DE10101522A1 - Synergistische Zusammensetzung die Ascorbat und Lysin für Zustände enthält, zur Behandlung extrazellularer Matrixdegeneration - Google Patents

Abstract

Eine Zusammensetzung für die Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen oder pathologischen Zustände, die mit dem Abbau der extrazellularen Matrix zusammenhängen, nämlich ohne Einschränkung solche wie degenerative Erkrankungen, insbesondere Arteriosklerose, Krebs, Infektionen oder andere entzündliche Erkrankungen wird offenbart, umfassend vorzugsweise Verbindungen von Lysin, Prolin, Ascorbat und deren Derivaten und synthetischen Analogen sowie Vitaminen, Pro-Vitaminen und Spurenelementen.

Description

Gegenstand der Erfindung sind Substanzen und Zusammensetzungen für die Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten oder pathologischen Zuständen, die mit der Degeneration der extrazellularen Matrix, insbesondere mit degenerativen Erkrankungen, Arteriosklerose, Krebs, Infektionen und anderen entzündlichen Krankheiten in Zusammenhang stehen.

Es ist bekannt, daß Plasminogen und Plasmin eventuell die Produktion von Collagenase sti­ mulieren, was letztendlich zu Schädigungen des Collagenbindegewebes in der extrazellularen Matrix durch Einflüsse proteolytischer Enzyme führt. Es ist ferner festgestellt worden, daß Lysin nicht nur wirksam ist, potentielle Rezeptoren für Lipoprotein (a) zu blockieren, sondern auch die Wirkung proteolytischer Enzyme zu verhindern.

Nach Studien der Ovulation in weiblichen Säugetieren scheint es, daß Gondadotropine, Prostaglandine und bestimmte, andere Substanzen die Freisetzung von Plasminogenaktivato­ ren (PA) aus Eizellen anregen, die in Eileitern eingebettet sind (Strickland, S., et al., (1976) "J. Biol. chem.", 751: 5694-5702) (Fig. 1). PA regt dann die extrazellulare Aktivierung von Plas­ minogen zu Plasmin an. Plasmin ist bekannt, Procollagenase zu Collagenase zu aktivieren, die dann Collagen abbaut.

Unter pathologischen Bedingungen wird PA auch von Krebszellen, Makrophagen und viral umgeformten Zellen in gleicher Weise freigesetzt, wie dies bei Eizellen hormonell angeregt wird (Unkeless, et al. (1974) "J. Biol. Chem.", 249: 4295-4305) (Fig. 2). PA ist in hohen Kon­ zentrationen in metastasierenden Lungentumoren gefunden worden (Skriver, et al. (1984) "J. Cell Biol.", 99: 753-758). PA ist im Zusammenhang mit einer Reihe von menschlichen Tumo­ ren wie auch bei Nieren- und Blasenkarzinomen gefunden worden (Corasanti, et al. (1980) "J. Natl. Canc. Inst.", 65: 345-351; Ladehoff, A. (1962) "Act. Path. Micro. Scand.", 55: 273-280).

Eine besondere Rolle in dem Ablauf dieses Mechanismus spielt Lipoprotein (a) LP(a)), einem LDL ähnlichen Partikel, das ein einzigartiges Glykoprotein, genannt Apoprotein (a) (apo(a)) trägt. Es ist angenommen worden, daß dieser Partikel an der Wundheilung und der allge­ meinen Zellreparatur teilnimmt (Brown, M., et. al., (1987) "Nature", 330: 113-114). Die cDNA- Sequenz von apo(a) zeigt eine erstaunliche Ähnlichkeit mit Plasminogen mit vielfältigen Wiederholungen des Kringel 4, einem Kringel 5 und einer Protease-Domäne. Die Isoformen von apo(a) variieren in der Größenordnung von 300-800 kDa und unterscheiden sich hauptsächlich in ihrer genetisch bestimmten Anzahl von Kringel-4-Strukturen (McLean, J. W., et al. (1987) "Nature", 300: 132-137). Während apo(a) keine plasminähnliche Proteaseaktivität hat (Eaton, D. L., et al., (1987) "Proc. Natl. Acad. Sci. USA", 84: 3224-3228) ist Serin- Proteaseaktivität dargestellt worden (Salonen, E., et al. (1989) "EMBO J.", 8: 4035-4040).

Trotz des Mangels funktioneller Homologie ist die starke, struktuelle Ähnlichkeit zu Plasmi­ nogen entscheidend in dem Verständnis der physiologischen und pathologischen Rolle von Lp(a). Wie Plasminogen, hat Lp(a) gezeigt, Lysin-Sepharose, immobilisiertes Fibrin und Fi­ brinogen und den Plasminogenrezeptor an Endothelzellen zu binden (Harpel, P. C. et al. (1989) "Proc. Natl. Acad. Sci. USA", 86: 3847-3851; Gonzalez-Gronow, M. et al. (1989) "Biochemistry", 28: 2374-2377 Miles, L. et al. (1989) "Nature", 339: 301-302 Hajjar, K. A., et al. (1989) "Nature", 339: 303-305). Darüber hinaus ist gefunden worden, daß Lp(a) andere Kom­ ponenten der Arterienwand wie Fibronectin und Glycosaminoglycan bindet; die genauen Zu­ sammenhänge dieser Bindungen sind jedoch kaum verständlich. Es ist gefunden worden, daß bei Krebs, Arteriosklerose und anderen Erkrankungen der Plasmagehalt von Lp(a) erhöht ist. Umgekehrt sind mit dem starken Vorkommen dieser Krankheiten niedrige Ascorbatgehalte festgestellt worden (Knox, E. A. (1973) "Lancet", i. e. 1465-1467; Wright, L. C. et al. (1989) "Int. J. Cancer", 43: 241-244). Auf der Basis dieser und anderer Beobachtungen ist angenommen worden, daß Lp(a) ein Surrogat für Ascorbat ist (Rath, M. & L. Pauling (1990) "Proc. Natl. Acad. Sci. USA", 87: 6204-6207).

Es besteht ein Bedürfnis für eine therapeutische Zusammensetzung, die den Abbau der extra­ zellularen Matrix durch Proteolyse bzw. Fibrinolyse, die insbesondere durch Plasmin und freie Radikale veranlaßt worden ist, zu verringern. Von besonderem Wert wäre eine Zusammenset­ zung, die gleichzeitig den Abbau verringert und die Collagensynthese fördert, den wichtigsten Bestandteil der extrazellularen Matrix und dadurch hilft, die Entwicklung dieser Erkrankun­ gen zu verhindern.

Die Lösung dieser Aufgabe wird in einer pharmazeutischen Zusammensetzung gesehen, die für die Behandlung degenerativer Erkrankungen geeignet ist, die ihre Ursache in dem Abbau der extracellularen Matrix haben und die wenigstens einen Fibrinolysehemmer umfaßt in ei­ ner Menge, die ausreicht, um durch Plasmin und freie Radikale verursachte Erzeugung von Collagenase zu verringern. Ein weiterer Aspekt der Erfindung wird in einer Zusammenset­ zung gesehen, die einen Aktivator umfaßt, der geeignet ist, die Collagensynthese zu fördern.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung sieht eine Zusammensetzung vor, die Ascorbat und evtl. eine oder mehrere Antioxydantien umfaßt. Der Ausdruck Antioxydantie wird hier in der Be­ schreibung und in den Ansprüchen mit Ausschluß von Ascorbat gemeint, das selbst ein star­ kes Antioxydantium ist.

Als ein weiterer Gesichtspunkt der Erfindung wird eine therapeutische Zusammensetzung verstanden, die wenigstens einen Fibrinolysehemmer, einen Collagensyntheseaktivator, Ascorbat und evtl. einen oder mehrere Antioxydantien umfaßt in Mengen, die ausreichend sind, um die durch Plasmin und freie Radikale veranlaßte Erzeugung von Collagenase zu ver­ ringern.

Zur weiteren Erläuterung der Erfindung wird auf die beigefügten Zeichnungen und die in der Beschreibung dargestellten Ausführungsbeispiele der Erfindung verwiesen.

Fig. 1 zeigt ein Schema des plasmin-verursachten Abbaues des Bindegewebes unter phy­ siologischen Bedingungen, die zum Eisprung führen;

Fig. 2 zeigt ein Schema der Physiologie der Entstehung des Abbaues der extracellularen Matrix als Ergebnis einer durch freie Radikale veranlaßten Proteolyse;

Fig. 3 zeigt ein Schema der physiologischen Rolle von apo(a) im Zusammenhang mit durch Plasmin und freie Radikale veranlaßter Proteolyse;

Fig. 4 zeigt ein Schema des synergistischen Effektes von Ascorbat und Fibrinolysehemmern in der Therapie gegen durch Plasmin und freie Radikale veranlaßte Proteolyse.

Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren und Zusammensetzungen, die den Abbau der extrazellularen Ma­ trix verhindern oder verlangsamen und dadurch nützlich sind für die Behandlung von Krebs, degenerativen Erkrankungen, Infektionen und anderen Entzündungen oder pathologischen Zuständen, die mit dem Abbau der extrazellularen Matrix verbunden sind. Bei einer Vielzahl dieser Erkrankungen scheint die Entstehung oder Verschlimmerung des Krankheitsbildes ein Ergebnis des Abbaues der extrazellularen Matrix zu sein. Krebs zum Beispiel wird höchst lebensbedrohend, wenn ein einzelner Tumor metastasiert hat, also nachdem einzelne Zellen den Verbund im Bindegewebe überwunden haben und in andere Teile des Körpers verbracht worden sind, wo sie die Erkrankung ausbreiten. Neben Krebs zeigen andere, degenerative Er­ krankungen, wie fortgeschrittene Arteriosklerose, ähnliche Mechanismen, durch die die Er­ krankung ausgebreitet wird. Der hier benutzte Ausdruck "Collagenase-veranlaßte, degenerati­ ve Erkrankungen" umfaßt degenerative Erkrankungen, neoplastische Erkrankungen, Infektio­ nen oder andere Entzündungen oder pathologische Zustände, die mit dem Abbau der extra­ zellularen Matrix verbunden sind. Wie in Fig. 2 gezeigt, sind zwei wesentliche Pathomecha­ nismen die durch Plasmin und freier Radikale veranlaßte Proteolyse, die durch Syner­ gieeffekte zu einer erheblichen Verschlimmerung der Erkrankung führen. Besonders im Fall von Krebs hat sich die Behandlung konzentriert auf die Entfernung oder Abtötung des Tu­ mors, während der Verhinderung der Ausbreitung des Krebses wenig Aufmerksamkeit ge­ widmet wurde oder andere Methoden als die chirurgische für die Eindämmung der Tumorbil­ dung gefunden wurden. Dies Eindämmung kann durch Substanzen erreicht werden, die diese Pathomechanismen einschränken oder verhindern durch Fibrinolysehemmer. In einigen Fällen allerdings, in denen Tranexamsäure benutzt wurde in einem Versuch, die Krebsausbreitung zu verhindern, sind wenig überzeugende Ergebnisse erzielt worden (Marcus, G. (1984) "Sem. Thromb. Hemost.", 10: 61-70).

Die Erfindung beruht teilweise auf der Entdeckung, daß durch Plasmin veranlaßte Proteolyse ein wesentlicher physiologischer Umstand ist, der für den Ablauf vieler, anscheinend nicht miteinander verbundener, physiologischer Prozesse verantwortlich ist. Im besonderen Krebs­ zellen und normales Bindegewebe innerhalb des Körpers sondern PA ab, das die Bildung von Plasmin aktiviert und schließlich zum Collagenabbau und der Degeneration der extrazellula­ ren Matrix führt, was auch vorteilhaft sein kann. Beispielsweise im Falle der Ovulation muß das Bindegewebe abgebaut werden, um das Ei in die Gebärmutter austreten zu lassen. Eizel­ len sondern PA ab, was Plasminogen aktiviert, um Plasmin zu erzeugen. Plasmin veranlaßt die Collagenase die zur Proteolyse des Bindegewebes führt und somit die Ausdehnung und den Riß des Follikels und damit die Lösung des Eis erlaubt. Viele Krebszellen produzieren auch große Mengen von PA, das dann in dem gleichen physiologischen Ablauf evtl. zur Degenera­ tion von Collagen und der extrazellaren Matrix führt. In diesem Falle hat die Degeneration den schädlichen Effekt, daß einzelne Zellen eines Tumors sich daraus befreien, so daß sie in entfernte Teile des Körpers geraten können. Es scheint so, daß Metastasen in allen Krebser­ krankungen zu einem großen Teil vom Abbau der extrazellularen Matrix abhängig sind. Es ist festgestellt worden, daß bestimmte Substanzen mit Plasminogen und Lp(a) für die Bindungs­ stellen an den Endothelzellen von Blutgefäßen im Wettbewerb stehen. Es ist nun entdeckt worden, daß diese Substanzen, die bisher als Lp(a)-Bindungshemmer und hier als Fibrinoly­ sehemmer bezeichnet werden, Antagonisten zu Plasmin und der Umwandlung zu Procollage­ nase und Collagenase sind. Dies zeigt, daß die Verabreichung dieser Fibrinolysehemmer, be­ sonders in Kombination mit Ascorbat, das die Collagensynthese fördert, den Abbau der extra­ zellularen Matrix aufgrund vermehrter Aktivierung von Plasmin verhindern oder zumindest verzögern kann.

Der Ausdruck Fibrinolysehemmer innerhalb der Beschreibung und der Ansprüche soll alle Substanzen umfassen, die als Antagonisten für plasminveranlaßte, proteolytische Aktivitäten gelten, insbesondere die durch Fibrinolyse erzeugte Herstellung von Collagenase. Eine dieser Verbindungen wird in hoher Dosis bei der klinischen Behandlung von hyperfibrinolyti­ schen Zuständen benutzt.

Bei der Entstehung und Ausbreitung der meisten pathologischen Zustände spielen aktivierte Makrophagen eine wesentliche Rolle. Sind diese Zellen aktiviert, so scheiden sie eine Viel­ zahl von Produkten einschließlich von Enzymen, wie Collagenase, aus. Darüber hinaus, wie aus Fig. 2 ersichtlich, sondern sie reaktivierte Sauerstoffverbindungen, wie Superoxyd, Hy­ drogenperoxyd und Hydroxylradikale, ab, die als freie Radikale bezeichnet werden (Nathan, C. (1987) "J. Clin. Invest.", 79: 319-326). Auf diese Weise wird ein anderer Mechanismus der Krankheitsausbreitung durch freie Radikale eingeleitet. Diese oxydativen Radikale können durch aktivierte Makrophagen und andere Zellen bei pathologischen Zuständen erzeugt wer­ den. Ähnlich wie die plasminveranlaßte Proteolyse veranlassen freie Radikale den Abbau der extrazellularen Matrix und fördern dadurch die Ausbreitung von Erkrankungen. Es ist be­ kannt, daß freie Radikale Proteolyse auf verschiedene Art veranlassen. Eine wesentliche da­ von ist die Aktivierung von Procollagenase und Collagenase. Ascorbat ist ein starkes Anti­ oxydantium und ist daher ein wesentliches, therapeutisches Mittel für die Einschränkung von durch freie Radikale veranlaßten Proteolysen. Wie in Fig. 4 dargestellt, lassen die vorteil­ haften Wirkungen von Ascorbat vermuten, daß Ascorbat in Verbindung mit diesen Fibrinoly­ sehemmern einen synergistischen Effekt aufweisen und plasminveranlaßte als auch durch freie Radikale veranlaßte Proteolyse verhindern. Ascorbat fördert die Bildung Collagen (Mu­ rad, et al. 1981, "Proc. Natl. Acad. Sci. USA", 78: 2879-2882) und regt auch die Bildung Lym­ phozyten an, die benutzt werden können, um bereits bestehende Krebszellen zu bekämpfen (Yonemoto, et al. 1976 "Proc. Amer. Assoc. Canc. Res.", 17: 288).

Fibrinolysehemmer verhindern die Auflösung von Blutgerinnseln und haben damit eine pro­ coagulative Wirkung. Diese Eigenschaften haben bisher die Benutzung dieser Substanzen in der Behandlung von Krebs und anderen Erkrankungen eingeschränkt oder verhindert, seit dem bekannt ist, daß Neoplasmen häufig mit thromboembolytischen Komplikationen verbunden sind. Es ist bekannt, daß Ascorbat anti-coagulative Eigenschaften hat, durch die beispielswei­ se Prostacyclin angeregt und damit Thromboxanentwicklungen verhindert werden. So ist ein wesentlicher Gesichtspunkt dieser Erfindung, nach der Fibrinolysehemmer mit Ascorbat kombiniert werden, die Verwendung dieser Therapie wesentlich dazu beiträgt, unerwünschte Nebenwirkungen von Monotherapien auszuschließen. Die Erfindung umfaßt also Verfahren und Zusammensetzungen für die Behandlung und Vorbeugung von Erkrankungen, die mit dem Abbau der extrazellularen Matrix in Verbindung stehen.

Die Erfindung gestattet ein Verfahren und eine Zusammensetzung für die Behandlung und Vorbeugung von degenerativen Erkrankungen, wie Krebs und viele andere, durch die Verab­ reichung einer wirksamen Menge von wenigstens einem Fibrinolysehemmer, der durch Plas­ min und freie Radikale verursachte Umwandlungen von Procollagenase zu Collagenase ver­ hindert. Auf diese Weise ist die Zerstörung der extrazellularen Matrix, die vornehmlich aus Collagen besteht, eingeschränkt oder verhindert.

Vorzugsweise umfassen ohne Einschränkung Fibrinolysehemmer ε-Aminocaproicsäure (EACA), Lysin, Tranexamsäure (4-Aminomethylcyclohexan Carboxylsäure), P- Aminomethylbenzoicsäure (PAMPA), P-Benzylamin schweflige Säure, α-N-Acetyl-Lysin- Methyl Ester, Cis/Trans-4-Aminomethylcyclohexan Carboxylsäure (AMCHA), Trans-4- Aminomethylcyclohexan Carboxylsäure (AMCA) und 4-aminomethyl-Bicyclo-2, 2,2-Oktan Carboxylsäure (AMBOCA). Eine wirksame Menge eines Fibrinolysehemmers oder eine Mi­ schung aus einem oder mehreren Fibrinolysehemmern kann verwendet werden. Durch die Kombination von zwei oder mehr Fibrinolysehemmern kann die therapeutische Wirkung er­ heblich vergrößert werden, während gleichzeitig die Toxizität verringert wird, weil verschie­ dene, fibrinolytische Substanzen auf verschiedenen, catabolischen Wegen wirksam werden. Zusätzlich können die Zusammensetzungen Ascorbat in Kombination mit Fibrinolysehemmern umfassen. Die Bezeichnung "Ascorbat" umfaßt jedes pharmazeutisch akzeptable Salz von Ascorbat, einschließlich Sodiumascorbat als auch Ascorbinsäure selbst. Andere Substanzen, die in der Behandlung von Herz-Kreislauferkrankungen verwendet werden, können zusätzlich verabreicht werden einschließlich von Oxydantien, wie Tocopherol, Karotin, Selenium, N- Acetylcstein, Probucol und verwandten Substanzen; Vitamine, Pro-Vitamine und Spurenele­ mente. Obwohl Ascorbat wegen seiner fördernden Wirkung auf die Collagensynthese allein verwendet werden kann, ist es vorteilhaft, bei der Behandlung von vorexistierenden, degenera­ tiven Erkrankungen Ascorbat mit wenigstens einem Fibrinolysehemmer und Antioxydantien zu verwenden in Dosierungen, wie sie in Tafel 2 vorgesehen sind. Es sollte vermerkt werden, daß Tafel 2 abhängig davon, ob die Zusammensetzung oral oder parenteral verabreicht wird, sich in den Dosierungen unterscheidet. Die unterschiedlichen Dosierungen entsprechen den unterschiedlichen Krankheitserscheinungen. Im Falle der Diagnose eines fortgeschrittenen Zustandes einer bestimmten, degenerativen Erkrankung sollten höhere Dosierungen verwendet werden. Wenn es jedoch nur um die Vorbeugung eines Collagenabbaus geht, bevor ernstere Symptome auftreten, sollte die Dosierung auf niedrigerem Rang verwendet werden.

Alternativ kann eine pharmazeutische Zusammensetzung, die mit der oben beschriebenen identisch ist, auch unter Weglassung von Ascorbat benutzt werden. Wo Ascorbat und Fibri­ nolysehemmer in der gleichen Zusammensetzung benutzt werden, können sie einfach gemixt oder durch bekannte, synthetische Methoden chemisch miteinander verbunden sein, z. B. Ver­ bindungen, in denen Ascorbat und der Hemmstoff kovalent verbunden sind oder ionisch ge­ bundene Salze bilden. Z. B. kann Ascorbat kovalent mit Lysin oder anderen Aminosäuren oder ε-Aminocaproicsäure durch Esterverbindungen gebunden sein. Aminocaproat oder Ascorbyl- Aminomethylcyclohexan Carboxylsäure sind solche Beispiele. In dieser Form mag der Ascorbatanteil besonders wirksam sein in der Vorbeugung unerwünschter Lipidperoxydatio­ nen.

Ascorbat und Fibrinolysehemmer alleine oder in irgendeiner Kombination können mit ande­ ren Substanzen zusammen in der Chemotherapie von Krebs benutzt werden. Diese Substan­ zen umfassen ohne Einschränkung Verbindungen aus den Gruppen antibiotischer Derivative, Antiestrogen, Antimetabolica, Hormone, cytotoxische Substanzen, nitrogenmustard Derivate oder Steroide und Kombinationen davon. Im Falle einer oralen Verabreichung werden phar­ mazeutisch akzeptable, inerte Träger verwendet. Im Falle oraler Verabreichung können die aktiven Bestandteile in Tablettenform verabreicht werden. Die Tabletten können als Bindemittel Traganth, Maisstärke oder Gelatine enthalten; als Lösemittel wie Algininsäure und/oder als Gleitmittel können Magnesiumstearate verwendet werden. Falls die Verabrei­ chung in flüssiger Form gewünscht ist, können Süßstoffe oder Aromastoffe verwendet werden. Im Falle der Verabreichung durch parenterale Injektion können isotonische Salze, phosphat­ gepufferte Lösungen oder ähnliches als pharmazeutisch akzeptable Träger verwendet werden.

Zusätzlich kann die Aminosäure Prolin, Prolinsalze oder synthetische Prolinanaloge in der Vorbeugung und Behandlung der oben beschriebenen, pathologischen Bedingungen eines Pa­ tienten verwendet werden.

Abgesehen von der Rolle eines LP(a)-Bindungshemmers ist Prolin auch erforderlich als eine Aminosäurenkomponente für die Proteinsynthese. Collagen und andere extrazellulare Matrix- Proteine sind besonders reich an Lysin und Prolin, welche ungefähr 25% der totalen Masse und Collagen ausmachen.

Während Prolin im Gegensatz zu Lysin im Körper synthetisiert werden kann, ist die Synthese­ rate dieser Aminosäure speziell bei chronischen Erkrankungen unterproportional. In diesen pathologischen Zuständen, in denen ein Übermaß von Collagenabbau über Monate oder Jahre dauert, ist die ausreichende Verfügbarkeit von Prolin für die Collagensynthese und andere, extrazellulare Matrixmoleküle ein kritischer Faktor, der ein Optimum an der Erzeugung von neuem Collagen bestimmt und dadurch das Fortschreiten der Erkrankungen einschränkt.

Es ist daher wesentlich, daß entsprechende Mengen von Prolin, Prolinsalzen und Prolinanalo­ gen im Körper verfügbar sind.

Die Ratsamkeit der Benutzung von Fibrinolysehemmern in der Behandlung von Krebs, An­ giohämatomen und anderen solchen Erkrankungen ist bis zu einem gewissen Ausmaß von dem allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten abhängig, insbesondere mit Rücksicht auf hyperfibrinolytische Bedingungen. Es ist daher empfehlenswert, das Coagulationssystem und das fibrinolytische System des Patienten vor und während der Behandlung zu steuern. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, daß hämostatische Komplikationen unwahrscheinlich sind, da diese Fibrinolysehemmer allgemeine Proteasehemmer sind, die auch gezeigt wurden, die Coagulation zu verhindern Aoki, N. et al. (1978) "Blood", 52: 1-12. Langzeitverabreichungen von Fibrinolysehemmern erfordern Formulierungen, in denen die Dosierung von Fibrinolyse­ hemmern im unteren Bereich der in der Tafel 2 angegebenen Dosierungen sind. Wie oben dargestellt, ist bekannt, daß das Ascorbat die Prostaglandin- und Prostacyclinsynthese anregt und thromboxane Gehalte vermindert und auf diese Weise einen Anti-Aggregationseffekt bewirkt. Diese Eigenschaften können in Kombination mit der Benutzung von Fibrinolyse­ hemmern wünschenswert sein, um potentiellen, coagulativen Nebenwirkungen entgegenzuwir­ ken.

Ascorbat und Fibrinolysehemmer, wie oben beschrieben, mögen voneinander getrennt verab­ reicht werden. Eine weitere Verbesserung der therapeutischen Wirkung kann dadurch gewon­ nen werden, daß zum Erreichen relativ gleichmäßiger Serumkonzentrationen retardierende Zusammensetzungen verwendet werden.

Tafel 2

Dosierungen von Substanzen in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung

Unter Bezug auf Fig. 3 ist ein weiterer Aspekt der Erfindung die Entdeckung, daß LP(a) Co- Regulator der plasminveranlaßten Proteolyse ist, der kritisch eingebunden ist in die Um­ wandlung und Reparatur im Bindegewebe. Mit Hinblick auf die Homologie mit Plasminogen und Plasmin ist LP(a) ein physiologisch competitiver Hemmstoff der plasminveranlaßten Proteolyse. Darüber hinaus hat Apoprotein (a) über 100 Sulfidbindungen und deshalb Funk­ tionen als Antioxydantium wie andere Proteinverbindungen.

Zusammenfassend ergibt sich, daß die Zusammensetzungen und therapeutischen Verfahren dieser Erfindung für die Vorbeugung und Behandlung pathologischer Zustände, bezogen auf die Degeneration der extracellularen Matrix markante Verbesserungen über bekannte Metho­ den darstellen, und es wird angenommen, daß, obwohl bevorzugte Anwendungen offenbart, illustriert und beschrieben worden sind, andere Offenbarungen möglich sind, ohne davon ab­ zuweichen, was in dieser Erfindung beschrieben ist. Es ist daher beabsichtigt, daß die Erfin­ dung durch die Ansprüche sowie die zugehörigen Äquivalente davon definiert wird.

Claims (7)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die Ascorbat, mindestens einen Fibrinolysehem­ mer und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt, wobei die Menge des Ascor­ bats und des Fibrinolyse-/Collagenasehemmers in einer Menge vorhanden ist, die zur Behandlung collagenase-bedingter, degenerativer Erkrankungen ausreicht.

2. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, in der Ascorbat aus der Gruppe pharmazeu­ tisch akzeptabler Ascorbatsalze, Ascorbinsäure und Mischungen davon ausgewählt ist.

3. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, in der der Fibrinolysehemmer mindestens ein Bestandteil aus der Gruppe ist, die aus Lysin oder einer Verbindung von Lysinsalzen oder synthetischen Analogen einschließlich der ε-Aminocapriocsäure, Tranexamsäure, p- Aminomethylbenzoicsäure, p-Benylamin schweflige Säure, α-N-Acetyl-Lysin- Methylester, CIS/Trans-4-Aminomethylcyclohexan Carboxylsäure, Trans-4- Aminomethylcyclohexan Carboxylsäure und 4-Aminomethyl-Bicyclo-2, 2,2-Oktan Carboxylsäure ausgewählt ist.

4. Eine Zusammensetzung gemäß vorangehenden Ansprüchen, bei der wenigstens eine Komponente ausgewählt ist aus der Gruppe der Proline oder pharmazeutisch akzepta­ bler Salze davon oder synthetischer Prolinanaloge.

5. Eine Zusammensetzung gemäß vorstehenden Ansprüchen, die wenigstens ein Antioxy­ dantium umfaßt.

6. Eine Zusammensetzung gemäß vorangehenden Ansprüchen, in denen das Antioxydanti­ um wenigstens eine Substanz umfaßt aus der Gruppe, die aus Tocopherol, Karotin, Sele­ nium, N-Acetylsystem, Probucol und Mischungen davon besteht.

7. Eine Zusammensetzung gemäß vorangehenden Ansprüchen, die aktive Bestandteile für die Vorbeugung und Behandlung von collagenbedingten, degenerativen Erkrankungen umfaßt und aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Vitaminen, Pro-Vitaminen und Spu­ renelementen besteht.