DE10235465A1

DE10235465A1 - Neue chinesische Kräuterzusammensetzung zur Verbesserung der Blutzirkulation sowie Verfahren zum Herstellen derselben

Info

Publication number: DE10235465A1
Application number: DE10235465A
Authority: DE
Inventors: Fang-Yu Lee; Huan Wu; Ming Ching Chang
Original assignee: Yung Shin Pharm Industries Co Ltd
Current assignee: Yung Shin Pharm Industries Co Ltd
Priority date: 2001-08-28
Filing date: 2002-08-02
Publication date: 2003-08-07
Also published as: US6447814B1; MY130520A; JP2003176234A; CN1494916A

Abstract

Die vorliegende Erfindung stellt eine Kräuterzusammensetzung zum Verbessern der Blutzirkulation und zum Behandeln von Patienten mit koronaren Herzerkrankungen oder Schlag- oder Herzanfall zur Verfügung. Die Kräuterzusammensetzung umfaßt 30-50 Gew.-% Dang Gui-Wurzel (Radix Angelicae sinensis), 35-65 Gew.-% Chuan Xiong-Wurzel (Radix Ligustici Chuanxiong) und 7-13 Gew.-% Ginseng-Wurzel (Radix Ginseng). Die vorliegende Erfindung stellt ebenso Verfahren zum Herstellen derselben bereit.

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue chinesische Kräuterzusammensetzung zum Verbessern der Blutzirkulation und zum Behandeln von Patienten mit Koronarherzerkrankungen und von Schlag- oder Herzanfall. Die Zusammensetzung umfasst 30-50 Gew.-% von Dang Gui (Radix Angelicae sinensis), 35-65 Gew.-% von Chuan Xiong (Radix Ligustici Chuanxiong) und 7-13 Gew.-% von Renshen (Ginseng; Radix Ginseng), vorzugsweise Roter Ginseng (Radix Ginseng Rubra). Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Verfahren zum Herstellen und Verwenden derselben.

Die sogenannte Blutstauung (Blutstasis) in der chinesischen Medizin wird im allgemeinen auf einen abnormalen Zustand der Blutrheologie, wobei das Blut dazu neigt, zu verdicken, viskos zu werden, zu koagulieren und zu aggregieren, oder auf den Zustand eines stagnierenden oder unterbrochenen Blutflusses, was zu allen Arten von Krankheitssymptomen führt, bezogen. Blutstauung hat sich als die Hauptcharakteristik von mindestens 100 Krankheitsarten erwiesen, insbesondere den kardiovaskulären und den cerebrovaskulären.

Ein kürzlicher Bericht, der von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) veröffentlicht wurde, gibt an, daß die kardiovaskuläre Erkrankung allein die häufigste Todesursache gewesen ist mit 15 Millionen Menschen, die jedes Jahr weltweit daran sterben. Unter den kardiovaskulären und cerebrovaskulären Erkrankungen sind in den entwickelten Ländern die koronare Herzerkrankung und der Schlag- oder der Herzanfall von besonderer Bedeutung. Die Häufigkeit dieser Erkrankungen steigt an, während der Altersbeginn bei den Patienten abnimmt.

Neben einigen Behandlungswegen durch chirurgische Anpassung beruht die Hauptbehandlungsweise gegenüber Schlag- bzw. Herzanfall und koronaren Herzerkrankungen auf Behandlungen mit Medikamenten. Im frühen Stadium konzentriert sich die Behandlung auf die Verringerung der Todesrate und dem Auftreten von Komplikationen; später konzentriert sich die Behandlung auf die Rehabilitation und die Verhinderung eines Rückfalls.

Die gewöhnlich verwendeten Medikationen schließen Anti- Koagulantien, Anti-Thrombosemittel, Vasodilatoren, Medikamente zum Verstärken des cerebralen Metabolismus, zum Vermindern des cerebralen Drucks und des Blutdrucks sowie Medikamente zum Verringern des myokardialen Sauerstoffverbrauchs und zum Erleichtern des koronaren Blutflusses. Obgleich diese Medikationen therapeutische Wirkungen aufweisen, neigen sie dazu, Nebeneffekte zu erzeugen oder nach verlängerter Anwendung eine verminderte Wirksamkeit aufzuweisen. Dies gilt insbesondere für Anti- Koagulantien, z. B. Aspirin und/oder Ticlopidin, die zum Verhindern von cerebrovasculären Erkrankungen verwendet werden. Obgleich diese Medikamente die Blutzirkulation verbessern können, haben sie gleichwohl nachteilige Nebeneffekte für den Menschen. Bei Aspirin hat sich gezeigt, daß es den Appetit beeinträchtigt und Magenschmerzen, Darmgeschwüre und sogar -blutungen verursacht. In einigen Fällen wurde gefunden, daß Aspirin Asthma induziert. Ticlopidin kann Übelkeit, Mattigkeit, Kopfschmerzen, Herzklopfen, Müdigkeit, Lebererkrankungen, Gelbsucht, eine Tendenz zu Blutungen sowie eine abnormale Blutbildung, dabei zu verringerter Plättchenanzahl, Granulocytopenia und sogar Anämie aufgrund eines Ausfalls der Blutregeneration führend, verursachend. Noch bedeutender ist, daß diese Medikationen lediglich die Symptome der Erkrankungen bekämpfen, ohne daß sie irgendeine Wirkung auf die Pathogenese dieser Erkrankungen besitzen.

In den vergangen Jahren gab es Studien, die gezeigt haben, daß die Sex-Hormonstörung eine gemeinsame Ursache von vielen häufig gesehenen Erkrankungen ist, welche bei Menschen mittleren Alters und bei Älteren gefunden werden, einschließlich der koronaren Herzerkrankung, Angina pectoris, Herzinfarkt, Hochdruck, Diabetes, einer Fehlfunktion der sinoatrialen Knoten usw. Bei Männern hat das regelmäßige Störungsmuster eine Erhöhung des Plasmaöstradiol (E2)-Spiegels zur Folge, während der Testosteron (T)-Spiegel unverändert bleibt oder abnimmt, was zu einem erhöhten E2'T-Verhältnis führt. Bei Frauen nimmt sowohl der E2- Spiegel als auch der T-Spiegel ab. Aspirin und Ticlopidin sind für die oben beschriebenen Erkrankungen unwirksam. Einige alternative Kräuterarzneimittel, wie Ginko oder dessen abgeleitete Produkte, haben ebenso eine Verbesserung der Blutzirkulation bei klinischen Anwendungen gezeigt, jedoch versagen sie bei einer Verbesserung der Zustände bei der Sex-Hormonstörung.

Somit ist das Auffinden einer Medikation, die kardiovaskuläre Funktionen verbessern kann, die Spiegel von Sex-Hormonen steuern kann, kardiovaskuläre Erkrankungen verhindern kann und den Alterungsprozeß zu verringern helfen kann, um somit die Gesundheit zu verbessern und zu erhalten, eine dringliche Aufgabe, insbesondere in einer älter werdenden Gesellschaft.

Durch die in den folgenden Abschnitten vorgestellte Erfindung wird eine neue Kräuter- bzw. Pflanzenzusammensetzung zum Behandeln von Patienten für kräftiges bzw. belebtes Blut und vertriebener Blutstockung vorgestellt. Diese Kräuterzusammensetzung ist besonders wirksam zum Behandeln von Patienten mit Blutstasis, die unterdessen gewöhnliche und wiederkehrende klinische Erkrankungen haben. Die vorliegende Erfindung kann ebenso zum Verhindern vieler gewöhnlicher Krankheiten verwendet werden, die bei Personen mittleren Alters und bei den Älteren gefunden werden.

Die vorliegende Erfindung stellt eine neue Kräuterzusammensetzung zum Verbessern der Blutzirkulation und zum Behandeln von Patienten mit koronaren Herzerkrankungen und Schlag- oder Herzanfall zur Verfügung. Diese Kräuterzusammensetzung hat sich als sicher und zuverlässig erwiesen, indem sie beständig wirksame Bestandteile und verstärkte therapeutische Merkmale aufweist, mit minimalen Nebeneffekten. Die vorliegende Erfindung stellt ebenso Verfahren zu deren Herstellung zur Verfügung. Die therapeutischen Wirkungen der Kräuterzusammensetzung haebn sich bei Menschen als erfolgreich erwiesen.

Die Kräuterzusammensetzung enthält (a) 30-50 Gew.-%, vorzugsweise 33-45 Gew.-% der Dang Gui-Wurzel (Radix Angelicae sinensis); (b) 35-65 Gew.-%, vorzugsweise 42-58 Gew.-% der Chuan Xiong-Wurzel (Ligustici Chuanxiong) und (c) 7-13 Gew.-%, vorzugsweise 8-12 Gew.-% der Renshen-Wurzel (Radix Ginseng), ebenso als Ginseng-Wurzel bekannt. Der bevorzugte Ginseng ist der Rote Ginseng (Radix Ginseng Rubra). Die Kräuterzusammensetzung wird vorzugsweise oral verabreicht.

Die Dang Gui-Wurzel, die Chuan Xiong-Wurzel und die Ginseng- Wurzel werden mit einem Extraktionsmittel extrahiert. Die Extrakte der Kräuter werden filtriert, eingedickt und granuliert, um ein Granulat zu bilden. Das Granulat kann ferner eingekapselt oder tablettiert werden.

Das bevorzugte Extraktionsmittel ist Alkohol und Wasser, insbesondere 60%iger Alkohol. Die vorliegende Erfindung stellt ferner Verfahren zum Herstellen der Kräuterzusammensetzung zur Verfügung: (1) kombinierte Kräuterextraktion; und (2) Einzel-Kräuterextraktion.

Das Verfahren zum Herstellen der kombinierten Kräuterextraktion umfasst die folgenden Schritte: (a) Mischen der Dang Gui-Wurzel, der Chuan Xiong-Wurzel und der Ginseng-Wurzel in einem Extraktionsbehälter zum Bilden einer Kräutermischung; (b) Hinzugeben eines Extraktionsmittels zu der Kräutermischung zum Bilden eines Kräutermischungsextrakts; (c) Erwärmen des Kräutermischungsextrakts; (d) Filtrieren des erwärmten Kräutermischungsextrakts, um ein Filtrat zu erhalten; (e) Einbringen des Filtrats in einen Eindickbehälter zum Eindicken unter vermindertem Druck, um eine Extraktionspaste zu erhalten; und (f) Granulieren der Extraktionspaste zum Bilden von Granulat.

Es wird bevorzugt, daß die Dang Gui-Wurzel, die Chuan Xiong- Wurzel und die Ginseng-Wurzel in Pulver zerkleinert oder in kleine Stücke geschnitten werden, bevor sie im Extraktionsbehälter zusammengemischt werden.

Es wird bevorzugt, daß die Erwärmungsbedingung auf etwa 70-80°C für etwa vier Stunden eingestellt wird.

Nach dem Extrahieren, dem Erwärmen und dem Filtern der Kräutermischung kann die Kräutermischung wahlweise durch Wiederholen der Schritte (b)-(d) für ein zweites und ein drittes Mal extrahiert und filtriert werden. Die zweiten und dritten Filtrate können mit dem ersten Filtrat kombiniert werden und dem dekomprimierten Eindicken unterzogen werden. Die Extraktionspaste (d. h. das Kondensat) besitzt etwa 1/10-tel Volumen des Filtrats. Die Extraktionspaste wird ferner bevorzugt vor der Granulierung mit einer löslichen Stärke vermischt. Die Granulierung läuft unter Anwendung eines Fluidbetts mit einem Erwärmungs-Trocknungs- Schritt ab. Das durch den Granulierungsprozeß erzeugte Granulat kann weiter verkapselt oder tablettiert werden.

Die Extraktionspaste enthält 0,5 bis 2,8 mg Ferulasäure pro Gramm Extraktionspaste und 0,2 bis 1,6 mg Tetramethyl-Pyrazin pro Gramm der Extraktionspaste. Das Granulat enthält 0,08 bis 0,42 mg Ferulasäure pro Gramm Granulat und 0,04 bis 0,25 mg Tetramethyl-Pyrazin pro Gramm Granulat.

Das Verfahren zum Herstellen einer Einzel-Kräuterextraktion umfaßt die folgenden Schritte: (a) Extrahieren der Dang Gui- Wurzel, der Chuan Xiong-Wurzel und der Ginseng-Wurzel, indem eine angemessene Menge an Extraktionsmittel jeweils zu der Dang Gui-Wurzel, der Chuan Xiong-Wurzel und der Ginseng-Wurzel zum Bilden von einzelnen Extrakten hinzugegeben wird; (b) Erwärmen der einzelnen Kräuterextrakte; (c) Filtrieren der einzelnen, erwärmten Kräuterextrakte zum Erhalt einzelner Filtrate; (d) Mischen der einzelnen Filtrate miteinander zum Bilden eines Endfiltrats; (e) Einbringen des Endfiltrats in einen Eindickbehälter zum Eindicken unter vermindertem Druck, um eine Extraktionspaste zu erhalten; und (f) Granulieren der Extraktionspaste zum Bilden von Granulat.

Das bevorzugte Extraktionsmittel ist Alkohol und Wasser und am besten 60%-iger Alkohol.

Die Erwärmungsbedingung ist vorzugsweise auf etwa 60-70°C für etwa vier Stunden eingestellt.

Nach dem Extrahieren, dem Erwärmen und dem Filtrieren der einzelnen Kräuter kann die einzelne Kräutermischung wahlweise für ein zweites und drittes Mal durch Wiederholen der Schritte (a)-(c) extrahiert und filtriert werden. Die zweiten und dritten Filtrate können mit dem ersten einzelnen Filtrat kombiniert werden, um zusammengenommen das Endfiltrat zu bilden, welches dem dekomprimierten Eindicken unterzogen wird.

Die Extraktionspaste besitzt vorzugsweise 1/10-tel des Volumens des Filtrats. Die Extraktionspaste wird ebenso vorzugsweise vor dem Granulieren mit einer löslichen Stärke vermischt. Die Granulierung läuft unter Verwendung eines Fluidbetts mit einem Erwärmungs-Trocknungs-Schritt ab. Das durch den Granulierungsprozeß erzeugte Granulat kann weiter eingekapselt oder tablettiert werden.

Die vorliegende Erfindung stellt schließlich eine Möglichkeit der Behandlung zum Verbessern der Blutzirkulation zur Verfügung, indem die orale Verabreichung einer wirksamen Menge der oben beschriebenen Kräuterzusammensetzung für Patienten zur Verfügung gestellt wird. Diese Kräuterzusammensetzung besitzt ebenso eine Wirksamkeit zur Anwendung beim Behandeln von Patienten mit koronaren Herzerkrankungen und Schlag- oder Herzanfall.

Die Extraktionspaste enthält 0,5 bis 2,8 mg Ferulasäure pro Gramm Extraktionspaste und 0,2 bis 1,6 mg Tetramethyl-Pyrazin pro Gramm Extraktionspaste. Das Granulat enthält 0,08 bis 0,42 mg Ferulasäure pro Gramm Granulat und 0,04 bis 0,25 mg Tetramethyl-Pyrazin pro Gramm Granulat.

Fig. 1 zeigt einen chronischem Toxizitätstest der Kräuterzusammensetzung unter Verwendung von Wistar-Ratten. Fig. 1A zeigt die relative Futteraufnahme (%) der Ratten, nachdem 0,12 mg/kg, 60 mg/kg und 300 mg/kg der Kräuterzusammensetzung gegeben wurden. Fig. 1B zeigt die relative Gewichtszunahme (%) der Ratten, nachdem 0,12 mg/kg, 60 mg/kg und 300 mg/kg der Kräuterzusammensetzung gegeben wurden. Die Ergebnisse zeigen, daß es keine signifikanten Unterschiede in der Gewichtszunahme und der Futteraufnahme zwischen den Test- und Vergleichsgruppen gab.

Fig. 2 zeigt den chronischem Toxizitätstest der Kräuterzusammensetzung unter Verwendung von Wistar-Ratten. Den Ratten wurden 0,12 mg/kg, 60 mg/kg und 300 mg/kg der Kräuterzusammensetzung für 90 Tage gegeben. Die Ergebnisse zeigen, daß in der Vergleichsgruppe die Anzahl der Plättchen (× 10¹⁰/L) in den ersten 60 Tagen anstieg und danach leicht abnahm. In den Experimentalgruppen, denen 12 mg/kg und 60 mg/kg der Kräuterzusammensetzung gegeben wurden, stieg die Anzahl der Plättchen während der ersten 30 Tage leicht an, fiel auf den niedrigsten Wert beim 60. Tag ab, kehrte jedoch stetig auf einen normalen Wert beim 90. Tag zurück. In der experimentellen Gruppe, der 300 mg/kg der Kräuterzusammensetzung gegeben wurde, stieg die Anzahl der Plättchen nie an. Zwischen dem 30. und dem 60. Tag entsprach die Anzahl der Plättchen in der 300 mg/kg-Gruppe etwa 40% der Vergleichsgruppe. Diese Ergebnisse zeigen, daß die Kräuterzusammensetzung die Wirkungen einer Verringerung der Anzahl von Plättchen in den Tieren aufweist, wobei die Plättchenverminderungswirkungen umso besser sind, je höher die Dosis ist.

Das Pflegen der Nieren und das Kräftigen der Blutzirkulation waren in der Geschichte der chinesischen Medizin die Hauptrichtungen zum Erhalt der Gesundheit bei jenen mittleren Alters und bei den Älteren. Das Pflegen bzw. richtige Ernähren der Nieren ist der Hauptweg zum Behandeln von Erkrankungen und Fehlfunktionen des endokrinen System, des reproduktiven Systems, des Harnsystems, des Nervensystems, des Knochensystems und des metabolischen Systems.

Die Blutzirkulation zu stärken ist der Weg zum Behandeln der Blutstasis. Die sogenannte Blutstasis nimmt in der chinesischen Medizin einen größeren Raum ein als bei der in der modernen Medizin beschriebenen Vorstellung. Sie bezieht sich auf jegliche Abnormalität des "Blutwegs", einschließlich Herz, Blutdruck, Blutgefäße und Blut. Diese Abnormalitäten schließen krankheitsbefallenes Blut, stagnierender oder unregelmäßiger Blutfluß und entronnenes Blut, Blut mit veränderter Rheologie und Hämodynamik sowie Blut mit Tendenzen zum Verdicken, Viskoswerden, Koagulieren und Aggregieren ein. Klinische Blutstasis ist das Hauptsymptom für mehr als 100 Krankheiten.

In der chinesischen Medizin sind der Schlag- oder der Herzanfall und die koronaren Herzerkrankungen unter "Apoplexie" und "Brustparalyse" unterteilt. Die Entwicklung zu ihrer Behandlung in der chinesischen Medizin kann in mehrere Stufen unterteilt werden. Von der Zeit, als das älteste medizinische Buch "Nei Jing" in China veröffentlicht wurde, bis einige 100 Jahre danach wurden diese Erkrankungen mit Medikationen behandelt, die das qi (Vitalenergie) und das Blut pflegten und verbesserten sowie Blähungen ausstieß und Feuchtigkeit entfernte.

Aufgrund der sich durchsetzenden Theorie zur Krankheitsentstehung konzentrierten sich die Behandlungsmethoden nach der Jing- Dynastie und der Yuang-Dynastie auf das Pflegen des yin und das Erhalten des Blutes sowie das Besänftigen der Leber und des Ausstoßens von Blähungen. Zum Ende der Chin-Dynastie schlugen Jung- Chuan Tang und Chin-Zen Wang das Konzept der "Blutstasis" vor. Aufgrund der Einführung der Blutrheologie und der Hämodynamik ist die Theorie der Blutstasis durch qualifizierte Daten bestätigt worden. Deshalb konzentriert sich nach wie vor die moderne Zielrichtung der chinesischen Medizin auf ein Kräftigen bzw. Beleben des Bluts und des Vertreiben der Stasis.

Inspiriert durch das altertümliche "Blutstasis"-Konzept und das moderne "Sexhormon-Krankheit"-Konzept haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung die Konzepte in der chinesischen Medizin, "je älter, desto schwächer, und je älter, desto mehr Blutstasis" und "je kränker, desto schwächer, und je kränker, desto mehr Blutstasis" weiterentwickelt und haben somit einen Weg zum gesunden Leben durch Pflegen der Nieren und durch Kräftigen bzw. Beleben des Bluts vorgeschlagen.

Dieser Weg hat beachtliche positive Ergebnisse beim Behandeln von gewöhnlichen und wiederkehrenden Erkrankungen bei Patienten mittleren Alters und bei den Älteren gezeigt, insbesondere zum Verhindern und zum Behandeln von koronaren Herzerkrankungen und von Schlag- oder Herzanfall.

Da die Blutstasis das Hauptsymptom für gemeine und wiederkehrende Erkrankungen bei Patienten mittleren Alters und bei den Älteren gewesen ist, haben die Nierenpflege und die Blutbelebung breite Anwendbarkeiten beim Erhalt der Gesundheit und bei der Verhinderung von Herzgefäß- und cerebralvaskulären Erkrankungen. Es kann nicht nur als Behandlungsweg, sondern auch als ein Weg zum Verhindern von Krankheiten und Wiedergewinnen der Gesundheit verwendet werden.

Auf der Basis der Erfordernisse zum Pflegen der Nieren und zum Beleben des Blutes stellt die vorliegende Erfindung eine neue Formulierung unter Verwendung von chinesischen Kräutern zur Verwendung. Die Kräuterzusammensetzung der vorliegenden Erfindung besitzt Wirkungen gegenüber Herz- und cerebralvaskulären Erkrankungen. Ihre Wirkungen gegenüber Angina in koronaren Herzerkrankungen, Herzinfarkt, Embolie bzw. embolischem Schlaganfall und TIA sind durch experimentelle Studien und klinische Versuche bestätigt worden. Die vorliegende Kräuterzusammensetzung, wenn sie nach dem Aufhören des Blutens in einem Blutsturzanfall genommen wird, verbessert ebenso die Absorption der Blutgerinnsel.

Die Verbesserungen bei der Zirkulation kann für die Rehabilitation von Vorteil sein und eine Demenz verhindern, die durch Schlaganfall oder einer Wiederkehr des Schlaganfalls verursacht wird. Herz- und cerebralvaskuläre Erkrankungen sind häufig Erkrankungen, die ihren Ursprung in Fehlfunktionen haben und stabile Symptome aufweisen, wobei das stabilste, hauptsächliche Symptom die Blutstasis ist, wohingegen das Auftreten der Fehlfunktion in einer Fehlfunktion der Niere liegt. Die Verwendung der Kräuterzusammensetzung der vorliegenden Erfindung als prophylaktische Maßnahme kann deshalb den therapeutischen Effekt drastisch verstärken und die Dauer des Erkrankungszustandes begrenzen. Die Wirkungen sind sogar noch signifikanter bei Patienten mit schweren Symptomen.

Die Kräuterzusammensetzung der vorliegenden Erfindung verwendet Chuan Xiong (Radix Ligustici Chuanxiong) als Hauptbestandteil wegen dessen Eigenschaften zum Unterdrücken der Plättchenfunktion, um die Tendenzen der Verdickung, Viskosität, Koagulierung und Polymerisierung des Blutes zu verbessern und die Mikro- und systemische Zirkulation zu verbessern, und wegen dessen Anti- Thrombose und Thrombose-auflösender Funktionen.

Chuan Xiong besitzt einen sehr starken Effekt zum Beleben bzw. Kräftigen des Bluts und zum Vertreiben der Stasis. Dessen beißend-würzige Eigenschaft und die warme und trockene Natur sind jedoch zum Ernähren bzw. Pflegen und Schützen des Bluts nicht gut. Dessen Langzeiteinnahme in einer großen Menge könnte für die yin-Komponenten des Körpers schädlich sein. Die Dosierung darf deshalb für eine Langzeitanwendung nicht zu hoch sein. Chuan Xiong kann in vielen Provinzen von China gefunden werden, wie Sichuan, Guizhou, Yunnan, Shaanxi und Hubei. Die therapeutische Wirkung von Chuan Xiong kommt aus dessen Wurzeln. Die Wurzel von Chuan Xiong ist vorzugsweise im Sommer zu ernten, wenn die Stengel der Pflanze eine purpurfarbene Tönung haben und die Stengelknötchen augenscheinlich anschwellen.

Das Medikament kann jedoch nicht seine Funktionen voll ausführen, wenn die Dosis von Chuan Xiong zu gering ist. Daher wurde eine Kräuterpflanze mit ähnlichen Funktionen, Dang Gui (Radix Angelicea sinensis) als ein Süpplement hinzugegeben, um die Wirkungen von Chuan Xiong zu verstärken. Dang Gui ist ebenso eine Kräuterpflanze, die gut ist zum Kräftigen bzw. Beleben von Blut, Pflegen bzw. Nähren von Blut und Schützen des Bluts, ist jedoch hinsichtlich der Wirkung milder. Dang Gui kann in vielen Provinzen von China, insbesondere Gansu, Sichuan, Shaanxi und Hubei, gefunden werden. Die therapeutische Wirkung von Dang Gui kommt aus deren Wurzeln. Die beste Erntesaison für Dang Gui liegt am Ende des Herbstes.

Dang Gui ist lang verwendet worden bei Bluterkrankungen und bei Krankheiten von Frauen. Mit der Zugabe von Dang Gui kann die Menge an Chuan Xiong vermindert werden, was die beißende Würze und die Trockenheit von Chuan Xiong begrenzt, und die Anwendung der Formulierung kann auf Bedingungen von yin-Schwäche und Blutdefizit erweitert werden. Dang Gui kann die therapeutische Wirkung von Chuan Xiong weiter verstärken und eine synergetische Wirkung zum Kräftigen bzw. Beleben des Bluts erzeugen.

Ginseng (Radix Ginseng), insbesondere Roter Ginseng (Radix Ginseng Rubra), wird hinzugegeben zum Ergänzen des qi, zum Kräftigen bzw. Beleben des Bluts, zum Nutzen der fünf festen Organe, zum Stärken des yang, zum Verzögern des Alterungsprozesses, zum Steuern des endokrinen Systems, zum Fördern der Immunfunktionen, zum Verbessern des Metabolismus, zum Hinauszögern des Alterns des reproduktiven Systems, zum Fördern der Gehirnfunktion, zum Stärken des Körpers und zum Ankurbeln der Energie, für Ausdauer, geistige Stärke und Sexualvermögen.

Ginseng ist die getrocknete Wurzel von Panax ginseng C. A. Mey. (Familie: Araliaceae). Der aus der angebauten Form erhaltene Wirkstoff ist als "Yuanshen" (Garden Ginseng) bekannt, und der aus dem Wildtyp stammende Wirkstoff ist als "Shanshen" (Wild- Ginseng) bekannt. Der Wirkstoff wird im Herbst gewonnen und saubergewaschen, sonnengetrocknet oder trockengebacken. Yuanshen ist als "Shengshaishen" (sohnengetrockneter Ginseng) bekannt. Nach dem Dampftrocknen ist Yuanshen als "Hongshen" bekannt, auch als "Roter Ginseng" bezeichnet.

Mit der Ergänzung des qi mittels Dang Gui, Chuan Xiong und Ginseng zählt diese Vorschrift auf die Belebung bzw. das Kräftigen des Bluts ab und ist besonders geeignet für Mittelalte und Ältere zum Stärken des Bluts, Kräftigen bzw. Beleben des Bluts und zum Erhalt der Gesundheit. Die vorliegende Formulierung, die auf der Basis dieses Konzepts entwickelt wurde, zeichnet sich durch fein abgestimmte Bestandteile, eine sorgfältige Zusammensetzung, eine beachtliche Wirkung sowie eine breite Anwendung aus und kann als die Basisformel zum Kräftigen bzw. Beleben von Blut und zum Vertreiben der Stasis sowie zum Fördern der Zirkulation des qi angesehen werden.

Die Familien, Pharmakopoä-Namen, botanische Namen und gewöhnliche Namen von Dang Gui, Chuan Xiong und Ginseng (einschließlich Roter Ginseng) sowie die bekannten Hauptbestandteile der Kräuter sind nachstehend gezeigt:

Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Produkt zur Verfügung mit stabiler Qualität, welches durch wissenschaftliche Methoden, gute Landwirtschaftspraktiken und gute Herstellungspraktiken geregelt ist. Seine therapeutische Wirkung und seine Sicherheit sind in Tierstudien und klinischen Versuchen am Menschen bestätigt worden. Das Herstellungsverfahren folgt den Vorschriften in Amerika, Japan und den entwickelten europäischen Ländern, damit die Übereinstimmung mit dem Geist der naturwissenschaftlichen chinesischen Medizin erhalten bleibt.

Zum Bestimmen der Haupteigenschaften der Kräuter, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, wurde der Hauptbestandteil, Chuan Xiong, aus 37 unterschiedlichen Erzeugergebieten gewonnen. Die Proben wurden in Methanol aufgelöst, durch Ultraschall für 30 Minuten extrahiert und mit Dünnschichtchromatographie (TLC) analysiert, um deren Ferulasäuregehalt zu bestimmen. Es wurde gefunden, daß aus den unterschiedlichen Gebieten gesammeltes Chuan Xiong starke Unterschiede im Gehalt der Ferulasäure zeigte. Der niedrigste Ferulasäuregehalt betrug 0,05167%, und der höchste war 0,13445%. Nach mehr als zweijähriger Beobachtung wurden das beste Erzeugergebiet und die beste Erntezeit bestimmt, um die Erfordernisse für die Qualitätsstabilität und -beständigkeit zu erfüllen. Das Aufstellen der Überprüfungs- Spezifikationen und die Methode zur Begutachtung des Rohmaterials waren ebenso wichtig. Sowohl Einzelkräuter, als auch Kombinationskräuter-Extraktionen wurden im Prozeß zur Suche nach einer passenden und stabilen Formulierung und dem am besten geeigneten Arzneimittelträger verwendet, um die Erfordernisse an Stabilität, Wirksamkeit und guter Qualität zu erfüllen. Zusätzlich zur Prüfung der Kräutermaterialien und der Qualitätskontrolle des Produkts folgten die Herstellungskontrillen ebenso den guten Herstellungspraktiken für Arzneimittel.

Die Hauptsymptome der sogenannten Blutstasis in der chinesischen Medizin sind Veränderungen bei der Hämodynamik und der Blutrheologie sowie Abnormalitäten bei der Blutfluidität und -viskosität. Die grundpathophysiologische Eigenschaft besteht in der abnormalen Zirkulation des Bluts in den Gefäßen, was zu einer unpassenden Verteilung des Bluts in einigen Geweben und Organen führt. Die Folgen sind systemische oder lokale Blutergüsse und die nachfolgenden, metabolischen Erkrankungen oder Fehlfunktionen dieser Gewebe oder Organe. Das Verbessern der Blutzirkulation durch Beeinflussung der Parameter in Bezug auf Blutrheologie und das Verbessern der Neigungen entgegen einer Verdickung, Viskosität, Koagulation und Polymerisation kann vor vaskulärer, zellulärer oder Gewebe-Schädigung schützen, die durch akute Ischämie verursacht wird. Das Beeinflussen der Spiegel und Wirksamkeiten von Faktoren wie Thromboxan A2 (TXA2), Prostaglandin 2 (PGI2), β-Thromboglobin (β-TG) und Plättchenfaktor IV sind ebenfalls für die Blutzirkulation vorteilhaft.

Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend weiter erläutert unter Darstellung der Materialkontrolle und Qualitätskontrolle der Kräuterzusammensetzung, der Sicherheitstestergebnisse der Kräuterzusammensetzung sowie den Wirksamkeitsstudien der Kräuterzusammensetzung:

I. Materialkontrolle und Qualitätskontrolle 1. Materialkontrolle Spezifikationen zur Materialkontrolle (A) Dang Gui

1. Gebe 1,0 g an Dang Gui-Pulver in 10 ml Methanol und extrahiere mittels Ultraschall für 30 Minuten. Filtriere die Lösung und unterziehe das Substrat sowie einen Ferulasäure-Standard einer Dünnschichtchromatographie (TLC) sowie einer UV-Beobachtung zur qualitativen Analyse.
2. Unterziehe das Filtrat und den Ferulasäure-Standard einer vergleichenden HPLC-Analyse. Die Konzentration der Ferulasäure im Filtrat sollte nicht geringer als 0,02% (w/v) sein.
3. Die Spezifikationen für Dang Gui sind wie folgt: Nachdem die Probe bei 105°C für fünf Stunden getrocknet wurde, sollte dessen Gewichtsverlust 13,0% nicht übersteigen, die Gesamtasche sollte nicht über 7,0% liegen, die Säure-unlösliche Asche sollte nicht über 1,0% liegen, und das verdünnte Ethanolextrakt sollte nicht geringer sein als 40%.

(B) Ginseng

1. Gemäß den im chinesischen Pharamakopoä vorgegebenen Kriterien füge 1,0 g Ginseng-Pulver zu 10 ml Methanol und extrahiere mittels Ultraschall für 30 Minuten. Filtriere die Lösung und unterziehe das Filtrat und ein Ginseng-Saponin-Standard einer TLC zur qualitativen Analyse.
2. Unterziehe das Filtrat und den Ginseng-Saponin-Standard einer vergleichenden HPLC-Analyse. Die Konzentration des Ginseng-Saponins im Filtrat sollte nicht geringer als 0,1% (w/v) sein.

(C) Chuan Xiong

1. Füge 1,0 g Chuan Xiong-Pulver zu 10 ml Methanol und extrahiere mittels Ultraschall für 30 Minuten. Filtriere die Lösung und unterziehe das Filtrat und den Ferulasäure-Standard einer TLC und einer UV-Beobachtung zur qualitativen Analyse.
2. Unterziehe das Filtrat und den Ferulasäure-Standard einer vergleichenden HPLC-Analyse. Die Konzentration der Ferulasäure im Filtrat sollte nicht geringer sein als 0,02% (w/v).
3. Unterziehe das Filtrat und einen Tetramethyl-Pyrazin- Standard einer vergleichenden Analyse. Die Konzentration des Tetramethyl-Pyrazins im Filtrat sollte nicht geringer sein als 0,005% (w/v).
4. Die Spezifikationen für Chuan Xiong sind wie folgt:
Nachdem die Probe bei 105°C für fünf Stunden getrocknet wurde, sollte dessen Gewichtsverlust 13,0% nicht übersteigen, die gesamte Asche sollte nicht über 6,0% liegen und die Säure-unlösliche Asche sollte nicht über 1,0% (w/v) liegen.

2. Qualitätskontrolle

Für die Qualitätskontrolle waren die Spezifikationen für die vorliegende Erfindung wie folgt:

a. Die Extraktionspaste

Die Konzentrationen der Ferulasäure und des Tetramethyl- Pyrazins in der Extraktionspaste wurden getrennt bestimmt. Für die Ferulasäure wurde ein (1) Gramm der Extraktionspaste in 25 ml Methanol aufgelöst. Die aufgelöste Extraktionspaste wurde filtriert, und das Filtrat wurde in eine Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) injiziert und mit dem Ferulasäure-Standard verglichen, um die Konzentration der Ferulasäure in der Extraktionspaste zu bestimmen. Die Menge an Ferulasäure in der Extraktionspaste, die das Qualitätserfordernis erfüllte, lag zwischen 0,5 und 2,8 mg an Ferulasäure pro Gramm an Extraktionspaste.

Für das Tetramethyl-Pyrazin wurde ein (1) Gramm der Extraktionspaste in 25 ml Methanol aufgelöst. Die aufgelöste Extraktionspaste wurde filtriert und das Filtrat wurde in eine Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) injiziert und mit dem Tetramethyl-Pyrazin-Standard verglichen, um die Konzentration des Tetramethyl-Pyrazins in der Extraktionspaste zu bestimmen. Die Menge an Tetramethyl- Pyrazin in der Extraktionspaste, die das Qualitätserfordernis erfüllte, lag zwischen 0,20 und 1,6 mg an Tetramethyl- Pyrazin pro Gramm Extraktionspaste.

b. Das Granulat

Die Konzentrationen der Ferulasäure und des Tetramethyl- Pyrazins im Granulat (d. h. den Körnchen) wurden getrennt bestimmt. Für die Ferulasäure wurden drei (3) Gramm der Granulate in 25 ml Methanol aufgelöst. Die aufgelöste Extraktionspaste wurde filtriert, und das Filtrat wurde in eine Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) injiziert und mit dem Ferulasäure-Standard verglichen, um die Konzentration der Ferulasäure im Granulat zu bestimmen. Die Menge der Ferulasäure im Granulat, welches das Qualitätserfordernis erfüllte, lag zwischen 0,08 und 0,42 mg Ferulasäure pro Gramm Granulat.

Für das Tetramethyl-Pyrazin wurden drei (3) Gramm der Granulate in 25 ml Methanol aufgelöst. Die aufgelösten Granulate wurden filtriert, und das Filtrat wurde in eine Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) injiziert und mit dem Tetramethyl-Pyrazin-Standard verglichen, um die Konzentration des Tetramethyl-Pyrazins im Granulat zu bestimmen. Die Menge des Tetramethyl-Pyrazins im Granulat, welches das Qualitätserfordernis erfüllte, lag zwischen 0,04 und 0,25 mg pro Gramm Granulat.

Zum Erzielen der optimalen therapeutischen Wirksamkeit sollte im Ergebnis die Menge an Ferulasäure im Endprodukt (Granulat) nicht niedriger sein als 0,08 mg pro Gramm Granulat, und die Menge des Tetramethyl-Pyrazins sollte nicht geringer sein als 0,04 mg pro Gramm Granulat. Ferner sollte die Zerfalls- bzw. Auflösungszeit des Endprodukts weniger als 10 Minuten betragen, und der Wassergehalt sollte weniger 10% betragen. Ferner sollte die Menge an Blei unter 20 ppm liegen und die Menge an Arsen sollte unter 10 ppm liegen.

II. Sicherheitstests

Die experimentellen Ansätze und Ergebnisse der akuten und chronischen Toxizitätstests sind nachfolgend aufgezeigt:

1. Experimenteller Ansatz A. Test für die akute Toxizität

30 (15 männliche und 15 weibliche) gesunde Kun-Ming-Mäuse mit einem Gewicht von 17 bis 22 g wurden für 12 Stunden unter Diät gehalten und dann mit der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung bei einer Dosierung behandelt, die dem 20-fachen der täglichen Dosis für einen Erwachsenen entsprach. Den Mäusen wurde eine Einzeldosis durch Zwangszuführung unter Berücksichtigung ihres Gewichts verabreicht (0,6 g des Produkts bezogen auf jeweils 20 g Körpergewicht wurden in einer kleinen Menge Wasser aufgelöst und mittels Zwangszuführung verabreicht) und für sieben Tage beobachtet. Alle 30 Mäuse blieben nach der Behandlung lebendig, gesund und aktiv und waren normal in Bezug auf Appetit, Urinieren und sprunghafter Bewegungen. Es wurden keine Nebeneffekte beobachtet. Nach Ablauf der Experimente wurden die Tiere geopfert. Eine visuelle Prüfung von Herz, Leber, Milz, Lunge und Niere zeigte keinerlei Abnormalität.

B. Test zur chronischen Toxizität

Der chronische Toxizitätstest zielt auf eine Prüfung ab, ob eine Langzeitverabreichung der Medizin bei geringer Dosis toxische Wirkungen gegenüber der Morphologie und der Funktionen der Organe ausübt, um die Sicherheit der Medizin sicherzustellen.

80 gesunde und aktive Wistar-Ratten im Alter von sechs Wochen wurden nach einem einwöchigen Aufziehen verwendet. Die Ratten wurden zufällig in vier Gruppen aufgeteilt (mit 10 männlichen und 10 weiblichen in jeder Gruppe). Diesen Gruppen von Ratten wurden die Kräuterzusammensetzung der vorliegenden Erfindung verabreicht bei Dosen, die dem 4- fachen, dem 20-fachen und dem 100-fachen der täglichen 9 g, die für einen menschlichen Erwachsenen empfohlen wurden, entsprach, d. h. 12 mg/kg, 60 mg/kg bzw. 300 mg/kg. Die Medizin wurde in einer kleinen Menge destilliertem Wasser aufgelöst und den Ratten täglich für 60 aufeinanderfolgende Tage vor dem ersten Füttern am Morgen durch Zwangszuführung verabreicht. Der Kontrollgruppe wurde dieselbe Menge an destilliertem Wasser gegeben. Die Dosis wurde alle 15 Tage unter Berücksichtigung des Gewichts der Ratten angepaßt. Es wurden die allgemeinen Eigenschaften, die Morphologie, das Verhalten, die Wasseraufnahme und die Futteraufnahme der Ratten beobachtet. Blut wurde vom Schwanz an den Tagen 0, 30, 60 und 90 für übliche Bluttests und biochemische Tests entnommen. Die Ratten wurden am 60. und am 90. Tag geopfert zur allgemeinen und mikroskopischen pathologischen Untersuchung.

2. Ergebnisse

Die Erscheinung und das Verhalten der Ratten war normal. Sie waren gesund und aktiv und ihr Appetit war gut. Der Stuhl der Ratten in den Dosisgruppen war schwarz und weich. Es gab keine signifikanten Unterschiede unter den Gruppen hinsichtlich Gewichtszunahme und Futteraufnahme (Fig. 1A und 1B). Die neun Parameter aus den Blut- und biochemischen Tests lagen in ihren normalen Bereichen (Tabellen 1 und 2). Am 30. Tag nach dem Abschluß der Wirkstoffverabreicherung (d. h. zum Tag 90) hatten zwei Ratten aus der 60 mg/kg- Gruppe und zwei Ratten aus der 300 mg/kg-Gruppe einen SGPT- Wert von mehr als 70. Es wurde jedoch keine pathologische Veränderung der Leberläppchen oder einer Veränderung der Leberzellen unter der mikroskopischen Prüfung der Leberbiopsie beobachtet. Die Anzahl der roten Blutzellen im Gewebe nahm ab im Zuge des Alterns der Raten, was ein normales Phänomen während der Entwicklung der hämatopoietischen Funktion des Rückenmarks sein dürfte. Die Anzahl der Plättchen lag im normalen Bereich. Eine regelmäßige Veränderung unter den Gruppen wurde jedoch beobachtet, d. h. die Plättchenzahl nahm mit Zunahme der Dosis ab (Fig. 2). Ergebnisse aus den ANOVA- und den t-Paar-Tests deuteten darauf hin, daß es keinen signifikanten Unterschied am 30. Tag gab, während der Unterschied am 60. Tag und am 90. Tag signifikant war.

Die Ergebnisse zeigten, daß die Zahl der peripheren Plättchen zu sinken begannen nach der Aufnahme von 300 mg/kg dieser zirkulationsverbessernden chinesischen Medizin für 30 Tage. Am 60. Tag hatten die Plättchenzahlen aller drei Dosisgruppen abgenommen, was jedoch sukzessive 30 Tage nach dem Ende der Verabreichung wieder anstieg. Tabelle 1 Wirkungen der Dosis auf die Blutparameter und biochemische Tests bei Wistar-Ratten während der chronischen Toxizitätstests

Tabelle 2 Wirkungen der Dosis auf das Verhältnis von Neutrophilen, Lymphocyten, Monocyten gegenüber den gesamten weißen Blutzellen (x ± SD) bei Wistar-Ratten während des chronischen Toxizitätstests

Pathologische Prüfungen

Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen dem relativen Gewicht (g) der Organe in den unterschiedlichen Gruppen, wie in Tabelle 3 und Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 3 Relatives Gewicht (g) (x ± SD) (X10-2) der Organe, nachdem die Individuen die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung für 60 Tage erhielten

Tabelle 4 Relatives Gewicht (g) (x ± SD) (X10-2) der Organe, nachdem die Individuen die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung für 90 Tage erhielten

Die gebräuchlichsten pathologischen Veränderungen, die bei den äußerlichen und mikroskopischen Prüfungen gefunden wurden, waren Leberhydatidinfektion, Idiopathie oder Mißbildung. Keine war mit der Wirkstoffverabreicherung verbunden. Tabelle 5 Pathologische Veränderungen der Organe

Vier Ratten, zwei aus der 60 mg/kg-Gruppe und zwei aus der 300 mg/kg-Gruppe, starben während der Experimente. Eine davon starb aufgrund einer zu schwachen Brust, eine aus unbekanntem Grund und zwei aufgrund Magersucht, Gewichtsverlust und Asthma (ohne Autopsie).

Bestimmung der Grade an schädlichen Elementen

Die Ergebnisse zeigten an, daß die Mengen an Blei, Arsen, Quecksilber in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung substantiell unter deren jeweiliger Nachweisgrenze lagen.

III. Pharmakologische Wirksamkeitstests

Die therapeutischen Wirkungen der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung, die durch die pharmakologischen Wirksamkeitstests bestätigt wurden, schließen ein:

1. Wirkungen auf die Blutrheologie

Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann den verdickten, viskösen, koagulanten und aggregierten Zustand des Bluts, wie es bei der Blutstasis gefunden wird, verbessern. Sie ist auch vorteilhaft bzgl. mehrerer Parameter der Blutrheologie. Sie vermindert die Gesamtblutviskosität, die Plasmaviskosität, die Aggregation roter Blutzellen und die Plättchenaggregation. Sie erhöht die Geschwindigkeit von roten Blutzellen bei der Elektrophorese und verlangsamt die Präzipitation von roten Blutzellen, so daß die Zirkulation verbessert ist.

Die Parameter bezüglich der Blutrheologie wurden ebenso signifikant bei 10 Patienten mit vorübergehendem ischämischem Anfall (TIA) signifikant verbessert, nachdem die Medizin zweimal pro Tag, jedes Mal 3 g, für sechs Monate oral verabreicht wurde. Die Viskosität des Bluts nahm von 13,02 ± 2,78 mPa.s (13,02 ± 2,78 cp) auf 11,67 ± 2,01 mPa.s (11,67 ± 2,01 cp) ab, die Dauer der Elektropherese roter Blutzellen nahm von 25,07 ± 2,31 auf 23,21 ± 2,1 s ab; die durchschnittliche Länge der Thromben nahm von 28,35 ± 12,31 mm auf 22,31 ± 2,87 mm ab, das durchschnittliche Nassgewicht und das durchschnittliche Trockengewicht während des in vitro-Thrombose-Tests nahm jeweils von 78,34 ± 22,31 mg auf 54,32 ± 12,83 mg bzw. von 18,31 ± 8,72 mg auf 13,21 ± 2,67 mg ab. Die Plättchenmorphologie von fünf Patienten wurde unter einem Elektronenmikroskop geprüft. Die Menge an rund geformten und baumartigen Plättchen stieg von 72,81 ± 16,31% auf 90,03 ± 4,26% an, und die Menge an verlängerten und aggregierten Plättchen nahm von 27,82 ± 12,16% auf 9,07 ± 5,13% ab, mit einem P-Wert von < 0,01. Diese Ergebnisse zeigen, daß die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung die Neigungen des Bluts zur Verdickung, Viskosität, Koagulation und Aggregation verbessern kann.

2. Wirkungen auf die Hämodynamik

Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann die Herzkontraktilität erhöhen, den myokardialen Metabolismus verbessern, den koronaren Blutfluß erhöhen, die Blut- und Sauerstoffzufuhr zum Herzen verbessern und den Herzsauerstoffverbrauch mindern. Sie kann ebenso die peripheren Gefäße unter Minderung des Blutdrucks aufweiten und den Blutstrom in der Aorta sowie den stromabwärtslaufenden Arterien verbessern unter Erhöhung der Blutzufuhr zu den einzelnen Organen. Zudem weitet sie die cerebralen Gefäße auf, so daß der Gefäßwiderstand abnimmt und das Blutvolumen im Gehirn erhöht wird.

Die Parameter der cerebralen Hämodynamik von zehn Patienten mit TIA, die mit der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung (zweimal pro Tag oral verabreicht, jedes Mal mit 3 g, für sechs Monate) behandelt wurden, wurden bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 gezeigt:

Tabelle 6 Unterschiede in den Werten der Parameter im Bezug auf die cerebrale Hämodynamik vor und nach der Behandlung

Die Ergebnisse bestätigten, daß die orale Verabreichung der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung das Blutströmvolumen sowie die Blutflußgeschwindigkeit im Gehirn erhöht und Gefäße unter Minderung des peripheren und spezifischen Widerstands aufweitet.

3. Wirkungen auf die Mikrozirkulation

Wenn es signifikante Veränderungen bei der Mikrozirkulation gibt, wird sich der Blutfluß von einer normalen linearen Form oder bandartigen Form in granulierte, flockige Formen oder Formen einer gepunkteten Linie oder durchbrochenen Linie verändern. Die Blutzellaggregation wird sich erhöhen und es werden sich kleine Blutgerinnsel bilden. Der Blutfluß wird sich verlangsamen oder sogar abstoppen, und Thromben beginnen sich zu bilden. Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung besitzt gute Wirkungen auf die Mikrozirkulation. Experimente haben gezeigt, daß das Verabreichen des d- Polysacharids die konjunktive Mikrozirkulation des Auges bei Kaninchen verbessert.

Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann den verminderten Durchmesser und die Spasmen von Arteriolen, die allgemeine Aufweitung an Venülen und eine lahmgelegte Blutstromgeschwindigkeit verbessern, den flockigen Blutstrom in bandartigen Blutstrom verändern und die Blutstromgeschwindigkeit von 6,8 s/mm vor der Behandlung um das 2,42-fache auf 2,8 s/mm (P-Wert < 0,01 erhöhen.

4. Wirkungen auf das akute cerebrale Ischämie-Modell

Die akute cerebrale Ischämie in Meerschweinchen wurde durch Zusammenfügen der zwei lateralen Carotid-Arterien induziert, was zum Erschlaffen des Körpers und der Extremitäten, einer Dilatation und Hyperämie der Blutgefäße auf den Hirnhäuten, zu Ödemen im Zwischenraum um die Gefäße herum, zum Anschwellen und Transformieren der Neuronen, zu ausgefransten Strukturen des Nukleus und der Zellmembran sowie zur Dilatationshyperämie der Arteriolen beim Choroidplexus führen. Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung hat gezeigt, daß sie diese morphologischen Veränderungen der Hirngewebe verbessert. Bei der klinischen Untersuchung von 71 Patienten mit ischämischem Anfall oder TIA wurden 32 Patienten mit ischämischen Anfall die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zweimal am Tag (in schweren Fällen dreimal am Tag) und jeweils 3 g verabreicht; 39 Patienten mit TIA wurde die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zweimal am Tag verabreicht. Nach sechs Monaten Behandlung waren 15 der Fälle mit ischämischem Anfall geheilt, neun zeigten signifikante Verbesserungen, sechs zeigten eine Verbesserung und zwei blieben unbeeinflusst. Die Gesamtwirksamkeitsrate betrug 93,75%. In den 39 Fällen mit TIA erfuhren 17 keinen Rückfall und 19 erfuhren eine verminderte Frequenz des Wiedereinsetzens, was eine Wirksamkeitsrate von 92,3% ausdrückte.

5. Die Wirkungen auf das Plasma-Prostaglandin

PGI2 und TXA2 sind zwei Metabolite der Arachidonsäure im Prostaglandin-Stoffwechselweg. Ersteres kann die Blutzirkulation verbessern, während letzteres die entgegengesetzte Wirkung aufweist. Es wurde gefunden, daß die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung die Synthese von TXA2 hemmt und die Menge an PGI2 im Blut erhöht. 15 Patienten mit TIA wurden mit der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zweimal am Tag, jeweils mit 3 g, behandelt. Nach sechs Monaten der Behandlung nahm der Plasmagehalt von TXB2 (dem Abbauprodukt von TXA2) um 19,06 ± 14,589 pg/ml (P-Wert < 0,01) ab, und der Gehalt an 6-Keton-PGFlα (dem Abbauprodukt von PGI2) erhöhte sich um 25,95 ± 8,29 pg/ml (P-Wert < 0,01).

6. Wirkungen auf die Spiegel von β-TG und PF4 bei cerebraler Ischämie

Kaninchen mit Ligationen an beiden der lateralen Carotidarterien wurden als Modell für die akute cerebrale Ischämie verwendet. Die Ischämie verursachte signifikante Erhöhungen in den Spiegel von β-TG und PF4 in diesen Tieren. Die Erhöhungen wurden durch die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung signifikant umgekehrt. Die Spiegel für β-TG und PF4 betrugen bei den Vergleichswerten jeweils 85,61% und 47,59%. Dies deutet darauf hin, daß die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung vielfältige Wirkungen auf die Gerinnungsfaktoren, die durch die Plättchen freigegeben werden, ausübt und für das biochemische System nach einer Ischämie vorteilhaft ist.

Es wurde gefunden, daß die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung die morphologischen Veränderungen der Hirngewebe verbessert. Bei der klinischen Prüfung von 71 Patienten mit ischämischem Anfall oder TIA wurden 32 Patienten mit ischämischem Anfall die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zweimal am Tag (in schweren Fällen dreimal am Tag) und jeweils 3 g verabreicht; 39 Patienten mit TIA wurden die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zweimal am Tag verabreicht. Nach sechs Monaten der Behandlung waren 15 der Fälle mit ischämischem Anfall geheilt, 9 zeigten signifikante Verbesserungen, 6 zeigten Verbesserungen und 2 blieben unbeeinflusst. Die Gesamtwirksamkeitsrate betrug 93,75%. In den 39 Fällen mit TIA erfuhren 17 keinen Rückfall und 19 erfuhren eine verminderte Frequenz des Widereinsetzens, was eine Wirksamkeitsrate von 92,3% bedeutet.

7. Wirkungen auf das Plasma-Prostaglandin

PGI2 und TXA2 sind zwei Metabolite der Arachidonsäure im Prostaglandinstoffwechselweg. Ersteres kann die Blutzirkulation verbessern, während letzteres die entgegengesetzte Wirkung aufweist. Es wurde gefunden, daß die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung die Synthese von TXA2 hemmt und die Menge an PGI2 im Blut erhöht. 15 Patienten mit TIA wurden mit der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zweimal am Tag, jeweils mit 3 g, behandelt. Nach sechs Monaten der Behandlung nahm der Plasmagehalt von TXB2 (dem Abbauprodukt von TXA2) um 19,06 ± 14,589 pg/ml (P-Wert < 0,01) ab, und der Gehalt an 6-Keton-PGF1α (dem Abbauprodukt von PGI2) erhöhte sich um 25,95 ± 8,29 pg/ml (P-Wert < 0,01).

8. Wirkungen auf die Spiegel von β-TG und PF4 bei der cerebralen Ischämie

Während des Herstellungsverfahrens der vorliegenden Erfindung wurden sowohl die Einzelkräuterextraktion als auch die Kombinationskräuterextraktion verwendet, und verschiedentliche Trägersubstanzen wurden getestet, um das geeignetste Verfahren und die geeignetsten Trägersubstanzen zu bestimmen, was das Beste an Qualität, Stabilität und Wirksamkeit des Wirkstoffs liefern könnte.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur genaueren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung. Sie begrenzen die Erfindung in keiner Weise.

Beispiel 1 Methode

1. Mischen der Pulver 100 g Chuan Xiong, 80 g Dang Gui und 20 g Roter Ginseng in einem Extraktionsbehälter;
2. Hinzufügen von 800 ml 60%-igem Alkohol zu dem Extraktionsbehälter, gefolgt von einem Erwärmen der Mischung für vier Stunden;
3. Filtrieren der Mischung und Gewinnen des ersten Filtrats;
4. (wahlweises) Wiederholden der Schritte (1) (d. h. durch Hinzufügen von weiterem Alkohol zu der bereits extrahierten Kräutermischung) bis (3) zum Gewinnen von zweiten und dritten Filtraten;
5. Mischen aller Filtrate und Einbringen der Filtrate in einen Konzentrationsbehälter zum Einengen unter vermindertem Druck, bis das Volumen des Endextrakts auf 1/10-tel des ursprünglichen Filtrats vermindert ist, um die Extraktionspaste zu erzeugen; und
6. Hinzufügen von 400 g von löslicher Stärke und langsames Hinzufügen der Extraktionspaste in das Fluidbett eines Granulierungsprozesses, welcher mit einem Erwärmungs-Trocknungs- Schritt ablief.

Gemäß den oben beschriebenen Schritten wurde eine resultierende Kräuterzusammensetzung mit einem Trockengewicht von etwa 81,2 g der Extraktionspaste hergestellt. Der Wassergehalt der resultierenden Kräuterzusammensetzung wurde getestet, um die notwendige Trocknungszeit zu bestimmen. Der Wassergehalt sollte geringer sein als 3,5%, was das Ende der Granulierung anzeigt. Das Granulat wurde dann durch ein 20-Mesh-Sieb sortiert, bevor es aufgeteilt, geprüft und verpackt wurde.

Ergebnisse

Die resultierende Kräuterzusammensetzung und Vergleichsprodukte wurden unter Verwendung der Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) quantitativ analysiert und verglichen. Die Ergebnisse zeigten, daß die Konzentration an Ferulasäure 0,02% betrug, die Zerfalls- bzw. Auflösungszeit 3 Minuten betrug, der Wassergehalt 4% bei pH 5,7 betrug und die Blei- und Arsen- Spiegel innerhalb der Nachweisgrenzen blieb.

Beispiel 2 Methode

1. Vermischen von jeweils 120 g Chuan Xiong mit 500 ml 60%- tigem Alkohol; 100 g Dang Gui mit 400 ml 60%-igem Alkohol; sowie 20 g Rotem Ginseng mit 100 ml 60%-igem Alkohol, jeweils in einem getrennten Extraktionsbehälter;
2. individuelles Aufwärmen jedes der Kräuter in Alkohol in dem jeweiligen Extraktionsbehältern für vier Stunden;
3. getrenntes Filtrieren von jedem Kräuterextrakt zum Gewinnen eines ersten Filtrats von jedem Kraut;
4. (wahlweise) Wiederholen der Schritte (1) (d. h. Zugeben weiteren Alkohols zu dem verbleibenden Kraut) bis (4) zum Gewinnen von zweiten und dritten Filtraten aus jedem der jeweiligen Extraktionsbehälter;
5. Zusammenmischen aller jeweiliger Filtrate und Einbringen der Filtrate in einen Konzentrationsbehälter zum Einengen unter vermindertem Druck, bis das Volumen der jeweiligen resultierenden Extrakte auf 1/10-tel der Ursprungsfiltrate vermindert war, um eine Extraktionspaste herzustellen;
6. Voranschreiten des Prozesses der Granulierung, gefolgt von einem Sieben und Sortieren mit einem 20-Mesh-Sieb, nachdem eine Mengenaufteilung, Prüfung und Verpackung sowie eine Qualitätskontrolle wie in Beispiel 1 beschrieben vollzogen wurde.

Ergebnisse

Die Analyse des Produkts zeigt an, daß die Konzentration an Ferulasäure 0,032% betrug, die Zerfalls- bzw. Auflösungszeit 3,5 Minuten betrug, der Wassergehalt 3,8% bei pH 6,5 betrug und der Spiegel an Blei und Arsen innerhalb der Nachweisgrenze waren.

Während die Erfindung anhand von Beispielen und mit bevorzugten Ausführungsformen beschrieben wurde, sollte klar sein, daß die Erfindung nicht auf die offenbarten Ausführungsformen beschränkt ist. Vielmehr ist beabsichtigt, daß verschiedentliche Modifikationen miterfaßt sind, die sich für den Fachmann ergeben. Deshalb sollte dem Umfang der beigefügten Ansprüche die breiteste Auslegung beigemessen werden, damit solche Modifikationen eingeschlossen sind.

Claims

1. Kräuterzusammensetzung mit einem Extrakt von:
30-50 Gew.-% Dang Gui-Wurzel (Radix Angelicae sinensis), 35-65 Gew.-% Chuan Xiong-Wurzel (Radix Ligustici Chuanxiong), und
7-13 Gew.-% Ginseng-Wurzel (Radix Ginseng),
wobei die Dang Gui-Wurzel, die Chuan Xiong-Wurzel und die Ginseng-Wurzel durch ein Extraktionsmittel extrahiert worden sind.

2. Kräuterzusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Mengen von Dang Gui 33-45 Gew.-%, von Chuan Xiong 42-58 Gew.-% und von Ginseng 8-12 Gew.-% betragen.

3. Kräuterzusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei der Ginseng Roter Ginseng (Radix Ginseng Rubra) ist.

4. Kräuterzusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Extraktionsmittel Alkohol und Wasser umfaßt.

5. Kräuterzusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Kräuterzusammensetzung die Blutzirkulation verbessert.

6. Kräuterzusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Kräuterzusammensetzung zum Behandeln von Patienten mit koronaren Herzerkrankungen oder Herz- oder Schlaganfall verwendet wird.

7. Verfahren zum Herstellen der Kräuterzusammensetzung gemäß Anspruch 1 mit

a) Mischen der Dang Gui-Wurzel, der Chuan Xiong-Wurzel und der Ginseng-Wurzel zum Bilden einer Kräutermischung;

b) Hinzufügen eines Extraktionsmittels zu der Kräutermischung zum Bilden eines Kräutermischextrakts;

c) Erwärmen des Kräutermischextrakts;

d) Filtrieren des erwärmten Kräutermischextrakts zum Erhalten eines Filtrats;

e) Einbringen des Filtrats in einen Konzentrationsbehälter zum Einengen unter vermindertem Druck, um eine Extraktionspaste zu erhalten; und

f) Granulieren der Extraktionspaste zum Bilden von Granulat.

8. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei das Extraktionsmittel Alkohol und Wasser umfaßt.

9. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei nach dem Erhalt des Filtrats als einem ersten Filtrat die Dang Gui-Wurzel, die Chuan Xiong-Wurzel und die Ginseng-Wurzel weiter extrahiert werden durch Wiederholen der Schritte b)-d) zum Bilden eines zweiten Filtrats, wobei das zweite Filtrat mit dem ersten Filtrat kombiniert wird.

10. Verfahren gemäß Anspruch 9, wobei nach dem Erhalt des zweiten Filtrats die Dang Gui-Wurzel, die Chuan Xiong-Wurzel und die Ginseng-Wurzel weiter extrahiert werden durch Wiederholen der Schritte b)-d) zum Bilden eines dritten Filtrats; wobei das dritte Filtrat mit dem ersten Filtrat und dem zweiten Filtrat kombiniert wird.

11. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei die Extraktionspaste etwa 1/10-tel (v/v) des Filtrats aufweist.

12. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei die Extraktionspaste mit einer löslichen Stärke vor der Granulierung vermischt wird.

13. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei das Granulat verkapselt oder tablettiert wird.

14. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei die Extraktionspaste 0,5 bis 2,8 mg Ferulasäure pro Gramm Extraktionspaste umfaßt.

15. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei die Extraktionspaste 0,2 bis 1,6 mg Tetramethyl-Pyrazin pro Gramm Extraktionspaste umfaßt.

16. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei das Granulat 0,08 bis 0,42 mg Ferulasäure pro Gramm Granulat umfaßt.

17. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei das Granulat 0,04 bis 0,25 mg Tetramethyl-Pyrazin pro Gramm Granulat umfaßt.

18. Verfahren zum Herstellen einer Kräuterzusammensetzung gemäß Anspruch 1 mit:

a) Extrahieren der Dang Gui-Wurzel, der Chuan Xiong-Wurzel und der Ginseng-Wurzel durch Hinzufügen eines Extraktionsmittels zu jeweils der Dang Gui-Wurzel, der Chuan Xiong-Wurzel und der Ginseng-Wurzel zum Bilden eines Dang Gui-Wurzelextrakts, eine Chuan Xiong-Wurzelextrakts und eines Ginseng-Wurzelextrakts;

b) Erwärmen des Dang Gui-Wurzelextrakts, des Chuan Xiong- Wurzelextrakts und des Ginseng-Wurzelextrakts;

c) Filtrieren des erwärmten Dang Gui-Wurzelextrakts, des erwärmten Chuan Xiong-Wurzelextrakts und des erwärmten Ginseng- Wurzelextrakts zum Erhalten eines Dang Gui-Filtrats, eines Chuan Xiong-Filtrats und eines Ginseng-Filtrats;

d) Vermischen des Dang Gui-Filtrats, des Chuan Xiong- Filtrats und des Ginseng-Filtrats zum Bilden eines resultierenden Filtrats;

e) Einbringen des resultierenden Filtrats in einen Konzentrationsbehälter zum Einengen unter vermindertem Druck zum Erhalten einer Extraktionspaste; und

f) Granulieren der Extraktionspaste zum Bilden von Granulat.

19. Verfahren gemäß Anspruch 18, wobei das Extraktionsmittel Alkohol und Wasser umfaßt.

20. Verfahren gemäß Anspruch 18, wobei nach dem Erhalt des Dang Gui-Filtrats, des Chuan Xiong-Filtrats und des Ginseng- Filtrats die Dang Gui-Wurzel, die Chuan Xiong-Wurzel und die Ginseng-Wurzel jeweils weiter extrahiert werden durch Wiederholen der Schritte a) bis c) zum Bilden eines zweiten Dang Gui- Filtrats, eines zweiten Chuan Xiong-Filtrats und eines zweiten Ginseng-Filtrats; wobei das zweite Dang Gui-Filtrat, das zweite Chuan Xiong-Filtrat und das zweite Ginseng-Filtrat zu dem resultierenden Filtrat hinzugegeben werden.

21. Verfahren gemäß Anspruch 20, wobei nach dem Erhalt des zweiten Dang Gui-Filtrats, des zweiten Chuan Xiong-Filtrats und des zweiten Ginseng-Filtrats die Dang Gui-Wurzel, die Chuan Xiong-Wurzel und die Ginseng-Wurzel jeweils weiter extrahiert werden durch Wiederholen der Schritte a) bis c) zum Bilden eines dritten Dang Gui-Filtrats, eines dritten Chuan Xiong-Filtrats und eines dritten Ginseng-Filtrats; wobei das dritte Dang Gui- Filtrat, das dritte Chuan Xiong-Filtrat und das dritte Ginseng- Filtrat zu dem resultierenden Filtrat zugegeben werden.

22. Verfahren gemäß Anspruch 18, wobei die Extraktionspaste etwa 1/10-tel (v/v) des resultierenden Filtrats bildet.

23. Verfahren gemäß Anspruch 18, wobei die Extraktionspaste vor der Granulierung mit einer löslichen Stärke vermischt wird.

24. Verfahren gemäß Anspruch 18, wobei das Granulat verkapselt oder tablettiert wird.

25. Verfahren gemäß Anspruch 18, wobei die Extraktionspaste 0,5 bis 2,8 mg Ferulasäure pro Gramm Extraktionspaste umfaßt.

26. Verfahren gemäß Anspruch 18, wobei die Extraktionspaste 0,2 bis 1,6 mg Tetramethyl-Pyrazin pro Gramm Extraktionspaste umfaßt.

27. Verfahren gemäß Anspruch 18, wobei das Granulat 0,08 bis 0,42 mg Ferulasäure pro Gramm Granulat umfaßt.

28. Verfahren gemäß Anspruch 18, wobei das Granulat 0,04 bis 0,25 mg Tetramethyl-Pyrazin pro Gramm Granulat umfaßt.

29. Verwendung der Kräuterzusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zum Verbessern der Blutzirkulation beim Menschen.

30. Verwendung der Kräuterzusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zum Behandeln von Patienten mit koronaren Herzerkrankungen oder Schlag- oder Herzanfall.