JP6407882B2 - マクロライド系抗菌剤のナノ微粒子を含有する水性懸濁液剤 - Google Patents
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Description
本明細書において、分散安定剤としても用い得る界面活性剤、凝集防止剤、及び/又は粘度調製剤(以下、本段落において「薬剤」という)は、マクロライド系抗菌剤のナノ粒子の表面に付着し又は吸着されていてもよい。このような薬剤が粉砕工程前に添加された場合には、マクロライド系抗菌剤のナノ粒子の表面に付着し又は吸着されることにより、粉砕工程中でのナノ粒子の凝集が抑制される。また、マクロライド系抗菌剤のナノ粒子の表面に付着し又は吸着されることにより、水性懸濁液中においても凝集を抑制する効果がある。なお、本明細書において、分散安定剤である界面活性剤、凝集防止剤、及び/又は粘度調製剤が、マクロライド系抗菌剤のナノ粒子の表面に付着し又は吸着されているとは、ナノ粒子表面に少なくとも一部のこれらの薬剤が付着し又は吸着されて(表面修飾に寄与して)いることを意味するものであり、水性懸濁液剤中に付着も吸着もされていないこれらの薬剤が存在しないことを意味するものではない。別の表現において、分散安定剤である界面活性剤、凝集防止剤、及び/又は粘度調製剤は、マクロライド系抗菌剤のナノ粒子の表面を表面修飾することができることから、マクロライド系抗菌剤の「表面修飾剤」とすることができる。
マクロライド系抗菌剤の微粒子は、マクロライド系抗菌剤と、生理的に許容される塩及び/又は生理的に許容される糖と、生理的に許容されるポリオール及び/又は水と、分散安定剤とを混合することにより製造することができる。好ましくは、本発明のマクロライド系抗菌剤の微粒子は、粉砕する工程中若しくは該工程後に、レシチンを添加することにより製造することができる。
マクロライド系抗菌剤の微粒子の製造方法において、マクロライド系抗菌剤を湿式粉砕するために用いられる粉砕装置は、機械的手段によってマクロライド系抗菌剤を微細にできる能力を有するものであれば、特に制限なく用いることができる。該粉砕装置として、例えば、ニーダー、二本ロール、三本ロール、フレットミル、フーバーマーラ、円盤ブレード混練分散機、二軸エクストルーダー等の通常用いられている粉砕装置を挙げることができる。
レシチンは、粉砕中もしくは粉砕終了後の混練物と混合される。なお、この混練物に、分散安定剤が含まれていなくても良い。混合工程は、粉砕装置にて粉砕した後若しくは粉砕中にレシチンを混合して、同じ粉砕装置内で混練を継続することにより行うことができる。その他、混合用の別の装置(混合装置)を用意して、粉砕後の混練物を当該混合装置に移し、そこにレシチンを加えて混合工程を行うこともできる。レシチンの使用量は、粉砕対象であるマクロライド系抗菌剤1質量部に対して、0.01〜10質量部であることが好ましく、0.05〜2質量部であることがより好ましく、0.1〜1.0質量部であることがさらに好ましい。レシチンは単独でも良いが、ポリオールとレシチンの混和物を加えることもできる。その場合、レシチンとポリオールとの混合比(重量比)は、レシチン1質量部に対してポリオール1〜10質量部、より好ましくは1.5〜5質量部、さらに好ましくは2〜4質量部である。
レシチンの混合後、必要に応じて濾過および水洗を行い、塩及びポリオールを除去することができる。具体的には、レシチン混合後の混練物を、溶媒中に入れて、ホモジナイザー等を用いて均一に混合した後、濾過及び水洗を行うことにより、塩およびポリオールを除去することができる。該混練物を均一に混合する際に使用する溶媒は、ポリオールおよび塩が溶解し易く、かつ微粉砕されたマクロライド系抗菌剤が溶解し難い溶媒であって、かつ、生理学的に許容される溶媒であれば、特に限定されるものではない。該溶媒としては、水が好ましいが、水以外の溶媒も使用することができる。該水以外の溶媒として、例えば、酢酸、メタノール、エタノール等の有機溶媒と水との混合液がある。また、濾過方法は、特に限定されるものではなく、通常、マクロライド系抗菌剤の含有物を濾過するために用いられる公知の方法で行うことができる。該濾過方法として、例えば、減圧濾過法、加圧濾過法、限外濾過膜法がある。また、濾過と同様に塩およびポリオールを除去する方法として、遠心分離法がある。遠心分離の具体的な方法は、レシチン混合後の混練物を、溶媒中に入れて、ホモジナイザー等を用いて均一に混合した後、遠心分離機にて微粉砕された有機化合物を沈降させ、上澄を除去する。この操作を繰り返すことにより、塩及びポリオールを除去できる。上澄液の電気伝導度を測定することにより、洗浄の終点を求めることができる。すなわち、例えば、上澄液の電気伝導度が10μS/cmであれば、塩化ナトリウムの濃度は約5ppmと予測できるので、物質の特性に合わせて、終点の電気伝導度を決めればよい。
塩及びポリオールを除去(完全に除去していない場合でも低減できていれば、「除去」という)した後、必要に応じて乾燥処理を行うことにより微粉砕したマクロライド系抗菌剤の粒子から、塩等の除去に用いた溶媒を除去することができる。該乾燥方法は、特に限定されるものではなく、通常、有機化合物を乾燥するために用いられる方法で行うことができる。該乾燥方法として、例えば、減圧乾燥法、凍結乾燥法、噴霧乾燥法、凍結噴霧乾燥法等がある。該乾燥における乾燥温度や乾燥時間等は特に制限されるものではないが、医療用複合有機化合物粒子の化学的安定性の保持及び粒子の二次凝集を防止するために、該乾燥は低温で行うことが好ましく、減圧乾燥法、凍結乾燥法、噴霧乾燥法、凍結噴霧乾燥法で行うことが好ましい。
「粉砕工程」、「レシチンの混合工程」、「濾過・水洗工程」および「乾燥工程」のいずれかの工程の終了時点で得られたマクロライド系抗菌剤の微粒子(例えば、「粉砕工程」および「レシチン混合工程」を経て得られたマクロライド系抗菌剤の微粒子)は、必要に応じて分散剤を加えて水と混合し、必要に応じて超音波処理を施すことにより懸濁させることができる。
また、本発明は、マクロライド系抗菌剤のナノ微粒子を含有することを特徴とする医薬組成物に関する。好ましくは、本発明の医薬組成物は非経口投与用医薬組成物であり、例えば、注射剤又は局所適用製剤とすることができる。本明細書において、「局所適用製剤」とは、局所に投与することを目的とした製剤、又は、局所に投与することに適した製剤を意味する。本明細書において、医薬組成物の種類は特に限定されず、剤型としては、眼用局所適用製剤(例えば、点眼剤)、耳用局所適用製剤(例えば、点耳剤)、鼻用局所適用製剤(例えば、点鼻剤)、懸濁剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、注射剤(例えば、静脈注射用注射剤、皮下投与用注射剤、筋肉注射用注射剤、点滴)等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。好ましくは、本発明の医薬組成物は分散安定剤を含有する。注射剤の場合には、本発明のマクロライド系抗菌剤のナノ微粒子を水に懸濁させて調製されるが、必要に応じて生理食塩水或いはブドウ糖溶液に懸濁させてもよく、また分散剤、緩衝剤や保存剤を添加してもよい。本発明の医薬組成物は、例えば、静脈内投与用、筋肉内投与用、若しくは皮下投与用などの注射剤、点滴剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、吸入剤などの形態の非経口投与用医薬組成物として調製することができる。
(a) マクロライド系抗菌剤のナノ微粒子を備える、マクロライド系抗菌剤のナノ微粒子を含有することを特徴とする医薬組成物を調製するためのキット;あるいは、
マクロライド系抗菌剤のナノ微粒子を含有する水性懸濁液剤を備える、マクロライド系抗菌剤のナノ微粒子を含有することを特徴とする医薬組成物を調製するためのキット
(b) 前記ナノ微粒子の平均粒子径が500nm以下でD90粒子径が1500nm以下である(a)に記載のキット;
(c) 前記ナノ微粒子が、マクロライド系抗菌剤と、生理的に許容される塩及び/又は生理的に許容される糖と、生理的に許容されるポリオール及び/又は水と、分散安定剤とを混合することにより製造された微粒子であることを特徴とする、(a)又は(b)に記載のキット;
(d) 前記マクロライド系抗菌剤がエリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、アジスロマイシン、ジョサマイシン、ロキタマイシン、又はキタサマイシンである(a)〜(c)のいずれか1項に記載のキット;
(e) 更に、分散安定剤を備えることを特徴とする、(a)〜(d)のいずれか1項に記載のキット;
(f) 前記分散安定剤が界面活性剤、凝集防止剤、粘度調製剤である(e)に記載のキット;
(g) 前記界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリソルベート80、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、及び/又は、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールである、(f)に記載のキット;
(h) 前記凝集防止剤が、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、及び/又は、ポリビニルピロリドンである、(f)に記載のキット;
(i) 前記粘度調製剤が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び/又は、ヒドロキシエチルセルロースである(f)に記載のキット;
(j) マクロライド系抗菌剤のナノ微粒子を含有することを特徴とする医薬組成物の刺激性が低いことを特徴とする、(a)〜(i)のいずれか1項に記載のキット;
(k) マクロライド系抗菌剤のナノ微粒子を、マクロライド系抗菌剤のナノ微粒子を含有する水性懸濁液剤として備える、(a)〜(j)のいずれか1項に記載のキット;
(l) 非経口投与用医薬組成物を調製するためのキットである、(a)〜(k)のいずれか1項に記載のキット;
(m) 注射剤又は局所適用製剤を調製するためのキットである、(l)に記載のキット。
(n) 眼用局所適用製剤、耳用局所適用製剤、鼻用局所適用製剤、又は肺用局所適用製剤を調製するためのキットである、(m)に記載のキット。
(o) 点眼剤、点耳剤、点鼻剤、又は吸入剤を調製するためのキットである、(n)に記載のキット。
(p) 眼、耳、鼻、又は肺の炎症性疾患又は感染性疾患の治療薬又は予防薬を調製するためのキットである、(a)〜(o)のいずれか1項に記載のキット。
本発明の医薬組成物は、それを必要とする患者に有効量を投与することにより、炎症性疾患又は感染性疾患の治療又は予防に用いることができる。よって、本発明は、マクロライド系抗菌剤のナノ微粒子(および分散安定剤)を含有することを特徴とする水性懸濁液剤を含む医薬組成物を、それを必要とする患者に有効量を投与することを含む、炎症性疾患又は感染性疾患の治療方法又は予防方法に関する。ここで、対象となる患者は、哺乳類に分類される任意の動物を意味し、これに限定されるものではない。例として、ヒト;イヌ、ネコ、ウサギなどの愛玩動物;ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマなどの家畜動物を含み、好ましくは、ヒトである。
0.5Lトリミックス(井上製作所製)に、平均粒子径10,370nmのクラリスロマイシン(融点:217−220℃;Assia Chemical Industries Ltd.)10g、粉砕した塩化ナトリウム(平均粒子径:5μm)10g、マンニトール(和光純薬工業社製)60g、ポリビニルピロリドンK25(和光純薬工業社製)3g、及び水添大豆レシチンPHOSPHOLIPON 90H(エイチ・ホルスタイン社製)5gを仕込んで均一に混合した後、グリセリン20gを注入し内容物をこね粉状に保って、5℃で5時間粉砕を行った。得られた混練ドウは回収量93g(回収率 86%)であった。
(1)クラリスロマイシン0.1%製剤の作製(HCO−60;日本サーファクタント工業社製)
実施例1で得られたトリミックス粉砕後のクラリスロマイシン混練物(混練ドウ)0.5gを50mLのガラスバイアルに計り取り、そこに0.1%HCO−60(日本サーファクタント工業社製)水溶液44gを加え、浴槽型超音波分散機(型式:VS−100III、アズワン社製)を使用して1〜2分間、分散処理を行った。さらにプローブ式超音波分散機(型式:S−4000、MISONIX社製)にて1分間、分散処理を行った。該分散液中のクラリスロマイシンの粒度分布を粒度分布測定装置(装置名:DeLsaNano、ベックマン・コールター社製、以下同様)により測定した結果、平均粒子径(Dv)146.0nm、10%径(D10)72.5nm、50%径(D50)119.2nm、90%径(D90)220.3nmであった。
前記実施例2(1)における「0.1%HCO−60(日本サーファクタント工業社製)」を「0.1%Tween80(関東化学社製)」に替えた以外は実施例2(1)と同様に処理を行った。クラリスロマイシンの粒度分布は、平均粒子径(Dv)198.5nm、10%径(D10)84.3nm、50%径(D50)154.9nm、90%径(D90)291.3nmであった。
前記実施例2(1)における「0.1%HCO−60(日本サーファクタント工業社製)」を「0.1%MYS−40(日本サーファクタント工業社製)」に替えた以外は実施例2(1)と同様に処理を行った。クラリスロマイシンの粒度分布は、平均粒子径(Dv)142.2nm、10%径(D10)72.4nm、50%径(D50)118.8nm、90%径(D90)208.1nmであった。
実施例2において作製したナノ化クラリスロマイシンの各分散液約4mLを9mLのスクリュー管に分注して蓋をしっかり閉め、室温にて保存し、1日後の安定性を目視等により評価した。結果を表1に示す。本結果より、分散剤としてHCO−60が優れていることが示された。
(1)クラリスロマイシン0.1%製剤の作製(HPMC 60SH−50;信越化学工業社製)
実施例1で得られたトリミックス粉砕後のクラリスロマイシン混練物(混練ドウ)1gを50mLのガラスバイアルに計り取り、そこに0.1%HCO−60水溶液44gを加え、浴槽型超音波分散機(型式:VS−100III、アズワン社製)を使用して1〜2分間、分散処理を行った。さらに高圧ホモジナイザー(型式:L01、三和エンジニアリング株式会社製)を使用して、高圧化(90MPa)にて分散処理を行った。該分散液中のクラリスロマイシンの粒度分布を粒度分布測定装置(装置名:DelsaNano、ベックマン・コールター社製、以下同様)により測定した結果、平均粒子径(Dv)154.9nm、10%径(D10)77.1nm、50%径(D50)113.2nm、90%径(D90)224.9nmであった。
上記分散液に、0.9%HPMC 60SH−50水溶液を22g添加してマグネチックスターラで撹拌し、最後に精製水を加えて89gに調整して撹拌混合し、最終製剤とした。該製剤中のクラリスロマイシンの粒度分布を粒度分布測定装置により測定した結果、平均粒子径(Dv)327.8nm、10%径(D10)189.5nm、50%径(D50)284.4nm、90%径(D90)423.0nmであった。さらに粘度補正により粒度分布を再計算した結果、平均粒子径(Dv)170.1nm、10%径(D10)98.6nm、50%径(D50)148.6nm、90%径(D90)223.3nmであった。
前記実施例4(1)における「0.9%HPMC 60SH−50水溶液を22g添加してマグネチックスターラで撹拌し」を「0.9%HPMC 60SH−4000水溶液を22g添加してプローブ式超音波分散機(型式:S−4000、MISONIX社製)にて1分間分散させ」に替えた以外は実施例4(1)と同様の処理を行い、最終製剤とした。粘度補正前の粒度分布は、平均粒子径(Dv)1017.7nm、10%径(D10)441.8nm、50%径(D50)818.3nm、90%径(D90)1629.6nmであった。また、粘度補正後の粒度分布は、平均粒子径(Dv)219.4nm、10%径(D10)98.5nm、50%径(D50)183.6nm、90%径(D90)370.2nmであった。
前記実施例4(2)における「0.9%HPMC 60SH−4000水溶液を22g添加して」を「1%HPMC 65SH−4000水溶液を23g添加して」に替えた以外は実施例4(2)と同様の処理を行い、最終製剤とした。粘度補正前の粒度分布は、平均粒子径(Dv)990.1nm、10%径(D10)424.8nm、50%径(D50)840.2nm、90%径(D90)1565.5nmであった。また、粘度補正後の粒度分布は、平均粒子径(Dv)219.4nm、10%径(D10)93.5nm、50%径(D50)183.4nm、90%径(D90)342.0nmであった。
前記実施例4(2)における「0.9%HPMC 60SH−4000水溶液を22g添加して」を「1%HPMC 90SH−4000SR水溶液を8g添加して」に替えた以外は実施例4(2)と同様に処理を行い、最終製剤とした。粘度補正前の粒度分布は、平均粒子径(Dv)425.0nm、10%径(D10)146.9nm、50%径(D50)332.6nm、90%径(D90)715.6nmであった。また、粘度補正後の粒度分布は、平均粒子径(Dv)219.4nm、10%径(D10)71.1nm、50%径(D50)157.7nm、90%径(D90)334.4nmであった。
前記実施例4(1)における「0.9%HPMC 60SH−50水溶液を22g添加して」を「1%MC SM−15水溶液を33g添加して」に替えた以外は実施例4(1)と同様に処理を行い、最終製剤とした。粘度補正前の粒度分布は、平均粒子径(Dv)325.5nm、10%径(D10)158.1nm、50%径(D50)271.3nm、90%径(D90)474.8nmであった。また、粘度補正後の粒度分布は、平均粒子径(Dv)167.8nm、10%径(D10)81.4nm、50%径(D50)141.1nm、90%径(D90)246.9nmであった。
前記実施例4(1)における「0.9%HPMC 60SH−50水溶液を22g添加して」を「1%MC SM−100水溶液を33g添加して」に替えた以外は実施例4(1)と同様に処理を行い、最終製剤とした。粘度補正前の粒度分布は、平均粒子径(Dv)608.4nm、10%径(D10)258.8nm、50%径(D50)499.1nm、90%径(D90)979.6nmであった。また、粘度補正後の粒度分布は、平均粒子径(Dv)199.8nm、10%径(D10)81.6nm、50%径(D50)160.5nm、90%径(D90)321.3nmであった。
前記実施例4(1)における「0.9%HPMC 60SH−50水溶液を22g添加して」を「2%PVA−204C水溶液を33g添加して」に替えた以外は実施例4(1)と同様に処理を行い、最終製剤とした。粘度補正前の粒度分布は、平均粒子径(Dv)197.1nm、10%径(D10)109.3nm、50%径(D50)169.1nm、90%径(D90)268.6nmであった。また、粘度補正後の粒度分布は、平均粒子径(Dv)142.4nm、10%径(D10)80.1nm、50%径(D50)123.3nm、90%径(D90)196.1nmであった。
前記実施例4(1)における「0.9%HPMC 60SH−50水溶液を22g添加して」を「2%PEG−4000水溶液を33g添加して」に替えた以外は実施例4(1)と同様に処理を行い、最終製剤とした。粘度補正前の粒度分布は、平均粒子径(Dv)160.6nm、10%径(D10)82.1nm、50%径(D50)133.1nm、90%径(D90)235.6nmであった。また、粘度補正後の粒度分布は、平均粒子径(Dv)149.4nm、10%径(D10)68.0nm、50%径(D50)110.3nm、90%径(D90)201.1nmであった。
前記実施例4(1)における「0.9%HPMC 60SH−50水溶液を22g添加して」を「4%PVP K30水溶液を33g添加して」に替えた以外は実施例4(1)と同様に処理を行い、最終製剤とした。粘度補正前の粒度分布は、平均粒子径(Dv)212.7nm、10%径(D10)108.2nm、50%径(D50)176.4nm、90%径(D90)309.4nmであった。また、粘度補正後の粒度分布は、平均粒子径(Dv)157.0nm、10%径(D10)78.9nm、50%径(D50)130.4nm、90%径(D90)231.4nmであった。
(1)安定性への増粘剤の影響の検討1
実施例4で作製したナノ化クラリスロマイシンの各分散液約4mLを9mLのスクリュー管に分注して蓋をしっかり閉め、40℃にて保存し、7日後の安定性を目視等により評価した。結果を表2に示す。本実験結果によって、増粘剤として、HPMC(60SH−50)とMC(SM15)が優れることが示された。
実施例5(1)より、増粘剤としてHPMC及びMCが優れることが示されたため、さらにHPMCの種類とMCの種類による安定性への影響を調べるため試験を行った。実施例4で作製したナノ化クラリスロマイシンの各分散液約4mLを9mLのスクリュー管に分注して蓋をしっかり閉め、25℃にて保存し、14日後の安定性を目視等により評価した。結果を表3に示す。本結果により、実施例4(2)、(3)、(4)及び(6)において用いたHPMCシリーズとMCシリーズは、いずれも増粘剤として好適であることが示された。
(1)製剤の作製:クラリスロマイシン0.3%製剤作製
実施例1で得られたトリミックス粉砕後のクラリスロマイシン混練物(混練ドウ)3gを50mLのガラスバイアルに計り取り、そこに1%HCO−60水溶液10gを加え、浴槽型超音波分散機(型式:VS−100III、アズワン社製)を使用して1〜2分間、分散処理を行った。さらにプローブ式超音波分散機(型式:S−4000、MISONIX社製)にて1分間、分散処理を行った。該分散液中のクラリスロマイシンの粒度分布を粒度分布測定装置により測定した結果、平均粒子径(Dv)246.0nm、10%径(D10)103.7nm、50%径(D50)196.4nm、90%径(D90)393.8nmであった。
微量液体希釈法による最小発育阻止濃度(MIC)測定法(日本化学療法学会標準法)を応用して、MIC試験を行った。被験物質として、実施例6(1)で調製したクラリスロマイシン懸濁液(被験物質1)を使用し、比較のための対照(コントロール)として、未粉砕のクラリスロマイシン懸濁液(被験物質2)、クラリスロマイシンのDMSO溶液(被験物質3)を使用した。
各被験物質を希釈調製前にボルテックスミキサーにて15秒以上撹拌した。クラリスロマイシン含有サンプル(被験物質1〜3)は、Staphylococcus aureus subsp. aureus接種用培地として、ミューラーヒントンIIブロスで250μg/mLに希釈した後、2倍段階希釈を行い、最終薬剤濃度として0.012〜25μg/mLを含有する培地を調製した。また、Pseudomonas aeruginosa接種用培地として、ミューラーヒントンIIブロスで1000μg/mLに希釈した後、2倍段階希釈を行い、最終薬剤濃度として0.049〜100μg/mLを含有する培地を調製した。
作製した各被験物質含有培地をU字型ウェルマイクロプレートに1ウェルあたり0.1±0.02mL分注した。対照として薬剤不含有培地を2ウェルにそれぞれ分注した。
ミューラーヒントンII寒天培地にてtaphylococcus aureus subsp. aureus又はPseudomonas aeruginosaを一夜培養した。寒天平板上の新鮮培養菌を滅菌生理食塩液で0.5McFarand(約108CFU/mL)相当に懸濁し、これを滅菌生理食塩液でさらに10倍に希釈(約107CFU/mL)して接種菌液を調製した。
被験物質含有培地及び被験物質不含有培地を分注した各ウェルに、前記(2−2)で調製したStaphylococcus aureus subsp. aureus又はPseudomonas aeruginosaの接種菌液を0.005mL接種した(最終接種菌量:約104CFU/ウェル)。被験物質不含有培地ウェルに菌液を接種しないものをネガティブコントロールとした。接種後、35±1℃で18〜24時間培養した。
対照に用いた被験物質不含有培地ウェルでの発育を確認した後、菌の発育が肉眼的に認められないウェルの中、最小の薬剤濃度をもって最小発育阻止濃度(MIC)とした。具体的には、肉眼的に混濁または直径1mm以上の沈殿が認められた場合、及び沈殿物の直径が1mm以下であっても沈殿塊が2個以上認められた場合には発育陽性(+)とし、肉眼的に混濁または沈殿が認められない場合、及び沈殿があっても直径が1mm以下で1個の場合には発育阻止(−)として判定した。
結果を表4に示す。この結果から、ナノ化したクラリスロマイシンは、未粉砕及び溶解させたクラリスロマイシンと同等の抗菌活性を保持していることが示された。
(1) ナノ化クラリスロマイシン懸濁液剤の作製
(1−1)クラリスロマイシンの粉砕
1Lトリミックス(井上製作所製)に、平均粒子径10,370nmのクラリスロマイシン(融点:217−220℃;Assia Chemical Industries Ltd.)30.1g、マンニトール(和光純薬社製)90.1g、ポリビニルピロリドンK25(和光純薬工業社製)8.9g、及び水添大豆レシチンPHOSPHOLIPON 90H(エイチ・ホルスタイン社製)12.0gを仕込んで均一に混合した後、グリセリン21.5gを注入し内容物をこね粉状に保って、5℃で5時間粉砕を行った。得られた混練ドウは回収量136.6g(回収率 84%)であった。
得られた混練ドウ100mgに0.1%HCO−60(日本サーファクタント工業社製)を3g加え、浴槽型超音波分散機(型式:VS−100III、アズワン社製)を使用して数分間、分散処理を行った。クラリスロマイシンの粒度分布を粒度分布測定装置(装置名:DeLsaNano、ベックマン・コールター社製)により測定した結果、平均粒子径(Dv)は159.7nmであった。
トリミックス粉砕後のクラリスロマイシン混練物(混練ドウ)1.25gを50mLのガラスバイアルに計り取り、そこに1%HCO−60(日本サーファクタント工業社製)水溶液10gを加え、浴槽型超音波分散機(型式:VS−100III、アズワン社製)を使用して1〜2分間、分散処理を行った。さらにプローブ式超音波分散機(型式:S−4000、MISONIX社製)にて1分間、分散処理を行った。その後、1%HCO−60水溶液10g、1%HPMC(60SH−50)水溶液17.5g、1M Tris緩衝液7.5g、0.1%塩化ベンザルコニウム水溶液0.75gを順に添加し、さらに精製水を添加して全体量を75gとした。最後にマグネチックスターラーにて30分間撹拌し、ナノ化クラリスロマイシン懸濁液剤(クラリス濃度0.3%)とした。
トリミックス粉砕後のクラリスロマイシン混練物(混練ドウ)4.05gをビーカーに計り取り、そこに1%HCO−60(日本サーファクタント工業社製)水溶液33.5gを加え、浴槽型超音波分散機(型式:VS−100III、アズワン社製)を使用して1〜2分間、分散処理を行った。さらにプローブ式超音波分散機(型式:S−4000、MISONIX社製)にて1分間、分散処理を行った。その後、1%HPMC(60SH−50)水溶液17.5g、1M Tris緩衝液7.5g、0.1%塩化ベンザルコニウム水溶液0.75gを順に添加し、さらに精製水を添加して全体量を75gとした。最後にマグネチックスターラーにて30分間撹拌し、ナノ化クラリスロマイシン懸濁液剤(クラリス濃度1.0%)とした。
クラリスロマイシン0.75gをビーカーに計り取り、そこに1%HCO−60(日本サーファクタント工業社製)水溶液33.5gを加え、浴槽型超音波分散機(型式:VS−100III、アズワン社製)を使用して1〜2分間、分散処理を行った。さらにプローブ式超音波分散機(型式:S−4000、MISONIX社製)にて1分間、分散処理を行った。その後、1%HPMC(60SH−50)水溶液17.5g、1M Tris緩衝液7.5g、0.1%塩化ベンザルコニウム水溶液0.75gを順に添加し、さらに精製水を添加して全体量を75gとした。最後にマグネチックスターラーにて30分間撹拌し、クラリスロマイシン原末懸濁液剤(クラリス濃度1.0%)とした。
(2−1) ウサギに、それぞれ、(a)生理食塩水、上記(1)で作製した(b)ナノ化クラリスロマイシン懸濁液剤(クラリスロマイシン濃度0.3%)、(c)ナノ化クラリスロマイシン懸濁液剤(クラリスロマイシン濃度1.0%)、(d)クラリスロマイシン原末懸濁液剤(クラリスロマイシン濃度1.0%)、あるいは、(e)Azasite(登録商標)(陽性対照)(アジスロマイシン濃度0.3%)を30分〜数時間間隔で1日1回〜20回点眼した後、フルオレセインを点眼し、角膜染色斑を観察することで眼刺激性を評価する。
(1) 白色ウサギの角膜に創を作成した後、緑膿菌を点眼することで角膜感染症モデルを作製する。ウサギの片眼に生理食塩液、対側眼に実施例7で調製した製剤(b)〜(e)を菌接種数時間後から1日1回〜10回、3日〜5日間点眼し、菌接種数時間後から24時間ごとに4〜8日間にわたり、外眼部感染症状の観察を行なう。外眼部感染症状は秦野等・中村等の評価基準またはDraizeの評価基準に従いスコア化し判定する。
(1) ラットの上眼瞼結膜に2%アラキドン酸を注射することで急性結膜浮腫(結膜炎モデル)を作製する。アラキドン酸を注射する前に、15分〜30分おきに1回〜数回、実施例7で調製した製剤(a)〜(e)を点眼し、アラキドン酸注射の3時間〜6時間後にラットを屠殺し、眼瞼縁に沿って浮腫部位を切り離し、その重量を測定する。製剤点眼群の生理食塩液点眼群に対する浮腫重量の減少割合を計算し、結膜浮腫に対する抑制効果を評価する。
抑制率(%)={(左眼の色素漏出量−右眼の色素漏出量)/左眼の色素漏出量}×100
実施例7(1)で作製したナノ化クラリスロマイシン懸濁液剤(クラリスロマイシン濃度0.3%及び1.0%)を容量9mLのスクリュー管に6〜8g計り取り、各々5℃、25℃、40℃に設定した恒温恒湿器の中に静置し、14日間にわたり安定性試験を行った。7日後と14日後にクラリスロマイシンの濃度を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により定量し、製剤調製直後のクラリスロマイシン濃度を100%としたときの残存率を求めることで安定性を評価した。HPLCの分析条件は以下の通りとした。
装置:Waters alliance
カラム:Inertsil ODS 4.6mm×150mm
カラム温度:50℃
溶離液:20mM KH2PO4/CH3CN(8:2)
検出波長:210nm
実施例7(1)で作製した(b)ナノ化クラリスロマイシン懸濁液剤(クラリスロマイシン濃度0.3%)、(c)ナノ化クラリスロマイシン懸濁液剤(クラリスロマイシン濃度1.0%)、(d)クラリスロマイシン原末懸濁液剤(クラリスロマイシン濃度1.0%)、あるいは、(e)Azasite(登録商標)(陽性対照)(アジスロマイシン濃度0.3%)を5分〜30分間隔で1回〜10回ウサギに点眼し、点眼30分、1、2、4、6時間後の外眼部各組織(結膜、角膜、房水)中のクラリスロマイシン濃度をHPLCまたはLC/MS/MS等により測定する。
0.5Lトリミックス(井上製作所製)に、平均粒子径10,370nmのクラリスロマイシン(融点:217−220℃;Assia Chemical Industries Ltd.)30g、マンニトール(和光純薬工業社製)90g、ポリビニルピロリドンK25(和光純薬工業社製)9g、及び水添大豆レシチンPHOSPHOLIPON 90H(エイチ・ホルスタイン社製)12gを仕込んで均一に混合した後、グリセリン23.6gを注入し内容物をこね粉状に保って、10℃で6時間粉砕を行った。得られた混練ドウは回収量145.8g(回収率 88.5%)であった。
0.5Lトリミックス(井上製作所製)に、平均粒子径74.99μmのアジスロマイシン2水和物(融点:133−135℃;東京化成工業社製)5g、塩化ナトリウム(トミタソルトK30、富田製薬社製)60g、水添大豆レシチン(PHOSPHOLIPON 90H、エイチ・ホルスタイン社製)/グリセリン(純正化学社製)混合物(1:3)8g、及びグリセリン9.6gを投入し、内容物をこね粉状に保って、5℃で2時間粉砕を行った。得られた混練ドウは回収量74.8g(回収率 90.6%)であった。
0.5Lトリミックス(井上製作所製)に、平均粒子径121.3μmのロキシスロマイシン(融点:122−126℃;和光純薬工業社製)5g、塩化ナトリウム(オシオミクロンT−0、赤穂化成社製)60g、水添大豆レシチン(PHOSPHOLIPON 90H、エイチ・ホルスタイン社製)/グリセリン(純正化学社製)混合物(1:3)8g、及びグリセリン9.6gを投入し、内容物をこね粉状に保って、5℃で2時間粉砕を行った。得られた混練ドウは回収量81.6g(回収率 98.4%)であった。
実施例12で得られたトリミックス粉砕後のクラリスロマイシン混練物(混練ドウ)2.55gを50mLのガラスバイアルに計り取り、そこに1%HCO−60水溶液20.0gを加え、浴槽型超音波分散機(型式:VS−100III、アズワン社製)を使用して1〜2分間、分散処理を行った。さらにプローブ式超音波分散機(型式:S−4000、MISONIX社製)にて1分間(30秒を2回)、分散処理を行った。該分散液中のクラリスロマイシンの粒度分布を粒度分布測定装置(装置名:DelsaNano、ベックマン・コールター社製)により測定した結果、平均粒子径(Dv)は219.2nmであった。
実施例12で得られたトリミックス粉砕後のクラリスロマイシン混練物(混練ドウ)5.55gをガラスビーカーに計り取り、そこに1%HCO−60水溶液46.7gを加え、浴槽型超音波分散機(型式:VS−100III、アズワン社製)を使用して1〜2分間、分散処理を行った。さらにプローブ式超音波分散機(型式:S−4000、MISONIX社製)にて1分間(30秒を2回)、分散処理を行った。該分散液中のクラリスロマイシンの粒度分布を粒度分布測定装置(装置名:DelsaNano、ベックマン・コールター社製)により測定した結果、平均粒子径(Dv)は217.6nmであった。
実施例15で作製した0.3%ナノ化クラリスロマイシン懸濁液剤(以下、0.3%ナノ化製剤)、実施例16で作製した1.0%ナノ化クラリスロマイシン懸濁液剤(以下、1.0%ナノ化製剤)および1.0%クラリスロマイシン原末懸濁液剤(以下、1.0%原末製剤)の3種類の製剤を用いて、下記の通りに眼内薬物動態試験を行った。
ウサギ(系統Kbl:JW、雄)の下眼瞼を穏やかに引き離し、左眼の結膜嚢内に各製剤50μLをピペットを用いて単回点眼投与し、その後、上下眼瞼を緩やかに合わせ、約2秒間保持した。点眼30分、2、4、6時間後の各時点で血漿、眼房水および結膜を採取しクラリスロマイシン濃度をLC−MS/MSで測定した。
カラム Inertsil ODS−4 HP(GL Science社)
移動相A 20mM ギ酸アンモニウム
移動相B アセトニトリル
グラジエント 時間(min) 移動相A(%) 移動相B(%)
0.00 60 40
3.00 20 80
4.50 20 80
4.51 60 40
6.00 60 40
流速 0.2 mL/min
カラム温度 40℃
オートサンプラ―温度 4℃
注入量 2μL
分析時間 6分間
Ion Source:Electrospray ionization(ESI)
Scan Type:Multiple reaction monitoring (MRM)
Polarity:Positive
Source Temperature:500℃
モニターイオン: 化合物 Q1(m/z) Q3(m/z)
クラリスロマイシン 749.00 158.00
ウサギを用いて、角膜潰瘍モデルを作製し、黄色ブドウ球菌感染により結膜炎を発症させて、ナノ化クラリスロマイシン懸濁液剤(点眼液)の薬効評価を下記の通り行った。
角膜=A×B×5 (最大 80点)
虹彩=×5 (最大 10点)
結膜=(A+B+C)×2 (最大 20点)
トータルスコア=角膜+虹彩+結膜(最大 110点)
ウサギを用いて、角膜潰瘍モデルを作製し、黄色ブドウ球菌感染により結膜炎を発症させて、ナノ化クラリスロマイシン懸濁液剤(点眼液)の薬効評価を行った。実施例18と比較して、本実施例では、点眼剤の投与開始時間の遅延による治療効果を検討した。
Claims (16)
- マクロライド系抗菌剤のナノ微粒子を含有し、かつ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、並びに、メチルセルロース及び/又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有することを特徴とする水性懸濁液剤であって、
前記ナノ微粒子の平均粒子径が500nm以下でD90粒子径が1500nm以下である水性懸濁液剤。 - 以下から選択される1つ以上の性質を示す、請求項1に記載の水性懸濁液剤:
(1)目視で沈殿が観察されない;
(2)澄明性が高い;
(3)分散から24時間後に凝集体または結晶が顕微鏡観察下で検出できない。 - 前記ナノ微粒子が、マクロライド系抗菌剤と、生理的に許容される塩及び/又は生理的に許容される糖と、生理的に許容されるポリオール及び/又は水と、分散安定剤とを混合することにより製造された微粒子であることを特徴とする、請求項1又は請求項2に記載の水性懸濁液剤。
- 前記マクロライド系抗菌剤がエリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、アジスロマイシン、ジョサマイシン、ロキタマイシン、又はキタサマイシンである請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載の水性懸濁液剤。
- 前記マクロライド系抗菌剤がクラリスロマイシンである請求項4に記載の水性懸濁液剤。
- 更に、凝集防止剤として、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、レシチン、及び/又は、ポリビニルピロリドンを含有する、請求項1〜請求項5のいずれか1項に記載の水性懸濁液剤。
- 刺激性が低いことを特徴とする、請求項1〜請求項6のいずれか1項に記載の水性懸濁液剤。
- 請求項1〜請求項7のいずれか1項に記載の水性懸濁液剤を含有する医薬組成物。
- 非経口投与用である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 注射剤又は局所適用製剤である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 眼用局所適用製剤、耳用局所適用製剤、又は鼻用局所適用製剤である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 点眼剤、点耳剤、点鼻剤、又は吸入剤である、請求項11に記載の医薬組成物。
- 炎症性疾患又は感染性疾患の治療薬または予防薬である、請求項8〜請求項12のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 炎症性疾患又は感染性疾患が、全身性の炎症性疾患又は感染性疾患である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 眼、耳、鼻(上気道)、又は肺(下気道)の炎症性疾患又は感染性疾患の治療薬又は予防薬である、請求項8〜請求項14のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 平均粒子径が500nm以下でD90粒子径が1500nm以下であるマクロライド系抗菌剤のナノ微粒子を備える、請求項8〜請求項15のいずれか1項に記載の医薬組成物を調製するためのキット。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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