MX2011001071A

MX2011001071A - Composicion farmaceutica estable que contiene acido tranexamico y acido ascorbico.

Info

Publication number: MX2011001071A
Application number: MX2011001071A
Authority: MX
Inventors: Takeshi Matsushita; Toshio Murakami; Eiichi Mafune; Yusuke Mochizuki; Kimiyoshi Shimada; Ken Tujii
Original assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co
Priority date: 2008-08-06
Filing date: 2009-08-05
Publication date: 2011-04-26
Also published as: WO2010016509A1; CN102105143A; EP2316449A1; KR20110039487A; CN102105143B; TWI477272B; BRPI0917502A2; KR101602000B1; JPWO2010016509A1; JP5517938B2; EP2316449B1; EP2316449A4; TW201010693A

Abstract

Se describe una composición farmacéutica que es estable y libre de decoloración o-similar, incluso cuando el ácido tranexámico y el ácido ascórbico son uniformemente mezclados en ésta. La composición farmacéutica que contiene ácido tranexámico y ácido ascórbico está caracterizada porque un ácido orgánico o un antioxidante diferente del ácido ascórbico y el tocoferol, está adicionalmente contenido en ésta como un estabilizador, y porque los componentes contenidos en la composición son mezclados uniformemente en ésta.

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA ESTABLE QUE CONTIENE ACIDO TRANEXAMICO Y ACIDO ASCORBICO Campo de la Invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que tiene menos probabilidad de provocar decoloración incluso si el ácido tranexámico y el ácido ascórbico se dejan coexistir uniformemente en la misma composición sin separar el ácido tranexámico y el ácido ascórbico uno del otro con un límite o similar. La invención también se refiere a una composición farmacéutica sólida para la administración oral, que comprende la composición farmacéutica .

Antecedentes de la Invención El ácido tranexámico tiene efectos anti-hemorrágico (como un antiplasmina) , anti-alérgico y anti- inflamatorio, y similares, éste es ampliamente utilizado como fármacos éticos y es mezclado también en fármacos OTC. Después de que se reportó en 1979 que cuando el ácido tranexámico era administrado en pacientes con urticaria crónica, el cloasma que parecía ocurrir al mismo tiempo en el mismo paciente desaparecía, el ácido tranexámico comenzó a ser prescrito para el tratamiento del cloasma (ver, por ejemplo, NPL 1) .

Se ha sabido desde hace mucho tiempo que el ácido ascórbico suprime la producción del pigmento melanina, y Ref.216389 también que debido a la acción de degradación del pigmento melanina que ha sido ya acumulado, el ácido ascórbico suprime la pigmentación. Como para los fármacos OTC, en las indicaciones aprobadas de las preparaciones que comprenden vitamina C como , un complemento base, son incluidas las manchas, las pecas, la pigmentación provocada por las quemaduras solares o el exantema, (ver NPL 2) .

Además, ha sido descrita una preparación para el tratamiento de la pigmentación, que comprende ácido tranexámico o ácido ascórbico, y se reporta que muestra un grado superior de mejoramiento de la pigmentación que en el caso donde el ácido tranexámico o el ácido ascórbico es administrado como un fármaco simple (ver PTL 1) .

Además, una composición de blanqueamiento de la piel que comprende ácido tranexámico, ácido ascórbico y L-cisteína, ha sido descrita por los presentes inventores, y se ha sabido que la pigmentación es adicionalmente suprimida, que el uso concomitante del ácido tranexámico o el ácido ascórbico (ver PTL 2). Además, en los Ejemplos de Preparación 2.3 del Documento de Patente 2, se describe una composición de blanqueamiento de la piel, que comprende ácido tranexámico, ácido ascórbico, L-cisteína y tocoferol .

No ha sido conocida hasta ahora una composición farmacéutica sólida para la administración oral en la cual sea adicionalmente agregado un ácido orgánico o un antioxidante diferente del ácido ascórbico o el tocoferol, a una composición farmacéutica que comprende ácido tranexámico y ácido ascórbico.

Lista de Citas Literatura de Patentes PTL 1 Patente Japonesa Abierta al Público Publicación No. 1992- 243825 PTL 2 Patente Japonesa Abierta al Público Publicación No. 2004-217655 Literatura No de Patente NPL 1 Pharmacia Vol . 44, No. 5, 2008, pp . 437-442 NPL 2 Ippan-yo Iyakuhin Seizo (Yunyu) Shonin Kijun (Approval Standards for Manufacturing (Import) of Non-Prescription Drugs) , Jiho, Inc., 2008 Breve Descripción de la Invención Problema que va a ser Resuelto Los presentes inventores produjeron efectivamente, en una base con pruebas, una formulación de gránulos que comprende ácido tranexámico y ácido ascórbico, descrita en el Ejemplo 1 de PTL 1 y reconocieron un problema de que la formulación cambió gradualmente su color (decoloración roja) cuando se sometió a un almacenamiento a largo plazo (en una prueba acelerada a 40 °C y una humedad relativa de 75%) . Por lo tanto, los presentes inventores lanzaron la hipótesis de que es necesario que, en una preparación que comprende ácido tranexámico y ácido ascórbico, el ácido tranexámico y el ácido ascórbico no sean puesto en contacto (mezclados) uno con el otro con el fin de evitar esta decoloración roja (por ejemplo, el ácido tranexámico y el ácido ascórbico deben ser formulados en gránulos separados) y condujeron estudios intensivos .

No obstante, si una mezcla de ácido tranexámico y ácido ascórbico o una preparación farmacéutica sólida para la administración oral obtenida para formular la mezcla en un gránulo, puede ser producida, el tiempo de producción y la labor podrían ser ahorrados dramáticamente. Por lo tanto, esto sería extremadamente útil.

Es decir, un objetivo de la invención es proporcionar una composición farmacéutica que sea estable sin provocar decoloración o similar, incluso si el ácido tranexámico y el ácido ascórbico son mezclados uniformemente y existen en ésta sin separar el ácido tranexámico y el ácido ascórbico uno del otro por un límite o similar.

Medios para Resolver el Problema Como resultado de estudiar las preparaciones mediante pruebas repetitivas y errores para resolver los problemas anteriores, los presentes inventores encontraron inesperadamente resultados sorprendentes de que la decoloración era prevenida al agregar un estabilizador que es un antioxidante o un ácido orgánico diferente del ácido ascórbico o el tocoferol, a una composición que comprende ácido tranexámico y ácido ascórbico, y de este modo completaron la presente invención.

La invención es descrita como sigue : (1) Una composición farmacéutica que comprende ácido tranexámico y ácido ascórbico y que comprende además un ácido orgánico o un. antioxidante diferente del ácido ascórbico o el tocoferol como un estabilizador, en donde los componentes contenidos en la composición son uniformemente mezclados. (2) Un método para utilizar un ácido orgánico o un antioxidante diferente del ácido ascórbico o el tocoferol, como un estabilizador, para prevenir la decoloración de una composición, provocada por la presencia de ácido tranexámico y ácido ascórbico. (3) Un método para prevenir la decoloración provocada cuando el ácido tranexámico y el ácido ascórbico son incorporados en una composición por la adición de un antioxidante o un ácido orgánico diferente del ácido ascórbico o el tocoferol, como un estabilizador, a la composición. (4) Un método para producir una composición farmacéutica sólida para la administración oral, que comprende los pasos de: mezclar el ácido tranexámico y el ácido ascórbico, agregar adicionalmente y mezclar un ácido orgánico o un antioxidante diferente del ácido ascórbico o el tocoferol como un estabilizador; y granular o moldear por compresión la mezcla resultante . (5) La composición farmacéutica de conformidad con el inciso (1) , en donde el ácido orgánico que sirve como un estabilizador es al menos un ácido orgánico seleccionado de ácido cítrico, ácido tartárico y ácido málico. (6) La composición farmacéutica de conformidad con el inciso (1) , en donde el antioxidante que sirve como un estabilizador es al menos un antioxidante seleccionado de sulfito de sodio y pirosulfito de sodio. (7) El método de conformidad con cualquiera de los incisos (2) a (4) , en donde el ácido orgánico que sirve como un estabilizador es al menos un ácido orgánico seleccionado de ácido cítrico, ácido tartárico y ácido málico. (8) El método de conformidad con cualquiera de los incisos (2) a (4) , en donde el ácido orgánico que sirve como un estabilizador es al menos un antioxidante seleccionado de sulfito de sodio y pirosilfato de sodio.

Efecto de la Invención De acuerdo a la invención, incluso una composición farmacéutica sólida que comprende ácido tranexámico y ácido ascórbico puede ser formulada en una mezcla o gránulo simple sin formular estos componentes en gránulos separados.

Además, la composición farmacéutica de la invención es estable sin provocar decoloración y similar, y por lo tanto, una preparación farmacéutica sólida para la administración oral puede ser producida de manera simple y a bajo costo.

Descripción Detallada de la Invención Los ejemplos en la preparación farmacéutica sólida que utilizan la composición farmacéutica de la invención, incluyen un gránulo, una pildora, un polvo, un comprimido, y una cápsula, listadas en la decimoquinta edición de la Farmacopea Japonesa. Como la preparación, un gránulo o un comprimido es preferido, y un gránulo recubierto con película, un gránulo recubierto con azúcar, un comprimido recubierto con azúcar, o un comprimido recubierto con película es más preferido.

El "antioxidante" que sirve como el estabilizador que va a ser utilizado en la invención incluye sulfito de sodio anhidro, sulfito ácido de sodio, pirosulfito de sodio, nitrito de sodio, dimetil-hidroxitolueno, butil -hidroxianisol y galato de propilo.

El "ácido orgánico" que sirve como el estabilizador que va a ser utilizado en la invención incluye ácido cítrico anhidro, ácido cítrico hidratado, citrato de sodio hidratado, ácido tartárico, ácido málico, ácido succínico, ácido gálico, ácido acético y ácido láctico.

El ácido tranexámico, el ácido ascórbico, un ¦o antioxidante (tal como sulfito de sodio anhidro, sulfito ácido de sodio o pirosulfito de sodio) y un ácido orgánico (tal como ácido cítrico anhidro, ácido cítrico hidratado o citrato de sodio hidratado) que van a ser utilizados en la invención, son listados en la decimoquinta edición de la Farmacopea Japonesa.

Además, respecto a los componentes que no son listados en la decimoquinta edición de la Farmacopea Japonesa, un ascorbato (tal como ascorbato de sodio o ascorbato de calcio) , un antioxidante (tal como nitrito de sodio, dibutil-hidroxitolueno, butil-hidroxianisol o galato de propilo) y un ácido orgánico (tal como ácido tartárico, ácido málico, ácido succínico, ácido gálico, ácido acético o ácido láctico) son comercialmente disponibles y fácilmente obtenibles .

En la composición farmacéutica de la invención, con respecto a las proporciones de contenido del ácido tranexámico, ácido ascórbico y el estabilizador, con base en 1 parte en peso del ácido tranexámico, ácido ascórbico y el estabilizador, están contenidos en 0.01 a 10 partes en peso y 0.001 a 1 parte en peso, respectivamente, preferentemente al menos 0.5 a 5 partes en peso y 0.01 a 0.5 partes en peso, respectivamente.

La composición farmacéutica de la invención está caracterizada . porque el ácido tranexámico y el ácido ascórbico existen establemente en ésta sin provocar decoloración, incluso si el ácido tranexámicd y ácido ascórbico son mezclados uno con el otro y existen en ésta por la adición de un estabilizador a una composición que comprende ácido tranexámico y ácido ascórbico sin recurrir a un límite o similar.

De aquí en adelante, se describe un método de producción de una preparación farmacéutica sólida para la administración oral de la invención.

El método de producción de la preparación de la invención está caracterizado porque comprende los pasos de: mezclar el ácido tranexámico, el ácido ascórbico y un estabilizador; y granular o moldear por compresión la mezcla resultante. Para el mezclado, la granulación y el moldeo por inyección, pueden ser utilizadas técnicas conocidas.

En el caso donde la preparación de la invención es un gránulo o un polvo, ésta puede ser producida al mezclar el ácido tranexámico, el ácido ascórbico y un estabilizador con aditivos farmacéuticos que incluyen un excipiente tal como celulosa cristalina, un desintegrador tal como hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, y similar, y luego, granulando la mezcla resultante.

En el caso donde la preparación de la invención es un comprimido, el ácido tranexámico, el ácido ascórbico y un estabilizador son mezclados con aditivos farmacéuticos que incluyen un excipiente tal como celulosa cristalina, un desintegrador tal como hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y similares. La mezcla resultante puede ser moldeada por compresión tal cual. Alternativamente, después de que todos los componentes son mezclados, la mezcla resultante es granulada, y luego la materia granulada resultante puede ser moldeada por compresión.

Además, tal gránulo o comprimido puede ser formado en un gránulo recubierto con película, un comprimido recubierto con azúcar, o un comprimido recubierto con película, a través de recubrimiento con azúcar o recubrimiento con película, mediante un método conocido.

De aquí en adelante, se describen los Ejemplos para ilustrar la invención con más detalle.

Ejemplo 1 Se mezclaron en un mortero 14.0 g de ácido tranexámico, 5.6 g de ácido ascórbico y 0.4 g de pirosulfito de sodio, tal que todos los componentes fueron uniformemente mezclados. A esta mezcla, se agregaron 1200 µ? de agua purificada y la mezcla se amasó en un mortero, seguido por granulación, con lo cual se obtuvo un gránulo.

Ejemplo 2 Se mezclaron en un mortero 13.0 g de ácido tranexámico, 5.3 g de ácido ascórbico y 1.7 g de sulfito de sodio, tal que todos los componentes fueron uniformemente mezclados. A esta mezcla, se agregaron 1200 µ? de agua purificada y la mezcla se amasó en un mortero, seguido por granulación, con lo cual se obtuvo un gránulo.

Ejemplo 3 Se mezclaron en un mortero 12.2 g de ácido tranexámico, 4.9 g de ácido ascórbico y 2.9 g de ácido cítrico, tal que todos los componentes fueron uniformemente mezclados. A esta mezcla, se agregaron 1200 µ? de agua purificada y la mezcla se amasó en un mortero, seguido por granulación, con lo cual se obtuvo un gránulo .

Ejemplo 4 Se mezclaron en un mortero 12.2 g de ácido tranexámico, 4.9 g de ácido ascórbico y 2.9 g de ácido málico, tal que todos los componentes fueron uniformemente mezclados. A esta mezcla, se agregaron 1200 µ? de agua purificada y la mezcla se amasó en un. mortero, seguido por granulación, con lo cual se obtuvo un gránulo .

Ejemplo 5 Se mezclaron en un mortero 12.2 g de ácido tranexámico, 4.9 g de ácido ascórbico y 2.9 g de ácido tartárico, tal que todos los componentes fueron uniformemente mezclados. A esta mezcla, se agregaron 1200 µ? de agua purificada y la mezcla se amasó en un mortero, seguido por granulación, con lo cual se obtuvo un gránulo .

Ejemplo Comparativo 1 Se mezclaron en un mortero 14.3 g de ácido tranexámico y 5.7 g de ácido ascórbico, tal que todos los componentes fueron mezclados uniformemente. A esta mezcla, se agregaron 1200 µ? de agua purificada y la mezcla se amasó en un mortero, seguido por granulación, con lo cual se obtuvo un gránulo.

Ejemplo Comparativo 2 Se mezclaron en un mortero 13.0 g de ácido tranexámico, 5.3 g de ácido ascórbico y 1.7 g de ácido acetato de tocoferol, tal que todos los componentes fueron uniformemente mezclados. A esta mezcla, se agregaron 1200 µ? de agua purificada y la mezcla se amasó en un mortero, seguido por granulación, con lo cual se obtuvo un gránulo.

Ejemplo de Preparación 1 96.2 g de ácido tranexámico, 38.5 g de ácido ascórbico, 25.6 g de ácido cítrico y una cantidad apropiada de celulosa cristalina se colocaron dentro de un granulador de lecho fluidizado y se mezclaron en éste. Luego, como un aglutinante, se roció una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa , con lo cual se preparó un gránulo granulado. En 220.0 g del gránulo granulado, se mezclaron 10.3 g de celulosa cristalina como un excipiente, 5.1 g de croscarmelosa de sodio como un desintegrador, 2.1 g de estearato de magnesio como un lubricante, y la mezcla resultante se comprimió en tabletas, con lo cual se preparó un comprimido recubierto que servía como un núcleo.

Ejemplo de Preparación 2 96.2 g de ácido tranexámico, 38.5 g de ácido ascórbico, 2.6 g de pirosulfito de sodio y una cantidad apropiada de celulosa cristalina se colocaron dentro de un granulador de lecho fluidizado y se mezclaron en éste. Luego, como un aglutinante, se roció una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa , con lo cual se preparó un gránulo granulado. En 220.0 g del gránulo granulado, se mezclaron 10.3 g de celulosa cristalina como un excipiente, 5.1 g de croscarmelosa de sodio como un desintegrador, 2.1 g de estearato de magnesio como un lubricante, y la mezcla resultante se comprimió en tabletas, con lo cual se preparó un comprimido recubierto que servía como un núcleo.

Prueba para la Prevención de la Decoloración 1.1 Método de Prueba El Ejemplo Comparativo 1 y los Ejemplos 1 al 6 fueron dejados bajo condiciones severas (50°C, abiertos, 2 días), y la decoloración de cada muestra fue visualmente observada .

Con respecto a los Ejemplos 1 al 6 y el Ejemplo Comparativo 1, una diferencia de color ?? entre el tiempo del inicio de la prueba y el tiempo de detención de la prueba, se midió utilizando un colorímetro espectroscópico (SE-200, fabricado por NIPPON DENSHOKU INDUSTRIES CO . , LTD.) , y la decoloración se calculó cuantitativamente.

Los resultados se muestran en la Tabla 1. La evaluación de la decoloración visual fue realizada de acuerdo a los siguientes criterios.

Criterios de Evaluación Estable: A (sin decoloración o ligera decoloración) Algo Inestable: B (cierta decoloración) Inestable: C (decoloración significativa) Tabla 1 Ingredientes Estabilizador Resultados de la activos evaluación a 50 °C, abierto, 2 días Evaluación ?? visual Ejemplo 1 ácido pirosulfito de A 3.0 tranexámico + sodio ácido ascórbico Ejemplo 2 ácido sulfito de A 5.6 tranexámico + sodio ácido ascórbico Ingredientes Estabilizador Resultados de la activos evaluación a 50 °C, abierto, 2 días Evaluación ?? visual Ejemplo 3 ácido ácido cítrico B 10.3 tranexámico + ácido ascorbico Ejemplo 4 ácido ácido maleico B 13.7 tranexámico + ácido ascorbico Ejemplo 5 ácido ácido B 15.4 tranexámico + tartárico ácido ascorbico Ejemplo ácido C 19.8 Comparativo tranexámico + 1 ácido ascorbico Ej emplo ácido acetato de C 18.0 Comparativo tranexámico + tocoferol 2 ácido ascorbico 1.2 Resultados de la Prueba A partir de los resultados mostrados en la Tabla 1, se encontró que una composición farmacéutica sólida, capaz de prevenir notablemente la decoloración, puede ser producida en el caso donde un antioxidante tal como pirosulfito de sodio o un ácido orgánico tal como ácido málico es agregado como un estabilizador a una composición en la cual están uniformemente presentes el ácido tranexámico y el ácido ascórbico. En particular, cuando es utilizado un antioxidante tal como el pirosulfito de sodio, puede ser ejercido un excelente efecto.

Por otra parte, se encontró que el efecto de prevención de la decoloración del tocoferol que sirve como un antioxidante, es bajo.

Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque que comprende ácido tranexámico y ácido ascórbico y que comprende además un ácido orgánico o un antioxidante diferente del ácido ascórbico o el tocoferol como un estabilizador, en donde los componentes contenidos en la composición son uniformemente mezclados.

2. Un método para utilizar un ácido orgánico o un antioxidante diferente del ácido ascórbico o el tocoferol, como un estabilizador, caracterizado porque es para prevenir la decoloración de una composición provocada por la presencia de ácido tranexámico y ácido ascórbico.

3. Un método para prevenir la decoloración provocada cuando el ácido tranexámico y el ácido ascórbico son incorporados en una composición, caracterizado porque se agrega a la composición un antioxidante o un ácido orgánico diferente del ácido ascórbico o el tocoferol, como un estabilizador .

4. Un método para producir una composición farmacéutica sólida para la administración oral, caracterizado porque comprende los pasos de: mezclar el ácido tranexámico y el ácido ascórbico, agregar adicionalmente y mezclar un ácido orgánico o un antioxidante diferente del ácido ascórbico o el tocoferol como un estabilizador; y granular o moldear por compresión la mezcla resultante.

5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el ácido orgánico que sirve como un estabilizador es al menos un ácido orgánico seleccionado de ácido cítrico, ácido tartárico y ácido málico.

6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el antioxidante que sirve como un estabilizador es al menos un antioxidante seleccionado de sulfito de sodio y pirosulfito de sodio.

7. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque el ácido orgánico que sirve como un estabilizador es al menos un ácido orgánico seleccionado de ácido cítrico, ácido tartárico y ácido málico.

8. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado porque el ácido orgánico que sirve como un estabilizador es al menos un antioxidante seleccionado de sulfito de sodio y pirosulfito de sodio.