TWI477272B - 含有傳明酸及抗壞血酸之安定性醫藥固體製劑組成物 - Google Patents

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Description

含有傳明酸及抗壞血酸之安定性醫藥固體製劑組成物
本發明係關於一種醫藥組成物，其係傳明酸(tranexamic acid)及抗壞血酸不互相經由境界膜等被分離，在同一組成物中即使均一地存在傳明酸與抗壞血酸亦難以產生變色。又係關於含有該醫藥組成物之內服用醫藥固體製劑。
傳明酸作為抗胞漿素(plasmin)劑具有抗出血、抗過敏、抗炎症效果等，被廣泛使用作為醫療用醫藥品，亦可與非處方(OTC)醫藥品配合。以在1979年發表關於投服傳明酸予慢性蕁麻疹患者，則有時會使倂發之肝斑(liver spot)消退之報告為契機，就已經開始對肝斑治療以傳明酸為處方(以上參照例如非專利文獻1)。
自古以來，吾人已知抗壞血酸可抑制黑色素之產生，同時藉由將已經積蓄出了的黑色素進行分解作用，以抑制色素沈澱，在非處方醫藥品，對維生素C主藥製劑之已核可效能，已確認老人斑、雀斑、日曬‧斑疹所致色素沈澱(參照非專利文獻2)。
又已有發表含有傳明酸及抗壞血酸之色素沈澱症治療用製劑，相較於投服傳明酸單劑或抗壞血酸單劑之情形，其色素沈澱症之改善度更為傑出之報告(參照專利文獻1)。
再者，含有傳明酸、抗壞血酸及L-胱胺酸的美白用組成物已由本發明人等所揭示，吾人可知相較於傳明酸及抗壞血酸之倂用可進一步抑制色素沈澱(參照專利文獻2)。又，在專利文獻2之製劑例2.3，亦有揭示含有傳明酸、抗壞血酸、L-胱胺酸及生育酚之美白用組成物。
至目前為止，吾人尚未知悉在含有傳明酸與抗壞血酸之醫藥組成物，進而添加抗壞血酸或生育酚以外有機酸或抗氧化劑的內服用固體醫藥組成物。
[先前技術文獻]
[專利文獻1]日本特開平4-243825號公報
[專利文獻2]日本特開2004-217655號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Pharmacia Vol.44 No.5 2008 p.437-442
[非專利文獻2]一般用醫藥品製造(輸入)核可基準時報2008年版
本發明人等在專利文獻1之實施例1所揭示，在實際地試作含有傳明酸與抗壞血酸之顆粒劑之際，首先發現在長期保存(溫度40度、相對濕度75%之加速試驗)隨著時間變色(變紅)之問題。接著，在含有傳明酸與抗壞血酸之製劑中為避免變紅，則不使傳明酸及抗壞血酸接觸(混合)，例如考慮到將傳明酸及抗壞血酸各自配合其他顆粒之必要性，本發明人等乃開始戮力硏究。
但是，若可製造傳明酸及抗壞血酸之混合物，或若可製造該混合物成為顆粒之內服用醫藥固體製劑時，製造時間或製造之費事可格外地減輕，故極為有用。
亦即，本發明之課題係提供一種安定性醫藥組成物，傳明酸與抗壞血酸不互相經由境界膜等而被分離，即使均一地混合而存在，亦不致變色等。
本發明人等，欲解決本發明之課題一再進行製劑之試行錯誤，結果非常意外地首先發現，含有傳明酸及抗壞血酸之組成物，進一步添加抗壞血酸或生育酚以外之抗氧化劑或有機酸安定化劑時可抑制變色而顯現令人驚異的結果，而致完成本發明。
茲說明本發明如下：
(1)一種醫藥組成物，其特徵係在含有傳明酸(tranexamic acid)與抗壞血酸之組成物中，進一步含有抗壞血酸或生育酚以外的有機酸或抗氧化劑作為安定劑，且含於該組成物中之成分為均一混合所成。
(2)一種方法，其係使用抗壞血酸或生育酚以外之有機酸或抗氧化劑作為安定劑，用以抑制在傳明酸與抗壞血酸之存在下所發生組成物的變色。
(3)一種方法，其係藉由添加抗壞血酸或生育酚以外之抗氧化劑或有機酸作為安定劑，以抑制傳明酸與抗壞血酸含於相同組成物中之際發生的變色。
(4)一種內服用醫藥固體製劑之製造方法，其特徵係包含混合傳明酸與抗壞血酸，進一步添加、混合抗壞血酸或生育酚以外之有機酸或抗氧化劑作為安定劑後，進行製粒或壓縮成型之步驟。
(5)如(1)項之醫藥組成物，其中屬安定劑之有機酸係選自檸檬酸、酒石酸及蘋果酸之1種以上。
(6)如(1)項之醫藥組成物，其中屬安定劑之抗氧化劑係選自亞硫酸鈉及焦亞硫酸鈉之1種以上。
(7)如(2)至(4)項中任一項之方法，其中屬安定劑之有機酸係選自檸檬酸、酒石酸及蘋果酸之1種以上。
(8)如(2)至(4)項中任一項之方法，其中屬安定劑之抗氧化劑係選自亞硫酸鈉及焦亞硫酸鈉之1種以上。
藉由本發明，即使係含有傳明酸及抗壞血酸之固體醫藥組成物，在不製成複數個顆粒，可以製造為單一混合物或顆粒。而且本發明之醫藥組成物，不致發生變色等，因為安定，故可簡便且低成本製造內服用醫藥固體製劑。
 [實施發明之最佳態樣]
在利用到本發明之醫藥組成物之醫藥固體製劑方面，可例舉第15改正日本藥局方所記載之顆粒劑、丸劑、散劑、錠劑、膠囊劑等。在該製劑方面宜為顆粒劑或錠劑，更宜為糖衣顆粒劑、膜包衣顆粒劑、糖衣錠劑或膜包衣錠劑。
本發明所使用之安定劑「抗氧化劑」係乾燥亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硝酸鈉、二丁基羥甲苯、丁基羥苯甲醚、五倍子酸(gallic acid)丙酯。
本發明所使用之安定劑「有機酸」係指檸檬酸酐、檸檬酸水合物、檸檬酸鈉水合物、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、五倍子酸(gallic acid)、乙酸、乳酸。
本發明所使用之傳明酸、抗壞血酸、抗氧化劑(例如乾燥亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等)、有機酸(例如檸檬酸酐、檸檬酸水合物、檸檬酸鈉水合物等)係收載於第15改正日本藥局方。
又關於無收載於第15改正日本藥局方之成分，有抗壞血酸鹽(例如抗壞血酸鈉、抗壞血酸鈣等)、抗氧化劑(例如亞硝酸鈉、二丁基羥甲苯、丁基羥苯甲醚、五倍子酸(gallic acid)丙酯等)、有機酸(例如酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、五倍子酸(gallic acid)、乙酸、乳酸等)有在市面販售，可容易取得。
在本發明之醫藥組成物中，傳明酸、抗壞血酸、安定劑之含有比，對傳明酸每1重量份，各為0.01至10重量份、0.001至1重量份、較佳為0.1～5重量份、0.01～0.5重量份。
本發明之醫藥組成物其特徵係藉由在含有傳明酸及抗壞血酸之組成物添加安定劑，以使傳明酸及抗壞血酸相互不具有境界膜等，即使為混合存在亦不致變色，可安定地存在。
本發明內服用醫藥固體製劑之製造方法係如以下之記載。
本發明之製劑的特徵在於，含有混合傳明酸、抗壞血酸、安定劑，接著，進行製粒或壓縮成型之步驟。混合、製粒及壓縮成型可使用周知技術。
本發明之製劑在顆粒劑或散劑之情形，將傳明酸、抗壞血酸、安定劑與結晶纖維素等賦形劑、低取代度羥丙基纖維素等崩壞劑等醫藥品添加物予以混合，接著可藉由製粒來製造。
本發明之製劑在錠劑之情形，係將傳明酸、抗壞血酸、安定劑與結晶纖維素等賦形劑、低取代度羥丙基纖維素等崩壞劑等醫藥品添加物混合，照樣進行壓縮成型亦可，在將各成分混合後，經製粒後亦可予以壓縮成型。
進而，將該等顆粒劑或錠劑使用周知之方法藉由糖衣或膜包衣，而可成為膜包衣顆粒劑、糖衣錠劑或膜包衣錠劑。
[實施例]
為詳細說明本發明記載實施例如下。
(實施例1)
將傳明酸14.0克、抗壞血酸5.6克、焦亞硫酸鈉0.4克以硏缽混合使全體呈均一。對此混合物添加精製水1200μL，在以硏缽揉捏後予以整粒，獲得顆粒。
(實施例2)
將傳明酸13.0克、抗壞血酸5.3克、亞硫酸鈉1.7克以硏缽混合使全體呈均一。對此混合物添加精製水1200μL，在以硏缽揉捏後予以整粒，獲得顆粒。
(實施例3)
將傳明酸12.2克、抗壞血酸4.9克、檸檬酸2.9克以硏缽混合使全體呈均一。對此混合物添加精製水1200μL，在以硏缽揉捏後予以整粒，獲得顆粒。
(實施例4)
將傳明酸12.2克、抗壞血酸4.9克、蘋果酸2.9克以硏缽混合使全體呈均一。對此混合物添加精製水1200μL，在以硏缽揉捏後予以整粒，獲得顆粒。
(實施例5)
將傳明酸12.2克、抗壞血酸4.9克、酒石酸2.9克以硏缽混合使全體呈均一。對此混合物添加精製水1200μL，在以硏缽揉捏後予以整粒，獲得顆粒。
(比較例1)
採取傳明酸14.3克、抗壞血酸5.7克，以硏缽混合使全體呈均一。對此混合物添加精製水1200μL，在以硏缽揉捏後予以整粒，獲得顆粒。
(比較例2)
將傳明酸13.0克、抗壞血酸5.3克、生育酚乙酸酯1.7克以硏缽混合使全體呈均一。對此混合物添加精製水1200μL，在以硏缽揉捏後予以整粒，獲得顆粒。
(製劑例1)
在流動層製粒機適量投入傳明酸96.2克、抗壞血酸38.5克、檸檬酸25.6克、適量的結晶纖維素並混合，噴霧作為結合劑的羥丙基纖維素水溶液且調製製粒化顆粒。對製粒化顆粒220.0克，賦形劑為結晶纖維素10.3克、崩壞劑為交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)5.1克、潤滑劑為硬脂酸鎂2.1克進行混合‧打錠，來調製成為中心核之裸錠。
(製劑例2)
在流動層製粒機適量投入傳明酸96.2克、抗壞血酸38.5克、焦亞硫酸鈉2.6克、適量的結晶纖維素並混合，噴霧作為結合劑的羥丙基纖維素水溶液且調製製粒化顆粒。對製粒化顆粒220.0克，賦形劑為結晶纖維素10.3克、崩壞劑為交聯羧甲基纖維素鈉5.1克、潤滑劑為硬脂酸鎂2.1克進行混合‧打錠，來調製成為中心核之裸錠。
(防變色試驗) 1.1.試驗方法
比較例1及實施例1～6係放置於嚴苛條件下(50℃、開放、2天)，以目視觀察各試料之變色。
此外，關於實施例1～6及比較例1，係以分光式色彩計(日本電色工業製SE-200)求得試驗開始時與試驗完成時之色差ΔE，進行變色之定量評價。
結果如表1所示。此外，以目視之變色評價係使用以下之基準。
(評價基準)
安定：A(無變色，或約略變色)
稍不安定：B(有若干變色)
不安定：C(有顯著變色)
1.2.試驗結果
由表1結果可知，在均一地存在傳明酸及抗壞血酸的組成物，將焦亞硫酸鈉等抗氧化劑、或蘋果酸等之有機酸添加作為安定劑之情形，可製造顯著抑制變色的固體醫藥組成物。尤其是在使用到焦亞硫酸鈉等抗氧化劑之情形，其效果極為優異。
一方面吾人可知，抗氧化劑之生育酚類缺乏變色抑制效果。

Claims (9)

  1. 一種醫藥固體製劑組成物，其特徵係在含有傳明酸(tranexamic acid)與抗壞血酸之組成物中，進一步含有選自包含檸檬酸、酒石酸及蘋果酸之群組中之1種以上的有機酸或選自包含亞硫酸鈉及焦亞硫酸鈉之群組中之1種以上的抗氧化劑作為安定劑，且含於該組成物中之成分為均一混合而成。
  2. 如申請專利範圍第1項之醫藥固體製劑組成物，其中該安定劑係包含該有機酸。
  3. 如申請專利範圍第1項之醫藥固體製劑組成物，其中該安定劑係包含該抗氧化劑。
  4. 一種用途，其係使用選自包含檸檬酸、酒石酸及蘋果酸之群組中之1種以上的有機酸或選自包含亞硫酸鈉及焦亞硫酸鈉之群組中之1種以上的抗氧化劑作為安定劑，用以抑制在傳明酸與抗壞血酸之存在下所發生之醫藥固體製劑組成物的變色。
  5. 如申請專利範圍第4項之用途，其中該安定劑係該有機酸。
  6. 如申請專利範圍第4項之用途，其中該安定劑係該抗氧化劑。
  7. 一種內服用醫藥固體製劑之製造方法，其特徵係包含混合傳明酸與抗壞血酸，進一步添加、混合選自包含檸檬酸、酒石酸及蘋果酸之群組中之1種以上的有機酸或選自包含亞硫酸鈉及焦亞硫酸鈉之群組中之1種以上的抗 氧化劑作為安定劑後，進行製粒或壓縮成型之步驟。
  8. 如申請專利範圍第7項之製造方法，其中該安定劑係該有機酸。
  9. 如申請專利範圍第7項之製造方法，其中該安定劑係該抗氧化劑。
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