DE19603788A1

DE19603788A1 - Verfahren zur Herstellung von hochkonzentrierten Extrakten von Pflanzenwirkstoffen, insbesondere der Teufelskralle

Info

Publication number: DE19603788A1
Application number: DE1996103788
Authority: DE
Inventors: Sigrun Dr Chrubasik
Original assignee: CHRUBASIK SIGRUN DR 79104 FREIBURG DE
Current assignee: CHRUBASIK SIGRUN DR 79104 FREIBURG DE
Priority date: 1996-02-02
Filing date: 1996-02-02
Publication date: 1997-08-07
Anticipated expiration: 2016-02-03
Also published as: DE19603788B4

Description

Die Wurzel der Teufelskralle Harpagophytum procumbens enthält eine ganze Anzahl von potentiellen Wirksubstanzen. Infolgedes sen ist im deutschen Arzneibuch vorgeschrieben, daß die in Apo theken erhältliche Droge (offizinelle Droge) mindestens 1% an der Leitsubstanz Harpagosid enthält. Eine Übersicht über die aus der Teufelskralle identifizierten Stoffe findet sich in der Tabelle 1. Davon sind das Procumbid und das Harpagid hydrophil, die übrigen lipophil. Das Wirkstoffgemisch wird im folgenden auch vereinfacht als Wirkstoff bezeichnet.

Diese Droge und ihr Wirkstoff werden in vielfacher Form, z. B. als Tee, als Kapselpräparat oder auch als Preßling in Tablet tenform als Adjuvans zur Therapie von schmerzhaften degenerati ven Beschwerden des Bewegungsapparates angeboten und verwendet. Die Verabreichung in Form von Tees hat den Nachteil, daß sowohl der Wirkstoff bitter ist als auch eine ganze Anzahl von bitte ren Begleitstoffen enthalten ist, so daß dem Patienten die Ein nahme schon nach kurzer Zeit in erheblichem Maße widersteht. Hinzu kommt die Schwierigkeit, daß die therapeutisch für not wendig gehaltene Tagesdosis aus 4,5 g Droge in Form des Tees wegen des bitteren Geschmacks nicht über eine längere Zeit zugeführt werden kann. Aus diesem Grunde ist man in der Praxis weitgehend zur Verabreichung von Kapseln mit Weich- oder Hart gelatine als Kapselmaterial übergegangen bzw. auf die Verabrei chung von Preßlingen. In den Kapselpräparaten ist der Wirkstoff in pastöser Form, und zwar in Mischung mit Hilfsstoffen enthal ten. In den Preßlingen ist er mit für diesen Zweck üblichen Hilfsstoffen kombiniert. Sowohl die Verabreichung von Kapseln als auch von Preßlingen ermöglicht es, die für notwendig gehaltene Tagesdosis ohne Schwierigkeiten über längere Zeit dem Patienten zu verabreichen.

Für die Herstellung der Kapselpräparate und Preßlinge hat man bisher vor allem wäßrige Extrakte und Extrakte mit niedrig-mo lekularen Alkoholen bzw. deren Gemischen mit Wasser verwendet.

Bisher bestand eine große Schwierigkeit darin, die therapeu tisch für erforderlich gehaltene Menge an Wirkstoff in die Kap selpräparate und Preßlinge einzuarbeiten. Diese Schwierigkeit war dadurch bedingt, daß es bisher nicht gelungen war, hochkon zentrierte Extrakte des Wirkstoffgemisches herzustellen. Dies brachte es mit sich, daß z. B. bei der täglich mehrfachen Verab reichung der Droge stets mehrere Kapseln bzw. mehrere Preßlinge einzunehmen waren, was für den Patienten natürlich eine erheb liche Erschwerung, auch psychologischer Art, mit sich brachte, zumal die Preßlinge und auch die Kapseln vielfach ein Gewicht in der Größenordnung von 400 mg hatten.

Es bestand also ein Bedarf daran, hochkonzentrierte Extrakte des Wirkstoffgemisches zu gewinnen, die nun als solche, z. B. in Form von Kapseln, oder zusammen mit festen Hilfsstoffen in Form von Preßlingen oder Kapseln verabreicht werden können, die sich aber von den herkömmlichen Präparaten durch einen erheblich hö heren Wirkstoffgehalt unterscheiden.

Dieses Ziel der Herstellung eines hochkonzentrierten Extraktes des Wirkstoffgemisches wird erfindungsgemäß dadurch erreicht, daß man einen zunächst in üblicher Weise hergestellten wäßrigen Auszug der Droge über ein nicht-ionogenes Adsorptionsharz lei tet, das wenigstens den größten Teil der wirksamen Substanzen bindet, die dann in einer zweiten Stufe durch Elution mit einem niedrigmolekularen Alkohol mit 1 bis 3 C-Atomen wie Äthanol, Methanol oder n- oder Isopropanol oder einem analogen physiolo gisch unbedenklichen Lösungsmittel aus der Harzphase entfernt und evtl. durch Verdampfung unter schonenden Bedingungen, z. B. Gefriertrocknung, konzentriert werden. Auch die Verwendung von anderen physiologisch unbedenklichen niedermolekularen Stoffen mit einer alkoholischen Hydroxylgruppe anstelle der vorgenann ten Alkohole, wie Mono-methyl- oder -äthyläther des Äthylengly kols, ist möglich. Die Verwendung von Äthanol ist besonders be vorzugt.

Während es nach den bisherigen Methoden nur möglich war, den Wirkstoff aus dem wäßrigen und/oder alkoholischen Extrakt auf etwa ein Fünftel anzureichern, gelingt es mit Hilfe der erfin dungsgemäßen Methode, ein Drogen-Extraktverhältnis von 20 : 1 zu erreichen, also den Extrakt auf ein Volumen von 5% oder weniger zu konzentrieren. Dies bedeutet, daß der Gehalt an der Leitsub stanz Harpagosid etwa 20 Gew.-% im Extrakt beträgt. Dies bedeu tet einen erheblichen Fortschritt gegenüber dem bisherigen Stand der Technik, selbst gegenüber dem Ergebnis von Laborver suchen nach herkömmlichen Methoden, Extrakte mit einem höheren Gehalt an Wirkstoffen, jedoch stets unter 10% der Leitsubstanz, herzustellen. Nach der Erfindung werden also Extrakte mit einem Drogen-Extrakt-Verhältnis von mindestens 10 : 1, vorteilhaft min destens 15 : 1 und insbesondere mindestens 20 : 1 hergestellt.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht nun darin, daß durch den Kontakt mit dem Adsorberharz die pola ren Substanzen wie die verschiedenen Zucker und Mineralien von den Wirkstoffen abgetrennt werden, wobei hydrophile Stoffe, die evtl. eine eigene Aktivität haben und in geringer Menge in dem wäßrigen Ausgangsextrakt enthalten sind, ebenfalls in dem ab fließenden Extrakt bleiben können. Das Ausmaß, in dem diese hy drophilen Stoffe abgetrennt werden, hängt auch von der Natur des Adsorberharzes ab.

Als Adsorberharze eignen sich insbesondere solche, die unter der Bezeichnung ®Amberlite XAD der Firma Rohm und Haas Company, Philadelphia, USA auf dem Markt sind, wie die Typen in der Ta belle. Geeignet sind ferner Adsorptionsharze auf der Basis von Polyethylen und Polypropylen, z. B. solches mit einer Teilchen größe von 0,2 bis 0,4 mm der Fa. Roth, Karlsruhe, Artikel 2357.

Der Extrakt, der aber das Adsorberharz geleitet wird, wird in der bisher üblichen Weise durch Behandlung der Droge min heißem Wasser und/oder einem der vorgenannten Lösungsmittel herge stellt. Die durchgelaufene Flüssigkeit wird verworfen, es sei denn, man trifft Vorkehrungen, die darin etwa noch enthaltenen Wirkstoffe zu konzentrieren, etwa in der weiter unten angegebe nen Weise. Das Harz, an dem die lipophilen Wirkstoffe adsor biert sind, wird zunächst zweckmäßig mit etwas Wasser behandelt (gewaschen), um anhaftende Reste des Extraktes zu entfernen. Danach werden die Wirkstoffe durch Behandlung, z. B. mehrfaches Schütteln, für klinische Zwecke mit Äthanol oder Methanol ex trahiert. Aus dem so gewonnenen Extrakt wird das Lösungsmittel, vorteilhaft durch Verdampfen, bei niedrigen Temperaturen, ins besondere auch bei vermindertem Druck entfernt. Diese Extrak tion wird nach einer vorteilhaften Ausführungsform im Gegen strom durchgeführt. Das bei der Konzentration abgedampfte Lö sungsmittel wird zweckmäßig für die nächste Charge wiederver wendet. Obgleich die Wirkstoffe nicht besonders temperaturemp findlich sind, ist es doch empfehlenswert, die Konzentrierung bei einer Temperatur von möglichst unter 30°C, besonders vor teilhaft unter +5°C durchzuführen. Auch eine Gefriertrocknung ist vielfach empfehlenswert.

Sofern eine Abtrennung von zusätzlichen Begleitstoffen für wün schenswert oder erforderlich gehalten wird, ist dieses z. B. möglich, indem man die wäßrige Phase des Extraktes über ein für die Säulenchromatographie übliches neutrales Aluminiumoxid lei tet.

Bei dem erfindungsgemäß erhältlichen Drogen-Extrakt-Verhältnis von 20 : 1 handelt es sich um ein natives Verhältnis, was nicht mit dem von dem Hersteller deklarierten Verhältnis zu verwech seln ist, das sich auf das Präparat (also einschließlich der Hilfsstoffe) bezieht. Zur Erläuterung sei bemerkt, daß einer Tagesdosis von 2400 mg bei einem Drogen-Extrakt-Verhältnis von 2,5 : 1 6 g Droge der Tagesdosis zugrundelägen. Nach der vom Bun desinstitut für Arzneimittel herausgegebenen Monographie dürfen der Tagesdosis aber nur 4,5 g Droge zugrundeliegen. Diese For derung wird durch die handelsüblichen Präparate auch erfüllt, obwohl, wie gezeigt, die deklarierte Menge 6 g beträgt.

Obgleich das erfindungsgemäße Verfahren in bezug auf die Her stellung von Extrakten aus der Teufelskralle beschrieben wurde, ist es doch nicht darauf beschränkt, sondern eignet sich auch für die Herstellung von hochkonzentrierten Extrakten aus ande ren Pflanzen, die Wirkstoffe enthalten, insbesondere solche, wie sie für die Teufelskralle kennzeichnend sind. Beispiels weise ist das erfindungsgemäße Verfahren auch zur Herstellung von Extrakten aus Herba scrofularia und Radix scrofularia ge eignet, also sowohl für die Extraktion von oberirdischen Pflan zenteilen als auch aus Wurzeln. Die Extrakte eignen sich gut zur Herstellung eines Monotherapeutikums, insbesondere zur Behandlung von schmerzhaften Beschwerden des menschlichen oder tierischen Bewegungsapparates. Diese werden bevorzugt oral, jedoch evtl. auch topisch als Salben, rektal in Form von Suppositorien oder intranasal als Sprays verabreicht.

Tabelle 1

Aus der Teufelskralle identifizierte Stoffe

Tabelle 2

Amberlite-Typen

Beispiel

20 g (Trockengewicht) konditioniertes Adsorbens wurden mit 500 ml wäßrigem Extrakt (1,5 g Droge pro 100 ml) 12 h geschüttelt. Als Adsorbens dienten Polypropylen bzw. die in Tabelle 2 genannten Amberlite-Typen.

Das Methanolelulat (1000 ml) wurde für die Hochdruckflüssig keitschromatographie (HPLC-Analyse) unter vermindertem Druck einrotiert und mit 500 ml Wasser aufgenommen.

Zur Erstellung des HPLC-Fingerprints wurde der Extrakt über eine Reversed Phase-Säule LiChroCART 250-4, Fa. Merck, Darm stadt, RP 18, Teilchendurchmesser 5 µm, endcapped analysiert. Die Elution erfolgte mit einem Gradientensystem aus den Fließ mitteln (A Wasser + 3 g Phosphorsäure 85% auf 1000 g, B Aceto nitril, ROTISOLV, Fa. Roth, Karlsruhe). Vom Start bis zu 1 Mi nute mit 100% A isokratisch, von 1 Min-15 Min von 100% auf 85% A, von 15 Min-60 Min von 85% auf 75% A, von 60 Min - 80 Min von 75% auf 0% A, von 80-85 Min isokratisch 0% A, von 85-90 Min von 0% zurück auf 100% A und von 90 Min-95 Min mit 100% A isokratisch. A und B addieren sich zusammen auf 100%. Flußrate 1,3 ml/Min, Injektionsvolumen 20 µl.

Bei einem Versuch im chronischen Arthritistest bei Ratten hat sich eine im Vergleich zu anderen Extrakten deutliche Besserung der Bewegungseinschränkung (Überwinden von Hürden) gezeigt.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines hochkonzentrierten Ex traktes von Wirkstoffen aus Pflanzen, insbesondere solchen der Teufelskralle, dadurch gekennzeichnet, daß ein roher wäßriger Extrakt mit einem nicht ionogenen Adsorberharz in Berührung gebracht wird und die daran gebundenen Wirkstoffe in einer zweiten Stufe durch Behandlung mit einem Alkohol mit 1 bis 3 C-Atomen oder einem analogen physiologisch unbedenklichen Lösungsmittel gelöst und der so gewonnene Extrakt in einer dritten Stufe unter schonenden Bedingungen konzentriert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe von dem Adsorptionsharz durch Äthanol abgetrennt werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich net, daß die Konzentrierung des alkoholischen Extrakts bei Tem peraturen unter 30°C, vorzugsweise unter 5°C erfolgt.

4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß ein Extrakt der Teufelskrallen wurzel dem Verfahren nach Anspruch 1 unterworfen wird.

5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Extrakt auf ein Drogen- Extraktverhältnis von mindestens 10 : 1, vorteilhaft mindestens 15 : 1 und insbesondere mindestens 20 : 1 konzentriert wird.

6. Verwendung eines Extraktes, wie er nach dem Verfahren eines oder mehrerer der Ansprüche 1 bis 5 erhalten wird, zur Herstellung von Präparaten für die Human- oder Veterinärmedi zin.

7. Verwendung eines Extraktes, wie er nach dem Verfahren eines oder mehrerer der Ansprüche 1 bis 5 erhalten wird, zur Herstellung eines Monotherapeutikums, insbesondere zur Behand lung von schmerzhaften Beschwerden des menschlichen oder tieri schen Bewegungsapparates.