JP6856525B2 - グルココルチコステロイドのナノ微粒子を含有する水性懸濁液剤 - Google Patents
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(1) グルココルチコステロイド化合物のナノ微粒子を含有することを特徴とする水性懸濁液剤。
(2) 前記ナノ微粒子の平均粒子径が300nm以下でD90粒子径が450nm以下である(1)記載の水性懸濁液剤。
(3) 前記ナノ微粒子が,グルココルチコステロイド化合物と,生理学的に許容される塩と,生理学的に許容されるポリオールと,表面修飾剤とを混合することにより製造された微粒子であることを特徴とする,(1)又は(2)に記載の水性懸濁液剤。
(4) 前記グルココルチコステロイド化合物が,プロピオン酸クロベタゾール,酢酸ジフロラゾン,プロピオン酸デキサメタゾン,ジフルプレドナード,フランカルボン酸モメタゾン,吉草酸ジフルコルトロン,酪酸プロピオン酸ベタメタゾン,フルオシノニド,酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン,プロピオン酸ベクロムタゾン,プロピオン酸デプロドン,吉草酸ベタメタゾン,吉草酸デキサメタゾン,吉草酸酢酸プレドニゾロン,フルオシノロンアセトニド,酪酸ヒドロコルチゾン,酪酸クロベタゾン,プロピオン酸アルクロメタゾン,トリアムシノロンアセトニド,フルメタゾンビバル酸エステル,プレドニゾロン,及びヒドロコルチゾンから選択される1種類以上の物質である,(1)〜(3)のいずれか1項に記載の水性懸濁液剤。
(5) 更に,分散安定剤を含有することを特徴とする,(1)〜(4)のいずれか1項に記載の水性懸濁液剤。
(6) 前記分散安定剤がポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール及び/又はポリビニルアルコールである,(5)に記載の水性懸濁液剤。
(7) 更に,粘度調整剤を含有することを特徴とする,(1)〜(6)のいずれか1項に記載の水性懸濁液剤。
(8) 前記粘度調整剤が,メチルセルロース,ヒドロキシルプロピルメチルセルロース,及びポリビニルアルコールから選択される1種類以上の物質である,(7)に記載の水性懸濁液剤。
(9) 前記粘度調整剤を,1〜10mg/mL含有する,(7)又は(8)に記載の水生懸濁液剤。
(10) (1)〜(9)のいずれか1項に記載の水性懸濁液剤を含有する医薬組成物。
(11) 非経口投与用である,(10)記載の医薬組成物。
(12) 注射剤又は局所適用製剤である,(11)記載の医薬組成物。
(13) 眼用局所適用製剤,耳用局所適用製剤,鼻用局所適用製剤,又は肺用局所適用製剤である,(12)に記載の医薬組成物。
(14) 点眼剤,点耳剤,点鼻剤,又は吸入剤である,(13)記載の医薬組成物。
(15) 炎症性疾患又は感染性疾患の治療薬または予防薬である,(10)〜(14)いずれか1項に記載の医薬組成物。
(16) 炎症性疾患又は感染性疾患が,全身性の炎症性疾患又は感染性疾患である,(15)に記載の医薬組成物。
(17) 炎症性疾患又は感染性疾患が,局所性の炎症性疾患又は感染性疾患である,(15)に記載の医薬組成物。
(18) 局所が,眼,耳,鼻(上気道),及び肺(下気道)から選択される1以上の組織又は臓器であるである,(17)記載の医薬組成物。
(19) グルココルチコステロイド化合物のナノ微粒子を備える,(10)〜(18)いずれか1項に記載の医薬組成物を調製するためのキット。
(20) グルココルチコステロイド化合物と,生理学的に許容される塩と,生理学的に許容されるポリオール及び/又は水と,分散安定剤とを混合することを含む,(10)〜(18)いずれか1項に記載の医薬組成物の製造方法。
(21) グルココルチコステロイド化合物と,生理学的に許容される塩と,グリセリンと,無水クエン酸と,水添大豆レシチンとを混合することを含む,(20)記載の製造方法。
グルココルチコステロイド化合物のナノ微粒子は,グルココルチコステロイド化合物を,生理学的に許容される塩及び生理学的に許容されるポリオールと混合して,前記有機化合物を湿式粉砕することにより製造することができる。このような製造方法は,国際公開WO2008/126797号に詳細に記載されている。混合は,グルココルチコステロイド化合物,生理学的に許容される塩,及び生理学的に許容されるポリオールが最終的に混合されればよく,これら成分の添加順序は限定されるものではない。例えば,該混合は,グルココルチコステロイド化合物に生理学的に許容される塩及び生理学的に許容されるポリオールを添加することにより行ってもよいし,又は生理学的に許容される塩及び生理学的に許容されるポリオールにグルココルチコステロイド化合物を添加することで行ってもよい。特に,本発明の粉体に含まれるグルココルチコステロイド化合物微粒子は,融点が80℃以上の有機化合物に,生理学的に許容される塩及び生理学的に許容されるポリオールを添加して,前記有機化合物を湿式粉砕することにより製造することができる。本製造方法においては,前記塩及び前記ポリオールを除去することなく水性懸濁液を調製することができる。よって,前記塩及び前記ポリオールを除去する必要が無いことから,非常に簡便な工程により製造可能である。湿式粉砕は,有機化合物,塩及びポリオールを混合し,該混合物を混練することにより,行うことができる。好ましくは,本発明のグルココルチコステロイド化合物の微粒子は,粉砕する工程中若しくは該工程後に,レシチンを添加することにより製造することができる。
また,本発明は,グルココルチコステロイド化合物のナノ微粒子を含有することを特徴とする医薬組成物に関する。好ましくは,本発明の医薬組成物は非経口投与用医薬組成物であり,例えば,注射剤又は局所適用製剤とすることができる。本明細書において,医薬組成物の種類は特に限定されず,剤型としては,眼用局所適用製剤(例えば,点眼剤),耳用局所適用製剤(例えば,点耳剤),鼻用局所適用製剤(例えば,点鼻剤),懸濁剤,軟膏,クリーム剤,ゲル剤,吸入剤,注射剤(例えば,静脈注射用注射剤,皮下投与用注射剤,筋肉注射用注射剤,点滴)等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。好ましくは,本発明の医薬組成物は分散安定剤を含有する。注射剤の場合には,本発明のグルココルチコステロイド化合物のナノ微粒子を水に懸濁させて調製されるが,必要に応じて生理食塩水或いはブドウ糖溶液に懸濁させてもよく,また分散剤,緩衝剤や保存剤を添加してもよい。本発明の医薬組成物は,例えば,静脈内投与用,筋肉内投与用,若しくは皮下投与用などの注射剤,点滴剤,経皮吸収剤,経粘膜吸収剤,点眼剤,点耳剤,点鼻剤,吸入剤などの形態の非経口投与用医薬組成物として調製することができる。
(a)グルココルチコステロイド化合物のナノ微粒子を含有する水性懸濁液剤を備える,医薬組成物を調製するためのキット
(b) 更に,分散安定剤を備えることを特徴とする,(a)に記載のキット;
(c) 前記分散安定剤がPOE・POPグリコール,PVA,ヒドロキシプロピルメチルセルロース,及びメチルセルロースから選択される1種類以上の物質である(b)に記載のキット;
(d) 非経口投与用医薬組成物を調製するためのキットである,(a)〜(c)のいずれか1項に記載のキット;
(e) 注射剤又は局所適用製剤を調製するためのキットである,(a)〜(d)のいずれか1項に記載のキット。
(f) 眼用局所適用製剤,耳用局所適用製剤,鼻用局所適用製剤,若しくは肺用局所適用製剤,又は,点眼剤,点耳剤,点鼻剤,若しくは吸入剤を調製するためのキットである,(e)に記載のキット。
(g) 医薬組成物が眼,耳,鼻,又は肺の炎症性疾患又は感染性疾患の治療薬又は予防薬である,(a)〜(f)のいずれか1項に記載のキット。
本発明の医薬組成物は,それを必要とする患者に有効量を投与することにより,炎症性疾患又は感染性疾患の治療又は予防に用いることができる。よって,本発明は,グルココルチコステロイド化合物のナノ微粒子(および分散安定剤)を含有することを特徴とする水性懸濁液剤を含む医薬組成物を,それを必要とする患者に有効量を投与することを含む,炎症性疾患又は感染性疾患の治療方法又は予防方法に関する。ここで,対象となる患者は,哺乳類に分類される任意の動物を意味し,これに限定されるものではない。例として,ヒト;イヌ,ネコ,ウサギなどの愛玩動物;ウシ,ブタ,ヒツジ,ウマなどの家畜動物を含み,好ましくは,ヒトである。
クロベタゾールプロピオン酸エステルの粉砕における無水クエン酸及び水添大豆レシチン添加の影響を調べるため,以下の(1)〜(9)の粉砕を行い,得られた粒子の平均粒子径(Dv),中心粒子径(D50),及び90%粒子径(D90)を粒度分布測定装置(Delsa Nano S,ベックマンコールター社製)を用いて測定した。
水冷式1.0L竪型ニーダー(井上製作所)に,平均粒子径38,390nmのクロベタゾールプロピオン酸エステル(融点:193〜200℃,東京化成製)10g及び塩化ナトリウム(トミタソルトK−30,富田製薬製)110gを仕込んで均一に混合した後,グリセリン(Sigma−Aldrich社製)17gを投入して内容物をこね粉状態に保って,5℃で6時間粉砕を行なった。その後,得られた粉砕混練物(ドウ)0.1g,分散剤として0.1%POE・POPグリコール(ユニルーブ70DP−950B,日本油脂製)5gを50mLスクリュー管に計り取り,超音波装置(MODEL VS−100III,アズワン社製)を使用して,均一に分散し,精製水45gを加えて懸濁液50gを得た。粒度分布測定装置(Delsa Nano S,ベックマンコールター社製)を用いて,得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果,クロベタゾールプロピオン酸エステルの粒度分布は,平均粒子径(Dv)285nm,中心粒子径(D50)231nm,90%粒子径(D90)433nmであった。
無水クエン酸(純正化学社製)0.8gを追加した以外は,実施例1(1)と同一条件で,5℃で7時間粉砕を行なった。その後,実施例1と同様に粉砕混練物(ドウ)の分散処理を行ない,クロベタゾールプロピオン酸エステルの粒度分布を測定した結果,平均粒子径(Dv)260nm,中心粒子径(D50)222nm,90%粒子径(D90)363nmであった。
水添大豆レシチン(Phospholipon90H,リポイド社製)10gを追加した以外は,実施例1(1)と同一条件にて,粉砕およびその後の分散処理を行なった。その結果,クロベタゾールプロピオン酸エステルの粒度分布は,平均粒子径(Dv)147nm,中心粒子径(D50)124nm,90%粒子径(D90)210nmであった。
無水クエン酸(純正化学社製)0.8gおよび水添大豆レシチン(Phospholipon90H,リポイド社)5gを追加した以外は,実施例1(1)と同一条件にて,粉砕およびその後の分散処理を行なった。その結果,クロベタゾールプロピオン酸エステルの粒度分布は,平均粒子径(Dv)166nm,中心粒子径(D50)138nm,90%粒子径(D90)241nmであった。
無水クエン酸(純正化学製)0.8gおよび水添大豆レシチン(Phospholipon90H,リポイド社)10gを追加した以外は,実施例1(1)と同一条件で,5℃で7時間粉砕を行なった。その後,実施例1と同様に粉砕混練物(ドウ)の分散処理を行ない,クロベタゾールプロピオン酸エステルの粒度分布を測定した結果,平均粒子径(Dv)101nm,中心粒子径(D50)87nm,90%粒子径(D90)141nmであった。
無水クエン酸(純正化学社製)0.8gおよび水添大豆レシチン(Phospholipon90H,リポイド社製)20gを追加した以外は,実施例1(1)と同一条件で,5℃で7時間粉砕を行なった。その後,実施例1と同様に粉砕混練物(ドウ)の分散処理を行ない,クロベタゾールプロピオン酸エステルの粒度分布を測定した結果,平均粒子径(Dv)144nm,中心粒子径(D50)121nm,90%粒子径(D90)214nmであった。
無水クエン酸(純正化学社製)2gおよび水添大豆レシチン(Phospholipon90H,リポイド社製)5gを追加した以外は,実施例1(1)と同一条件で,5℃で7時間粉砕を行なった。その後,得られた粉砕混練物(ドウ)0.1g,分散剤として0.01%POE・POPグリコール(ユニルーブ70DP−950B,日本油脂製)5gを50mLスクリュー管に計り取り,超音波装置(MODEL VS−100III,アズワン社製)を使用して,均一に分散し,精製水15gを加えて懸濁液20gを得た。粒度分布測定装置(Delsa Nano S,ベックマンコールター社製)を用いて,得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果,クロベタゾールプロピオン酸エステルの粒度分布は,平均粒子径(Dv)137nm,中心粒子径(D50)112nm,90%粒子径(D90)209nmであった。
無水クエン酸(純正化学社製)2gおよび水添大豆レシチン(Phospholipon90H,リポイド社製)10gを追加した以外は,実施例1(1)と同一条件で,5℃で6時間粉砕を行なった。その後,得られた粉砕混練物(ドウ)0.1gを実施例1(1)と同様に分散処理を行ない,得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果,クロベタゾールプロピオン酸エステルの粒度分布は,平均粒子径(Dv)129nm,中心粒子径(D50)112nm,90%粒子径(D90)179nmであった。
無水クエン酸(純正化学社製)2gおよび水添大豆レシチン(Phospholipon90H,リポイド社製)20gを追加した以外は,実施例1(1)と同一条件で,5℃で7時間粉砕を行なった。その後,得られた粉砕混練物(ドウ)0.1gを実施例1(1)同様に分散処理を行ない,得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果,クロベタゾールプロピオン酸エステルの粒度分布は,平均粒子径(Dv)147nm,中心粒子径(D50)121nm,90%粒子径(D90)228nmであった。
(1)分散剤の検討
実施例1(4)で得られた粉砕混練物(ドウ)0.1gと表2に記載の各分散剤の水溶液5gを50mLスクリュー管に計り取り,超音波装置(MODEL VS−100III,アズワン社製)を使用して,均一に分散し,精製水45gを加えて分散液50gとした。得られた各分散液を室温(約25℃)にて1日保存し,分散直後と1日経過後の各分散液の澄明性と沈殿の有無を目視により観察して分散液の安定性を評価した。
実施例1(4)で得られた粉砕混練物(ドウ)0.1gと0.1%プルロニックF68/0.01%Tween80(1:1)混合水溶液7.3gを50mLスクリュー管に計り取り,超音波ホモジナイザー(Sonicator S−4000,チップ418号,出力30,アストラソン社製)を使用して,3分間,均一に分散した後,表3に記載の各増粘剤の水溶液1.5gを添加し,さらに精製水13.5gを加えて分散液22.4gとした。なお,各増粘剤の最終濃度は表3に記載したとおりにした。得られた各分散液を室温(約25℃)にて4日間保存し,各分散液の澄明性と沈殿の有無を目視により観察して安定性を評価した。
実施例1(4)で得られた粉砕混練物(ドウ)0.1gと0.1%プルロニックF68/0.01%Tween80(1:1)混合水溶液7.3gならびに1%クラレポバール217C水溶液1.43gを50mLスクリュー管に計り取り,超音波ホモジナイザー(Sonicator S−4000,チップ418号,出力30,アストラソン社製)を使用して,7分間,均一に分散した後,0.01%塩化ベンザルコニウム水溶液1.43gおよび3%TC−5(R)水溶液1.43gを加え,撹拌しながら100mMクエン酸ナトリウム水溶液を徐々に添加してpH7.0に調整し,さらに精製水を加えて点眼剤14.6gとした。得られた点眼剤を5℃−25℃のサイクルおよび40℃にて7日間保存し,該点眼剤の澄明性を目視により観察して安定性を評価した。
(1)点眼剤の調製1
1Lのビーカーに実施例1(5)で得られた粉砕混練物(ドウ)6.0g,0.01%ユニルーブ70DP−950B水溶液408gおよび1.0%クラレポバール217C水溶液81.6gを加え,超音波装置(MODEL VS−100III,アズワン社製)を使用して粗分散させた後,高圧ホモジナイザー(L01−YH1,90MPa×5パス,三和エンジニアリング社製)にて均一に分散させた。さらに0.1%塩化ベンザルコニウム水溶液7.48gおよび3%TC−5(R)水溶液7.48gを加え,5分間撹拌した後,100mMクエン酸ナトリウム水溶液を添加してpH7.0とした後,撹拌しながら精製水を加え総量748gとした。粒度分布測定装置(Delsa Nano S,ベックマンコールター社製)を用いて,得られた点眼剤の粒度分布を測定した結果,平均粒子径(Dv)173nm,中心粒子径(D50)151nm,90%粒子径(D90)233nmであった。
1Lのビーカーに実施例1(7)で得られた粉砕混練物(ドウ)6.0g,0.01%ユニルーブ70DP−950B水溶液414gおよび1.0%クラレポバール217C水溶液82.8gを加え,超音波装置(MODEL VS−100III,アズワン社製)を使用して粗分散させた後,高圧ホモジナイザー(L01−YH1,90MPa×5パス,三和エンジニアリング社製)にて均一に分散させた。さらに0.1%塩化ベンザルコニウム水溶液7.5gおよび3%TC−5(R)水溶液7.5gを加え,5分間撹拌した後,100mMクエン酸ナトリウム水溶液を添加してpH7.0とした後,撹拌しながら精製水を加え総量750gとした。粒度分布測定装置(Delsa Nano S,ベックマンコールター社製)を用いて,得られた点眼剤の粒度分布を測定した結果,平均粒子径(Dv)201nm,中心粒子径(D50)177nm,90%粒子径(D90)260nmであった。
1Lのビーカーに実施例1(8)で得られた粉砕混練物(ドウ)6.29g,0.01%ユニルーブ70DP−950B水溶液415gおよび1.0%クラレポバール217C水溶液83.0gを加え,超音波装置(MODEL VS−100III,アズワン社製)を使用して粗分散させた後,高圧ホモジナイザー(L01−YH1,90MPa×5パス,三和エンジニアリング社製)にて均一に分散させた。さらに0.1%塩化ベンザルコニウム水溶液7.84gおよび3%TC−5(R)水溶液7.84gを加え,5分間撹拌した後,100mMクエン酸ナトリウム水溶液を添加してpH7.0とした後,撹拌しながら精製水を加え総量784gとした。粒度分布測定装置(Delsa Nano S,ベックマンコールター社製)を用いて,得られた点眼剤の粒度分布を測定した結果,平均粒子径(Dv)204nm,中心粒子径(D50)166nm,90%粒子径(D90)306nmであった。
実施例3(1)〜(3)で調製した各点眼剤に関して,ミリポア社製の2種類のフィルター濾過膜(Optiscale25およびOptiscale25 Capsule)を用いてフィルター濾過透過性の検討を行なった。濾過条件は以下の通りである。
Optiscale25(プレフィルター0.5μm/本フィルター0.22μm)
Optiscale25 Capsule(プレフィルター0.2μm/本フィルター0.22μm)
フィルター材質:ポリビニリデンフロライド(PVDF)
有効濾過面積:3.5cm2
試験圧力:0.18MPa
(1)平均粒子径100〜150nmのナノ粒子の作製
水冷式1.0L竪型ニーダー(井上製作所)に,平均粒子径38,390nmのクロベタゾールプロピオン酸エステル(融点:193〜200℃,東京化成製)10g,塩化ナトリウム(トミタソルトK−30,富田製薬製)110g,水添大豆レシチン(Phospholipon90H,リポイド社製)10gおよび無水クエン酸(純正化学社製)0.8gを仕込んで均一に混合した後,グリセリン(Sigma−Aldrich社製)17gを投入して内容物をこね粉状態に保って,5℃で7時間粉砕を行なった。その後,得られた粉砕混練物(ドウ)0.1g,分散剤として0.01%POE・POPグリコール(ユニルーブ70DP−950B,日本油脂製)5gを50mLスクリュー管に計り取り,超音波装置(MODEL VS−100III,アズワン社製)を使用して,均一に分散し,精製水45gを加えて懸濁液50gを得た。粒度分布測定装置(Delsa Nano S,ベックマンコールター社製)を用いて,得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果,クロベタゾールプロピオン酸エステルの粒度分布は,平均粒子径(Dv)101nm,10%粒子径(D10)56nm,中心粒子径(D50)87nm,90%粒子径(D90)141nmであった。
(1)と同様にクロベタゾールプロピオン酸エステルの粉砕および粒度分布測定を行なった。その結果,クロベタゾールプロピオン酸エステルの粒度分布は,平均粒子径(Dv)108nm,10%粒子径(D10)57nm,中心粒子径(D50)89nm,90%粒子径(D90)151nmであった。
水添大豆レシチン(Phospholipon90H,リポイド社製)10gを添加しなかった以外は,(1)と同様にクロベタゾールプロピオン酸エステルの粉砕および粒度分布測定を行なった。その結果,クロベタゾールプロピオン酸エステルの粒度分布は,平均粒子径(Dv)260nm,10%粒子径(D10)143nm,中心粒子径(D50)222nm,90%粒子径(D90)363nmであった。
平均粒子径38,390nmのクロベタゾールプロピオン酸エステル1g,塩化ナトリウムおよびグリセリンの混合物(塩化ナトリウム11g,グリセリン2g)2gをモルタグラインダRM200(レッチェ社製)に投入し,室温にて1回1分間の運転を9回繰り返して粉砕を行なった。その後,得られた粉砕混練物(ドウ)0.04g,分散剤として0.01%POE・POPグリコール(ユニルーブ70DP−950B)5gを50mLスクリュー管に計り取り,超音波装置を使用して,均一に分散し,精製水45gを加えて懸濁液50gを得た。粒度分布測定装置を用いて,得られた懸濁液の粒度分布を測定した結果,クロベタゾールプロピオン酸エステルの粒度分布は,平均粒子径(Dv)637nm,10%粒子径(D10)233nm,中心粒子径(D50)475nm,90%粒子径(D90)1129nmであった。
(1)0.05%ナノ化点眼懸濁液(平均粒子径が約100nm)の作製
実施例4(1)で作製した粉砕混練物(ドウ)2.4g,0.01%ユニルーブ水溶液150gおよび1.0%PVA(メルク社製)水溶液30gをビーカーに計り取り,超音波装置(MODEL VS−100III,アズワン社製)を使用して,約5分間均一に分散して粗分散液とし,該粗分散液を高圧ホモジナイザー(三和工業社製,L01−YH1)で処理して分散液を得た。さらに0.1%塩化ベンザルコニウム(BAC)水溶液2.5gおよび3.0%ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)水溶液2.5gを添加した後,500mM クエン酸ナトリウムを徐々に加えてpH7.0に調整した。その後,注射用水を加えて全量を417.6gとして,0.05%ナノ化点眼懸濁液(平均粒子径が約100nm)を作製した。該点眼懸濁液の浸透圧比は0.8であった。
実施例4(3)で作製した粉砕混練物(ドウ)2.1g,0.01%ユニルーブ水溶液150gおよび1.0%PVA水溶液30gをビーカーに計り取り,超音波装置(MODEL VS−100III,アズワン社製)を使用して,約5分間均一に分散して粗分散液とし,該粗分散液を高圧ホモジナイザー(三和工業社製,L01−YH1)で処理して分散液を得た。さらに0.1%BAC水溶液2.5gおよび3.0%HPMC水溶液2.5gを添加した後,500mM クエン酸ナトリウムを徐々に加えてpH7.0に調整した。その後,注射用水を加えて全量を405.4gとして,0.05%ナノ化点眼懸濁液(平均粒子径が約300nm)を作製した。該点眼懸濁液の浸透圧比は0.8であった。
実施例4(4)で作製した粉砕混練物(ドウ)0.52g,注射用水150gおよび1.0%PVA水溶液30gをビーカーに計り取り,超音波装置(MODEL VS−100III,アズワン社製)を使用して,約5分間均一に分散して粗分散液とし,該粗分散液を高圧ホモジナイザー(三和工業社製,L01−YH1)で処理して分散液を得た。さらに0.1%BAC水溶液2.5gおよび3.0%HPMC水溶液2.5gを添加した後,500mM クエン酸ナトリウムを徐々に加えてpH7.0に調整した。その後,塩化ナトリウム1.45gを加え,注射用水を加えて全量を245gとして,0.05%ナノ化点眼懸濁液(平均粒子径が約600nm)を作製した。該点眼懸濁液の浸透圧比は0.9であった。
実施例5(1)〜(3)で作製した各ナノ化点眼懸濁液をウサギ(Kbl:JW,雄)に点眼して眼内薬物動態試験を行なった(n=3)。ウサギの下眼瞼を穏やかに引き離し,左眼の結膜嚢内に被験物質をピペットを用いて点眼(単回点眼投与,50μL/eye)し,点眼後,上下眼瞼を緩やかに合わせ約2秒間保持した。点眼15分,30分,60分および90分後に,ペントバルビタールナトリウム(東京化成工業株式会社)水溶液の耳介静脈内投与により麻酔を行い,放血安楽死させ,注射用水で眼をよく洗浄した後,眼房水(左眼)を採取した。その後,結膜(左眼)を採取した。採取した眼房水及び結膜はそれぞれ,電子天秤を用いて重量を測定した後,液体窒素にて凍結し,測定まで超低温フリーザー(許容範囲:−70℃以下)に保存した。眼房水および結膜中のクロベタゾールプロピオン酸エステル濃度は,LC−MS/MS法で測定した。
採取した眼房水25μLにメタノール20μLおよび内標準(プレドニゾロン)溶液20μLを加えて十分に攪拌した。さらにアセトニトリル100μLを加えて十分に攪拌し,遠心(13100×g,4℃,5分)した後,上清10μLをLC−MS/MSに注入した。
採取した結膜は,その湿重量に対して9倍容量の超純水を加えてホモジナイズした。該ホモジネート25μLにメタノール25μLおよび内標準(プレドニゾロン)溶液20μLを加えて十分に攪拌した。さらにアセトニトリル100μLを加えて十分に攪拌し,遠心(13100×g,4℃,5分)した後,上清20μLをLC−MS/MSに注入した。
(HPLCの測定条件)
カラム:CAPCELL PAK C18 MGIII(5μm,2mm×150mm,資生堂)
移動相A:0.2% ぎ酸水溶液
移動相B:アセトニトリル
グラジエントのタイムプログラム:以下の容量比で行なった
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
時間(min) 移動相A(%) 移動相B(%)
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
0.00 70 30
2.20 70 30
2.50 20 80
5.40 20 80
5.41 70 30
7.00 70 30
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
流速:0.3mL/min
カラム温度:40℃
オートサンプラー温度:4℃
分析時間:7分間
Ion Source:Electrospray ionization(ESI)
Scan Type:Multiple reaction monitoring(MRM)
Polarity:Positive
Source Temperature:400℃
モニターイオン:
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
化合物 Q1(m/z) Q3(m/z)
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
クロベタゾールプロピオン酸エステル 468.1 356.3
内標準物質(プレドニゾロン) 361.3 147.1
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
許容範囲:±0.5以内
実施例6より,ナノ化クロベタゾールプロピオン酸エステルの平均粒子径は約100nmが適していることが示されたため,次に,平均粒子径は約100nmのナノ化クロベタゾールプロピオン酸エステルを含有する点眼懸濁液において,様々な増粘剤を採用することによりナノ化点眼懸濁液の粘度を変えて,眼内薬物動態試験を行なった。
実施例4(2)で作製した粉砕混練物(ドウ)5g,0.01%ユニルーブ水溶液335gおよび1.0%PVA水溶液67gをビーカーに計り取り,超音波装置(MODEL VS−100III,アズワン社製)を使用して,約5分間均一に分散して粗分散液とし,該粗分散液を高圧ホモジナイザー(三和工業社製,L01−YH1)で処理して分散液を得た。さらに0.1%BAC水溶液6.7gおよび1.0%HPMC(60SH−50)水溶液201gを添加した後,500mM クエン酸ナトリウムを徐々に加えてpH7.0に調整した。その後,注射用水を加えて全量を670gとして,0.05%ナノ化点眼懸濁液Pを作製した。該点眼懸濁液の粘度は約2mPa・Sであった。
「1.0%HPMC(60SH−50)水溶液201g」を「1.0%HPMC(60SH−4000)水溶液100.5g」に変えた以外は,実施例7(1)と同様にして0.05%ナノ化点眼懸濁液Qを作製した。該点眼懸濁液の粘度は約3mPa・Sであった。
「1.0%HPMC(60SH−50)水溶液201g」を「1.0%MC(SM−100)水溶液134g」に変えた以外は,実施例7(1)と同様にして0.05%ナノ化点眼懸濁液Rを作製した。該点眼懸濁液の粘度は約2mPa・Sであった。
「1.0%HPMC(60SH−50)水溶液201g」を「1.0%MC(SM−4000)水溶液100.5g」に変えた以外は,実施例7(1)と同様にして0.05%ナノ化点眼懸濁液Sを作製した。該点眼懸濁液の粘度は約3mPa・Sであった。
実施例7(1)〜(4)で作製したナノ化点眼懸濁液を実施例6記載の方法にて,眼内薬物動態試験を行なった。
眼房水中の薬物濃度の経時変化を図3及び表10に,結膜中の薬物濃度の経時変化を図4及び表11に示した。図3に示した結果より,点眼懸濁液の粘度が高い方が,眼房水中への移行性が高い傾向があることが明らかとなった。また図4に示した結果より,点眼懸濁液の粘度が高い方が,初期(15分後)の結膜への移行性が高い傾向があることが明らかとなった。
(1)クロベタゾールプロピオン酸エステルの粉砕
実施例4(1)と同様にクロベタゾールプロピオン酸エステルの粉砕を行ない,クロベタゾールプロピオン酸エステルの粒度分布が,平均粒子径(Dv)132nm,10%粒子径(D10)65nm,中心粒子径(D50)109nm,90%粒子径(D90)186nmである粉砕混練物(ドウ)を作製した。
上記(1)で作製した粉砕混練物(ドウ)2.4g,0.01%POE・POPグリコール水溶液167.5gおよび1.0%PVA水溶液33.5gをビーカーに計り取り,超音波装置(MODEL VS−100III,アズワン社製)を使用して,ドウを分散して粗分散液とし,該粗分散液を高圧ホモジナイザー(三和工業社製,L01−YH1)で5回処理してドウ分散液を得た。さらに0.1%塩化ベンザルコニウム水溶液2.8gおよび1.0%メチルセルロース水溶液56.4gを添加した後,500mM クエン酸ナトリウム水溶液を徐々に加えてpH7.0に調整した。その後,グリセリン1.5gを添加して浸透圧比を1.0に調整し,注射用水を加えて全量を282.1gとして,0.05%ナノ化クロベタゾールプロピオン酸エステル点眼懸濁液を作製した。該点眼懸濁液の組成と物性を以下の表に示す。
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
成分 組成(%)
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
クロベタゾールプロピオン酸エステル 0.05
塩化ナトリウム 0.50
水添大豆レシチン 0.05
グリセリン 0.08
無水クエン酸 0.004
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール 0.005
ポリビニルアルコール 0.1
塩化ベンザルコニウム 0.001
メチルセルロース 0.20
クエン酸ナトリウム 適量
注射用水 適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
測定項目 測定値
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
クロベタゾールプロピオン酸エステル濃度(%) 0.05
浸透圧比 1.0
pH 7.0
粘度(mPa・s) 2.1
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ウサギ(Std:JW/CSK)をケタミン塩酸塩(ケタラール筋注用500mg)およびキシラジン(セラクタール2%注射液)の併用麻酔下で,右眼球に0.4%オキシブプロカイン塩酸塩(ベノキシール点眼液0.4%)を点眼麻酔して角膜反射が消失した後,右眼の硝子体中央部に10%BSA生理食塩液を0.1mL注入して,ぶどう膜炎の惹起(1回目)を行なった。この翌日より,対照(生理食塩液),被験物質(上記(2)で作製した0.05%ナノ化クロベタゾールプロピオン酸エステル点眼懸濁液)および陽性対照物質(0.1%フルオロメトロン点眼液,市販品)をマイクロピペットを用いて50μL採取し,1日2回(原則として9:00と17:00),29日連続して右眼球に点眼投与した。左眼は無処置とし,各群n=5で薬効試験を行なった。
結果を図5〜7に示す。本結果より,0.05%ナノ化クロベタゾールプロピオン酸エステル点眼懸濁液は,外眼部と内眼部の炎症モデルに対して,0.1%フルオロメトロン点眼液と同程度の抗炎症効果があることが明らかとなった。
(1)0.1%ナノ化クロベタゾールプロピオン酸エステル点眼懸濁液の作製
上記実施例8(1)で作製した粉砕混練物(ドウ)4.2g,0.01%ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン水溶液150gおよび1.0%PVA水溶液30gをビーカーに計り取り,超音波装置(MODEL VS−100III,アズワン社製)を使用して,ドウを分散して粗分散液とし,該粗分散液を高圧ホモジナイザー(三和工業社製,L01−YH1)で5回処理してドウ分散液を得た。さらに0.1%塩化ベンザルコニウム水溶液2.4gおよび1.0%メチルセルロース水溶液48.3gを添加した後,500mM クエン酸ナトリウム水溶液を徐々に加えてpH7.0に調整した。その後,注射用水を加えて全量を241.4gとして,0.1%ナノ化クロベタゾールプロピオン酸エステル点眼懸濁液を作製した。該点眼懸濁液の組成と物性を以下の表に示す。
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
成分 組成(%)
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
クロベタゾールプロピオン酸エステル 0.1
塩化ナトリウム 1.1
水添大豆レシチン 0.1
グリセリン 0.16
無水クエン酸 0.008
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール 0.005
ポリビニルアルコール 0.1
塩化ベンザルコニウム 0.001
メチルセルロース 0.20
クエン酸ナトリウム 適量
注射用水 適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
測定項目 測定値
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
クロベタゾールプロピオン酸エステル濃度(%) 0.1
浸透圧比 1.6
pH 7.0
粘度(mPa・s) 1.9
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ラット(Wistar,雌)の両眼に,−41分と0分の2回,エタノール(起炎剤)を2.5μL/siteで点眼し,合計2回起炎させた。被験物質((1)で作製した0.1%ナノ化クロベタゾールプロピオン酸エステル点眼懸濁液)および陽性対照物質(0.1%デキサメタゾン,市販品)を1回目の起炎剤投与1分前(−42分)および2回目の起炎剤投与1分前(−1分)の2回,マイクロピペットを用いて両眼に5μL/siteで点眼投与をした。なお正常対照群(起炎なし,薬物投与なし)および起炎対照群(起炎あり,薬物投与なし)をコントロール群とし,各群n=10で試験を行なった。
(1)0.1%ナノ化クロベタゾールプロピオン酸エステル点眼懸濁液の作製
上記実施例8(1)で作製した粉砕混練物(ドウ)4.3g,0.01%ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン水溶液150gおよび1.0%PVA水溶液30gをビーカーに計り取り,超音波装置(MODEL VS−100III,アズワン社製)を使用して,ドウを分散して粗分散液とし,該粗分散液を高圧ホモジナイザー(三和工業社製,L01−YH1)で5回処理してドウ分散液を得た。さらに0.1%塩化ベンザルコニウム水溶液2.4gおよび1.0%メチルセルロース水溶液47.9gを添加した後,500mM クエン酸ナトリウム水溶液を徐々に加えてpH7.0に調整した。その後,注射用水を加えて全量を239.5gとして,0.1%ナノ化クロベタゾールプロピオン酸エステル点眼懸濁液を作製した。該点眼懸濁液の組成と物性を下表に示す。
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
成分 組成(%)
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
クロベタゾールプロピオン酸エステル 0.1
塩化ナトリウム 1.0
水添大豆レシチン 0.1
グリセリン 0.16
無水クエン酸 0.008
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール 0.005
ポリビニルアルコール 0.1
塩化ベンザルコニウム 0.001
メチルセルロース 0.20
クエン酸ナトリウム 適量
注射用水 適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
測定項目 測定値
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
クロベタゾールプロピオン酸エステル濃度(%) 0.1
浸透圧比 1.5
pH 7.0
粘度(mPa・s) 1.9
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ラット(Wistar,雄)の右眼にマイクロピペットを用いてコントロール(生理食塩液),被験物質(実施例8(2)で調製した0.05%ナノ化クロベタゾールプロピオン酸エステル点眼懸濁液および実施例10(1)で調製した0.1%ナノ化クロベタゾールプロピオン酸エステル点眼懸濁液)および陽性対照物質(0.1%フルオロメトロン点眼液,市販品)を点眼投与した(各群n=8)。点眼投与15分後に,イソフルラン麻酔下にて1%カラゲニン生理食塩液溶液(起炎物質)を右上眼瞼結膜に50μL皮下投与することで,結膜浮腫モデルを作製した。起炎物質投与4時間後にラットをイソフルラン麻酔下にて腹大動脈からの放血により安楽死させ,右眼球および副涙腺(ハーダー腺)を含む浮腫部位を摘出した後,右眼瞼結膜を分離してその重量を測定した。得られた眼瞼結膜重量を比較することにより,抗炎症効果の評価を行なった。
(1)クロベタゾールプロピオン酸エステルの粉砕
水冷式1.0L竪型ニーダー(井上製作所)に,クロベタゾールプロピオン酸エステル(Farmabios SPA社製)50g,塩化ナトリウム(トミタソルトK−30,富田製薬製)550g,無水クエン酸(Sigma−Aldrich社製)4gおよび水添大豆レシチン(Phospholipon 90H,リポイド社製)50gを仕込んで均一に混合した後,グリセリン(Sigma−Aldrich社製)70gを投入して内容物をこね粉状態に保って,5℃で5時間粉砕を行なった。得られた粉砕混練物(ドウ)を実施例1(1)と同様に分散剤で分散させ懸濁液とし,クロベタゾールプロピオン酸エステルの粒度分布を測定した結果,平均粒子径(Dv)132nm,10%粒子径(D10)67nm,中心粒子径(D50)110nm,90%粒子径(D90)184nmであった。
(1)で作製した粉砕混練物(ドウ)0.076g,0.01%Poloxamer407水溶液31.3g,1.0%PVA水溶液25.0g,塩化ナトリウム0.217g,注射用水93.3gをビーカーに計り取り,超音波装置を使用して,ドウを分散して粗分散液とし,該粗分散液を高圧ホモジナイザー(三和工業社製,L01−YH1)で4回処理してドウ分散液を得た。該ドウ分散液110.67gをビーカーに計り取り,0.1%塩化ベンザルコニウム水溶液1.85gおよび1.0%メチルセルロース水溶液36.91gを添加した後,1M クエン酸ナトリウム水溶液を徐々に加えてpH7.0に調製した。その後,グリセリンを添加して浸透圧比を1.0に調整し,注射用水を加えて全量を184.6gとして,0.002%ナノ化クロベタゾールプロピオン酸エステル点眼懸濁液を作製した。該点眼懸濁液の組成と物性を下表に示す。
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
成分 組成(%)
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
クロベタゾールプロピオン酸エステル 0.002
塩化ナトリウム 0.11
水添大豆レシチン 0.002
グリセリン 2.2
無水クエン酸 0.0002
Poloxamer407 0.0013
ポリビニルアルコール 0.1
塩化ベンザルコニウム 0.001
メチルセルロース 0.20
クエン酸ナトリウム 適量
注射用水 適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
測定項目 測定値
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
クロベタゾールプロピオン酸エステル濃度(%) 0.002
浸透圧比 1.0
pH 7.0
粘度(mPa・s) 1.98
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
(1)で作製した粉砕混練物(ドウ)0.38g,0.01%Poloxamer407水溶液62.5g,1.0%PVA水溶液25.0g,注射用水62.5gをビーカーに計り取り,超音波装置を使用して,ドウを分散して粗分散液とし,該粗分散液を高圧ホモジナイザー(三和工業社製,L01−YH1)で4回処理してドウ分散液を得た。該ドウ分散液119.44gをビーカーに計り取り,0.1%塩化ベンザルコニウム水溶液1.98gおよび1.0%メチルセルロース水溶液39.70gを添加した後,1M クエン酸ナトリウム水溶液を徐々に加えてpH7.0に調製した。その後,グリセリンを添加して浸透圧比を1.0に調整し,注射用水を加えて全量を198.5gとして,0.01%ナノ化クロベタゾールプロピオン酸エステル点眼懸濁液を作製した。該点眼懸濁液の組成と物性を下表に示す。
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
成分 組成(%)
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
クロベタゾールプロピオン酸エステル 0.01
塩化ナトリウム 0.12
水添大豆レシチン 0.01
グリセリン 2.1
無水クエン酸 0.0008
Poloxamer407 0.0025
ポリビニルアルコール 0.1
塩化ベンザルコニウム 0.001
メチルセルロース 0.20
クエン酸ナトリウム 適量
注射用水 適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
測定項目 測定値
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
クロベタゾールプロピオン酸エステル濃度(%) 0.010
浸透圧比 1.0
pH 7.0
粘度(mPa・s) 1.99
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
(1)で作製した粉砕混練物(ドウ)1.84g,0.01%Poloxamer407水溶液125.0g,1.0%PVA水溶液25.0gをビーカーに計り取り,超音波装置を使用して,ドウを分散して粗分散液とし,該粗分散液を高圧ホモジナイザー(三和工業社製,L01−YH1)で4回処理してドウ分散液を得た。該ドウ分散液116.79gをビーカーに計り取り,0.1%塩化ベンザルコニウム水溶液1.92gおよび1.0%メチルセルロース水溶液38.45gを添加した後,1M クエン酸ナトリウム水溶液を徐々に加えてpH7.0に調製した。その後,グリセリンを添加して浸透圧比を1.0に調整し,注射用水を加えて全量を192.3gとして,0.05%ナノ化クロベタゾールプロピオン酸エステル点眼懸濁液を作製した。該点眼懸濁液の組成と物性を下表に示す。
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
成分 組成(%)
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
クロベタゾールプロピオン酸エステル 0.05
塩化ナトリウム 0.56
水添大豆レシチン 0.05
グリセリン 0.50
無水クエン酸 0.004
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール 0.005
ポリビニルアルコール 0.1
塩化ベンザルコニウム 0.001
メチルセルロース 0.20
クエン酸ナトリウム 適量
注射用水 適量
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
測定項目 測定値
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
クロベタゾールプロピオン酸エステル濃度(%) 0.048
浸透圧比 1.0
pH 7.0
粘度(mPa・s) 1.99
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
ウサギ(Kbs:JW)にペントバルビタールナトリウム(ソノムペンチル)を耳介静脈より投与することで麻酔を施し,さらに0.4%オキシプロカイン塩酸塩(ベノキシール点眼液)を両眼に点眼し,角膜反射が消失した後,ウサギに開瞼器を装着し,30G注射針付きシリンジを用いて,2μg/mLに調製したLPS(Lipopolysaccharide,from E.ColiO55:sigma)を硝子体内へ0.02mL投与し炎症を惹起した。点眼はコントロール(saline),陽性対照物質(durezol(登録商標):0.05%difluprednate ophthalmic emulsion,Alcon Laboratories社製)および上記(4)で作製した被験物質(0.05%点眼懸濁液)を50μLずつ,マイクロピペットを用いて両眼にLPS投与の4時間前,15分後,6時間および8時間後に実施した。なお,各群6羽ずつ両眼を使用し,各群n=12とした。LPS投与から24時間後,ウサギへペントバルビタールナトリウム(ソノムペンチル)を過量投与することで安楽死させ,26G注射針付きシリンジで前房水を全量採取した.さらに眼球を摘出し強膜−角膜移行部付近を切開し,1mLシリンジにて硝子体を採取した。採取した両サンプル中のPGE2濃度はELISA法(Prostaglandin E2 Express ELISA Kit:cayman)により測定した。
図10に房水中PGE2濃度(前眼部評価),図11に硝子体中PGE2濃度(後眼部評価)の結果を示す。本発明のナノ化クロベタゾールプロピオン酸エステル点眼懸濁液は,ウサギのLPS誘発ぶどう膜炎モデルに点眼することで,ぶどう膜炎(前眼部)に対して陽性対照のdurezol(登録商標)と同様の抗炎症作用を示すことが明らかになった。また,硝子体内のPGE2濃度はDurezol(登録商標)投与群と比較して,本発明のナノ化クロベタゾールプロピオン酸エステル点眼懸濁液投与群においてより低くなったことから,ぶどう膜炎(後眼部)に対しては,Durezol(登録商標)よりも高い抗炎症作用を示すことが明らかになった。
(1)ウサギの前房穿刺炎症モデルにおける薬効試験
ウサギ(Kbs:JW)にコントロール(saline),陽性対照物質(durezol(登録商標))および実施例11(2)(3)(4)で作製した被験物質(0.002%,0.01%および0.05%点眼懸濁液)を50μLずつ,マイクロピペットを用いて両眼に1回ずつ点眼投与した。なお,各群6羽ずつ両眼を使用し,各群n=12とした。その4時間後に0.4%オキシプロカイン塩酸塩(ベノキシール点眼液)を両眼に点眼し,角膜反射が消失した後,ウサギに開瞼器を装着し,26G注射針付きシリンジを前房内へ刺入させ,前房水全量を採取することで前眼部炎症を惹起した。さらにその3時間後に再度26G注射針付きシリンジを用いて前房水を全量採取し,前房水中タンパク濃度をBCA法(PierceTM BCA Protein Assay Kit:Thermo Fisher Scientific Inc.)を用いて測定した。また,前房穿刺による前眼部炎症を惹起していない群(Normal)の前房水中タンパク濃度もBCA法を用いて測定した。
図12に前房水中のタンパク濃度の結果を示す。本結果より,本発明のナノ化クロベタゾールプロピオン酸エステル点眼懸濁液(0.002%,0.01%および0.05%)は,ウサギの前房穿刺炎症モデルに点眼することで陽性対照のdurezol(登録商標)(0.05% difluprednate)と同様の抗炎症作用を示すことが明らかになった。
(1)ウサギのLPS誘発ぶどう膜炎モデルにおける薬効試験
ウサギ(Kbs:JW)にペントバルビタールナトリウム(ソノムペンチル)を耳介静脈より投与することで麻酔を施し、さらに0.4%オキシプロカイン塩酸塩(ベノキシール点眼液)を両眼に点眼し、角膜反射が消失した後、ウサギに開瞼器を装着し、30G注射針付きシリンジを用いて、2μg/mLに調製したLPS(Lipopolysaccharide、from E.ColiO55:sigma)を硝子体内へ0.02mL投与し炎症を惹起した。点眼はコントロール(saline)、陽性対照物質(durezol:0.05%difluprednate ophthalmic emulsion、Alcon Laboratories社製)および実施例11(4)で作製した被験物質(0.05%点眼懸濁液)を50μLずつ、マイクロピペットを用いて両眼にLPS投与の翌日よりb.i.d(1日2回点眼)では9:00および17:00、q.i.d(1日4回点眼)では9:00、12:00、15:00および18:00に連続6日間実施した。なお、各群4羽又は5羽ずつ両眼を使用し、各群n=8又は10とした。LPS投与から24時間後、ウサギへペントバルビタールナトリウム(ソノムペンチル)を過量投与することで安楽死させ、眼球を摘出し強膜−角膜移行部付近を切開し、1mLシリンジにて硝子体を採取した。採取したサンプル中のPGE2濃度はELISA法(Prostaglandin E2 Express ELISA Kit:cayman)により測定した。
図13に硝子体中PGE2濃度(後眼部評価)の結果を示す。コントロールの硝子体中PGE2濃度は345.6pg/mlであった。陽性対照のdurezolの1日2回点眼及び1日4回点眼は、それぞれ硝子体中PGE2濃度が256.35pg/ml及び179.4pg/mlと改善傾向を示した。本発明のナノ化クロベタゾールプロピオン酸エステル点眼懸濁液の1日2回点眼及び1日4回点眼は、それぞれ硝子体中PGE2濃度が219.2pg/ml及び167.6を示し、durezolよりもさらに優れた抗炎症作用を示した。よって、本発明のナノ化クロベタゾールプロピオン酸エステル点眼懸濁液は、ウサギのLPS誘発ぶどう膜炎モデルに点眼することで、陽性対照のdurezolと比較して、b.i.d(1日2回点眼)およびq.i.d(1日4回点眼)の両方において高い抗炎症作用を示すことが明らかになった。
Claims (18)
- グルココルチコステロイド化合物のナノ微粒子,生理学的に許容される塩,グリセリン,水添大豆レシチン,及び,無水クエン酸を含有することを特徴とする水性懸濁液剤であって、前記ナノ微粒子の平均粒子径が300nm以下でD90粒子径が450nm以下である、水性懸濁液剤。
- 前記グルココルチコステロイド化合物が,プロピオン酸クロベタゾール,酢酸ジフロラゾン,プロピオン酸デキサメタゾン,ジフルプレドナード,フランカルボン酸モメタゾン,吉草酸ジフルコルトロン,酪酸プロピオン酸ベタメタゾン,フルオシノニド,酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン,プロピオン酸ベクロムタゾン,プロピオン酸デプロドン,吉草酸ベタメタゾン,吉草酸デキサメタゾン,吉草酸酢酸プレドニゾロン,フルオシノロンアセトニド,酪酸ヒドロコルチゾン,酪酸クロベタゾン,プロピオン酸アルクロメタゾン,トリアムシノロンアセトニド,フルメタゾンビバル酸エステル,プレドニゾロン,及びヒドロコルチゾンから選択される1種類以上の物質である,請求項1に記載の水性懸濁液剤。
- 更に,分散安定剤を含有することを特徴とする,請求項1又は請求項2に記載の水性懸濁液剤。
- 前記分散安定剤がポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール及び/又はポリビニルアルコールである,請求項3に記載の水性懸濁液剤。
- 更に,粘度調整剤を含有することを特徴とする,請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載の水性懸濁液剤。
- 前記粘度調整剤が,メチルセルロース,ヒドロキシルプロピルメチルセルロース,及びポリビニルアルコールから選択される1種類以上の物質である,請求項5に記載の水性懸濁液剤。
- 前記粘度調整剤を,1〜10mg/mL含有する,請求項5又は請求項6に記載の水性懸濁液剤。
- 請求項1〜請求項7のいずれか1項に記載の水性懸濁液剤を含有する医薬組成物。
- 非経口投与用である,請求項8記載の医薬組成物。
- 注射剤又は局所適用製剤である,請求項9記載の医薬組成物。
- 眼用局所適用製剤,耳用局所適用製剤,鼻用局所適用製剤,又は肺用局所適用製剤である,請求項10に記載の医薬組成物。
- 点眼剤,点耳剤,点鼻剤,又は吸入剤である,請求項11記載の医薬組成物。
- 炎症性疾患又は感染性疾患の治療薬または予防薬である,請求項9〜請求項12いずれか1項に記載の医薬組成物。
- 炎症性疾患又は感染性疾患が,全身性の炎症性疾患又は感染性疾患である,請求項13に記載の医薬組成物。
- 炎症性疾患又は感染性疾患が,局所性の炎症性疾患又は感染性疾患である,請求項13に記載の医薬組成物。
- 局所が,眼,耳,鼻(上気道),及び肺(下気道)から選択される1以上の組織又は臓器である,請求項15に記載の医薬組成物。
- グルココルチコステロイド化合物のナノ微粒子を備える,請求項9〜請求項16のいずれか1項に記載の医薬組成物を調製するためのキット。
- グルココルチコステロイド化合物と,生理学的に許容される塩と,グリセリンと,無水クエン酸と,水添大豆レシチンとを混合することを含む,請求項9〜請求項16のいずれか1項に記載の医薬組成物の製造方法。
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