica 1,0 y se añadió agua para inyección para dar 198,5 g en una cantidad total de una nanosuspensión oftálmica de propionato de clobetasol al 0,01 %. La composición y propiedades físicas de la suspensión oftálmica se muestran en las siguientes tablas.
Composición de suspensión oftálmica
Componentes Composición (%)
Propionato de clobetasol 0,01
Cloruro sódico 0,12
Lecitina de soja hidrogenada 0,01
Glicerina 2,1
Ácido cítrico anhidro 0,0008
Poloxámero 407 0,0025
Alcohol polivinílico 0,1
Cloruro de benzalconio 0,001
Metilcelulosa 0,20
Citrato sódico tanto como sea suficiente
Agua para inyección tanto como sea suficiente
Propiedades físicas de la suspensión oftálmica
Artículos de medición Valores medidos
Concentración de propionato de clobetasol (%) 0,010
Relación de presión osmótica 1,0
_________________________________ 7,0
________________________ (continuación)________________________
Artículos de medición________________________ Valores medidos
Viscosidad (mPas)__________________________1,99______________
(4) Preparación de nanosuspensión oftálmica de propionato de clobetasol al 0,05 %
En un vaso de precipitados, 1,84 g del producto amasado pulverizado (masa) preparado en (1), 125,0 g de una solución acuosa al 0,01 % de Poloxámero 407 y 25,0 g de una solución acuosa al 1,0 % de PVA se pesaron y se dispersaron usando un dispositivo ultrasónico para dar una dispersión bruta. La dispersión bruta se procesó en un homogeneizador de alta presión (L01- YH1, SANWA ENGINEERING LTD.) cuatro veces para obtener una dispersión de masa. En un vaso de precipitados, se pesaron 116,79 g de la dispersión de masa, a los que se añadieron 1,92 g de una solución acuosa al 0,1 % de cloruro de benzalconio y 38,45 g de una solución acuosa al 1,0 % de metilcelulosa. Después se añadió gradualmente una solución acuosa 1 M de citrato de sodio para ajustar el pH a 7,0. Después, se añadió glicerina para ajustar la relación de presión osmótica 1,0 y se añadió agua para inyección para dar 192,3 g en una cantidad total de una nanosuspensión oftálmica de propionato de clobetasol al 0,05 %. La composición y propiedades físicas de la suspensión oftálmica se muestran en las siguientes tablas.
Composición de suspensión oftálmica
Componentes Relación de composición (%)
Propionato de clobetasol 0,05
Cloruro sódico 0,56
Lecitina de soja hidrogenada 0,05
Glicerina 0,50
Ácido cítrico anhidro 0,004
Poloxámero 407 0,005
Alcohol polivinílico 0,1
Cloruro de benzalconio 0,001
Metilcelulosa 0,20
Citrato sódico tanto como sea suficiente
Agua para inyección tanto como sea suficiente
Propiedades físicas de la suspensión oftálmica
Artículos de medición Valores medidos
Concentración de propionato de clobetasol (%) 0,048
Relación de presión osmótica 1,0
pH 7,0
Viscosidad (mPas) 1,99
(5) Eficacia para el modelo de conejo de uveítis inducida por LPS
Los conejos (Kbs:JW) se anestesiaron mediante la administración de pentobarbital sódico (Somnopentyl) a través de sus venas auriculares y, a continuación, se administró oftálmicamente clorhidrato de oxibuprocaína al 0,4 % (solución oftálmica de Benoxil) en ambos ojos de los conejos. Después de la pérdida del reflejo corneal, a cada conejo se le adjuntó un espéculo de tapa y 0,02 ml de LPS (Lipopolisacárido, de E.Coli O55: sigma) ajustado a una concentración de 2 |jg/ml se administró en el cuerpo vítreo usando una jeringa con una aguja de 30G para provocar inflamación. Una sustancia control (solución salina), una sustancia de control positivo (durezol (marca registrada): Emulsión oftálmica de difluprednato al 0,05 % fabricada por Alcon Laboratories Inc.), y la sustancia de prueba (suspensión oftálmica al 0,05 %) preparada en (4) anterior se administraron oftálmicamente en ambos ojos de los conejos usando una micropipeta a una dosis de 50 jl, 4 horas antes, 15 minutos después, 6 horas después y 8 horas después de la administración de LPS. Para cada grupo, se usaron ambos ojos de 6 conejos para establecer n = 12 para cada grupo. A las 24 horas de la administración de LPS, los conejos fueron sacrificados mediante la administración excesiva de pentobarbital sódico (Somnopentyl) y se recolectó la cantidad total de humor acuoso de la cámara anterior usando una jeringa con una aguja 26G. Los globos oculares se aislaron y se incidieron alrededor del limbo corneoescleral y el cuerpo vítreo se recogió con una jeringa de 1 ml. Las concentraciones de PGE2 en las muestras recolectadas tanto del humor acuoso de la cámara anterior como del cuerpo vítreo se midieron mediante ensayo ELISA (Prostaglandin E2 Express ELISA Kit: cayman).
(6) Resultados
La Figura 10 muestra los resultados de la medición de la concentración de PGE2 en humor acuoso (evaluación del segmento anterior del ojo) y la Figura 11 muestra los resultados de la medición de la concentración de PGE2 en cuerpo vítreo (evaluación del segmento posterior del ojo). Estos resultados demostraron que cuando se administró oftálmicamente en los ojos de conejos modelo de uveítis inducida por LPS, la nanosuspensión oftálmica de propionato de clobetasol de la presente invención muestra el mismo nivel de acción antiinflamatoria sobre la uveítis (segmento anterior del ojo) que el control positivo, Durezol (marca registrada). Adicionalmente, la concentración de PGE2 en el cuerpo vítreo fue menor en el grupo al que se administró la nanosuspensión oftálmica de propionato de clobetasol de la presente invención que en el grupo al que se administró Durezol (marca registrada), lo que demostró que la nanosuspensión oftálmica de propionato de clobetasol de la presente invención presenta una mayor actividad antiinflamatoria sobre la uveítis (segmento posterior del ojo) que Durezol (marca registrada).
(Ejemplo 12) Eficacia de la nanosuspensión oftálmica de clobetasol para el modelo de conejo de inflamación de la cámara anterior inducida por punción
(1) Eficacia para el modelo de conejo de inflamación de la cámara anterior inducida por punción
Una sustancia control (solución salina), una sustancia de control positivo (Durezol (marca registrada)) y las sustancias de prueba preparadas en los Ejemplos 11(2), 11(3) y 11(4) (suspensiones oftálmicas al 0,002 %, al 0,01 % y al 0,05 %) en ambos ojos de conejos (Kbs:jW) usando una micropipeta una vez a una dosis de 50 pl. Para cada grupo, se usaron ambos ojos de 6 conejos para establecer n = 12 para cada grupo. Después de 4 horas desde la administración, se administró por vía oftálmica clorhidrato de oxibuprocaína al 0,4 % (solución oftálmica de Benoxil) en ambos ojos de los conejos. Después de la pérdida del reflejo corneal, se colocó un espéculo en la tapa de cada conejo y se insertó una jeringa con una aguja de 26G en la cámara anterior para recoger toda la cantidad de humor acuoso de la cámara anterior y provocar así la inflamación del segmento anterior del ojo. Después de 3 horas, la cantidad total de humor acuoso de la cámara anterior se recolectó nuevamente usando una jeringa con una aguja 26G y la concentración de proteína en el humor acuoso de la cámara anterior se midió mediante el ensayo BCA (Pierce™ BCA Protein Assay Kit: Thermo Fisher Scientific Inc.). La concentración de proteína en el humor acuoso de la cámara anterior se midió mediante ensayo BCA también para el grupo (Normal) en donde no se produjo inflamación del ojo anterior por la punción de la cámara anterior.
(2) Resultados
La Figura 12 muestra los resultados de la medición de la concentración de proteína en humor acuoso de cámara anterior, que demostró que las nanosuspensiones oftálmicas de propionato de clobetasol (0,002 %, 0,01 % y 0,05 %) de la presente invención muestran el mismo nivel de acción antiinflamatoria que el control positivo, Durezol (marca registrada) (difluprednato al 0,05 %) en la administración oftálmica en los ojos de conejos modelo de inflamación de la cámara anterior inducida por punción.
(Ejemplo 13) Eficacia de la nanosuspensión oftálmica de clobetasol para el modelo de conejo de uveítis inducida por LPS
(1) Eficacia para el modelo de conejo de uveítis inducida por LPS
Los conejos (Kbs:JW) se anestesiaron mediante la administración de pentobarbital sódico (Somnopentyl) a través de sus venas auriculares y, a continuación, se administró oftálmicamente clorhidrato de oxibuprocaína al 0,4 % (solución oftálmica de Benoxil) en ambos ojos de los conejos. Después de la pérdida del reflejo corneal, se adjuntó un espéculo de tapa a cada conejo, en el cuerpo vítreo de los cuales 0,02 ml de LPS (Lipopolisacárido, de E.Coli O55: sigma) ajustado a una concentración de 2 pg/ml se administró usando una jeringa con una aguja de 30G para provocar inflamación. Durante 6 días consecutivos a partir del día siguiente de la administración de la LPS, una sustancia control (solución salina), una sustancia de control positivo (Durezol: emulsión oftálmica de difluprednato al 0,05 % fabricada por Alcon Laboratories Inc.), y la sustancia de ensayo (suspensión oftálmica al 0,05 %) preparada en el ejemplo 11(4) se administraron oftálmicamente en ambos ojos de los conejos usando una micropipeta a una dosis de 50 pl en una horario b.i.d (administración dos veces al día) en donde la administración se realizaba a las 9:00 y 17:00 y en horario q.i.d (administración cuatro veces al día) en donde la administración se realizaba a las 9:00, 12:00, 15:00, y 18:00. Para cada grupo, se usaron ambos ojos de 4 o 5 conejos para establecer n = 8 o 10 para cada grupo. Transcurridas 24 horas desde la administración de LPS, los conejos fueron sacrificados mediante la administración excesiva de pentobarbital sódico (Somnopentyl). Sus globos oculares se aislaron y se incidieron alrededor del limbo corneoescleral y el cuerpo vítreo se recogió con una jeringa de 1 ml. Las concentraciones de PGE2 en las muestras recolectadas se midieron mediante ensayo ELISA (Prostaglandin E2 Express ELISA Kit: cayman).
(2) Resultados
La Figura 13 muestra los resultados de la medida de la concentración de PGE2 en cuerpo vítreo (evaluación del segmento posterior del ojo). Para el caso de la sustancia de control, la concentración de PGE2 en cuerpo vítreo fue de 345,6 pg/ml. La administración dos veces al día y la administración cuatro veces al día del control positivo Durezol produjeron concentraciones de PGE2 en cuerpo vítreo de 256,35 pg/ml y 179,4 pg/ml, respectivamente, lo que significa que Durezol tiene una tendencia a mejorar. La administración dos veces al día y la administración cuatro veces al día de la nanosuspensión oftálmica de propionato de clobetasol de la presente invención produjo concentraciones de PGE2 en el cuerpo vítreo de 219,2 pg/ml y 167,6 pg/ml, respectivamente, lo que significa que la suspensión oftálmica exhibió una mayor actividad antiinflamatoria que Durezol. Se ha demostrado que la nanosuspensión oftálmica de propionato de clobetasol de la presente invención muestra una mayor acción antiinflamatoria que el control positivo Durezol en la administración oftálmica en los ojos de conejos modelo de uveítis inducida por LPS en un programa dos veces al día (administración dos veces al día) también como en un programa q.i.d (administración cuatro veces al día).

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una suspensión acuosa que comprende una sal fisiológicamente aceptable, un poliol fisiológicamente aceptable, agua y nanopartículas de propionato de clobetasol,
en donde el diámetro de partícula medio de las nanopartículas es de 300 nm o menos y el diámetro de partícula D90 de las nanopartículas es de 450 nm o menos, el diámetro medio de partícula es un diámetro medio aritmético de una distribución de tamaño de partícula medida por espectroscopia de correlación de fotones de dispersión de luz dinámica; y el diámetro D90 es un diámetro de la partícula en la posición del 90 % en la distribución del tamaño de partícula medido mediante espectroscopia de correlación de fotones de dispersión de luz dinámica, en donde un número de partículas se cuenta desde un diámetro de partícula más pequeño hasta un diámetro de partícula más grande, como se establece del 0 % (partícula más pequeña) al 100 % (partícula más grande),
siendo la sal fisiológicamente aceptable una o dos o más seleccionadas de cloruro sódico, cloruro potásico, cloruro de amonio, sulfato sódico, sulfato magnésico, sulfato potásico, sulfato cálcico, malato sódico, citrato sódico, citrato disódico, dihidrógeno citrato sódico, dihidrógeno citrato potásico, dihidrogenofosfato sódico, dihidrogenofosfato potásico, hidrogenofosfato disódico e hidrogenofosfato dipotásico,
siendo el poliol fisiológicamente aceptable uno o dos o más seleccionados de glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, dipropilenglicol y dietilenglicol.
2. La suspensión acuosa de la reivindicación 1, en donde las nanopartículas se obtienen mezclando propionato de clobetasol, una sal fisiológicamente aceptable, un poliol fisiológicamente aceptable y un modificador de superficie.
3. La suspensión acuosa de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que comprende además un estabilizador de la dispersión.
4. La suspensión acuosa de la reivindicación 3, en donde el estabilizador de la dispersión es polioxietilen polioxipropilenglicol y/o alcohol polivinílico.
5. La suspensión acuosa de cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 4, que comprende además un modificador de la viscosidad, preferentemente en una cantidad de 1 a 10 mg/ml del modificador de la viscosidad.
6. La suspensión acuosa de la reivindicación 5, en donde el modificador de la viscosidad es una o más sustancias seleccionadas de metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa y alcohol polivinílico.
7. Una composición farmacéutica que comprende la suspensión acuosa de una cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 6.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, para su uso como medicamento por administración parenteral, preferentemente por inyección o administración tópica.
9. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 8, que es para su uso por administración tópica a un ojo, una oreja, una nariz o un pulmón y preferentemente que sea un colirio, una gota para el oído, una gota para la nariz o un inhalador.
10. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 8 o la reivindicación 9, que es para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad inflamatoria o infecciosa.
11. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 10, que es para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria o infecciosa sistémica, o una enfermedad inflamatoria o infecciosa tópica.
12. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 11, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria o infecciosa tópica en donde el área tópica es uno o más tejidos u órganos seleccionados del ojo, el oído, la nariz (vías respiratorias superiores) y el pulmón (vías respiratorias inferiores).
13. Un kit para preparar la composición farmacéutica de una cualquiera de la reivindicación 7 a la reivindicación 12, que comprende una suspensión acuosa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
14. Un método para fabricar una suspensión acuosa de una cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 6 cuyo método comprende mezclar propionato de clobetasol, una sal fisiológicamente aceptable, un poliol fisiológicamente aceptable, agua y un modificador de la superficie.
15. El método de la reivindicación 14 que comprende mezclar propionato de clobetasol, una sal fisiológicamente aceptable, glicerina, ácido cítrico anhidro y lecitina de soja hidrogenada.
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