KR102521209B1 - DiMit(Discoloration Minimizing technology) 기술을 이용하여 성상 안정성이 향상된 비타민 C 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 DiMit(Discoloration Minimizing technology) 기술을 이용하여 성상 안정성이 향상된 비타민 C 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로 안정성과 품질이 우수한 비타민 C 약제학적 조성물에 대한 것이다. 본 발명에 따른 비타민 C 약제학적 조성물은 붕해제인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스와 활택제인 스테아르산 칼슘을 포함함으로써 가속 조건에서 색차계로 확인 시 성상변화가 없어 변색을 방지 또는 개선할 수 있는 비타민 C 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

DiMit(Discoloration Minimizing technology) 기술을 이용하여 성상 안정성이 향상된 비타민 C 약제학적 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF VITAMIN C FOR IMPROVING APPEARANCE STABILITY USING DiMit(Discoloration Minimizing technology) TECHNOLOGY}
본 발명은 DiMit(Discoloration Minimizing technology) 기술을 이용하여 안정성이 향상된 비타민 C 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로 안정성과 품질이 우수한 비타민 C 약제학적 조성물에 대한 것이다. 본 발명에 따른 비타민 C 약제학적 조성물은 붕해제인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스와 활택제인 스테아르산 칼슘을 포함함으로써 가속 조건 및 가속 노출 조건(40±2℃, 상대습도 75±5%)에서 색차계로 확인 시 성상변화가 없어 변색을 방지 또는 개선할 수 있는 비타민 C 약제학적 조성물을 제공한다.
일반적으로 비타민 C로 알려진 아스코르브산(Ascorbic acid)은 강력한 항산화, 항염증 작용이 있고, 콜라젠 합성 효소와 생물의 에너지 대사과정에 관여하는 다양한 효소의 보조 효소이다.
비타민 C는 거의 모든 과일과 채소에 들어있는 비타민의 종류 중 하나이고, 비타민 C 합성 효소를 가지고 있는 육식 동물은 자체적으로 체내에서 이것을 합성하기 때문에 채소와 과일을 먹지 않아도 되지만, 합성하지 못하는 동물과 인간은 반드시 외부에서 섭취하여 공급하여야 한다.
특히, 최근 비타민 C의 면역조절 효과에 주목하여 비타민 C를 꾸준히 섭취할 경우 COVID-19 호흡기 증후군을 비롯한 호흡기 질환의 예방 및 증상을 개선시킬 수 있다는 연구 결과가 발표됨에 따라 비타민 C 섭취에 대한 관심이 증대되고 있다.
그러나, 비타민 C는 햇빛과 습도, 수분에 노출되면 산소와 반응하여 쉽게 산화되며, 산화가 이루어지면 비타민 C의 색이 흰색에서 노란색으로, 심하면 갈색으로 변화되며, 산화된 비타민 C는 효능을 잃었을 가능성이 높기 때문에 섭취하지 못하고 버리게 되는 문제가 있다.
이와 같은 문제를 해결하기 위해 차광이 되는 용기에 보관하거나, 실리카겔을 활용하여 비타민 C의 산화를 방지 또는 개선하는 방법이 있으나, 이러한 방법 만으로는 근본적인 문제를 해결하는데 한계가 있다.
비타민 C를 안정화한 화장료 조성물에 대해서는 연구 개발이 이루어지고 있으나 (등록특허 제10-1151009호), 경구 투여용 비타민 C 제제의 변색을 방지 또는 개선하는 연구 개발은 아직 진행되지 않고 있다.
따라서 안정성과 미관상 제품의 품질이 저하되는 것을 막을 수 있는 (변색을 방지 또는 개선할 수 있는) 비타민 C 제제를 설계할 필요가 있다.
한국등록특허 제10-1151009호
본 발명의 목적은 햇빛, 산소와 수분 조건에서 쉽게 분해되어 색이 변색되는 비타민 C 약제학적 조성물의 변색을 방지 또는 개선하여 안정성과 품질이 우수한 약제학적 조성물을 제공하는 것을 해결과제로 하며, 구체적으로 주성분으로 비타민 C를 함유하는 약제학적 조성물로서, 붕해제인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스; 및 활택제인 스테아르산 칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 비타민 C 약제학적 조성물을 제공하는 것을 구체적인 해결과제로 한다.
나아가, 본 발명의 비타민 C 약제학적 조성물은 붕해제로 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 만을 사용하고, 활택제로 스테아르산 칼슘만을 사용하며, 비타민 C 과립에 포함된 결합제 이외의 결합제를 포함하지 않는 것을 특별한 해결과제로 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명에서는 하기와 같은 수단을 개시한다.
일 양태에서, 본 발명은 주성분으로 비타민 C를 함유하는 약제학적 조성물로서, 붕해제인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스; 및 활택제인 스테아르산 칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 비타민 C 약제학적 조성물을 개시한다.
또 다른 일 양태에서, 본 발명은 부형제 및 전분을 함유하는 비타민 C 과립과 붕해제인 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 투입하여 1차 혼합물을 제조하는 단계; 제조된 1차 혼합물에 활택제인 스테아르산 칼슘을 투입하여 최종 혼합물을 제조하는 단계; 및 상기 최종 혼합물을 타정하여 비타민 C 과립이 함유된 약제학적 조성물을 제조하는 단계를 포함하는 비타민 C 약제학적 조성물의 제조방법을 개시한다.
본 발명에 따른 비타민 C 약제학적 조성물은 가속 조건 및 가속 노출 조건(40±2℃, 상대습도 75±5%)에서의 색차계로 확인 시 성상변화가 없어 제제의 변색을 방지 또는 개선하여 수분과 습도 조건에서 안정성을 확보함으로써 제제의 품질을 높여 소비자로 하여금 신뢰도를 확보할 수 있다.
그러므로 본 발명의 비타민 C 약제학적 조성물은 비타민 C 결핍증, 구체적으로 괴혈병의 예방 또는 치료용으로 유용하게 사용될 수 있고, 이외에 비타민 C 요구량이 증가하는 질환(비타민 C 결핍으로 추정되는 질환)인 모세관출혈(비출혈, 잇몸출혈, 혈뇨 등), 햇빛, 피부병 등에 의한 색소침착(기미, 주근깨, 염증후의 색소침착, 및 광선과민성피부염), 흡수불량 등과 같은 질환에 유용하게 사용될 수 있으며, 비타민 C의 요구량이 증가하는 소모성 질환 (임신, 수유기 및 병중 병후의 체력저하, 육체피로)에도 유용하게 사용될 수 있어, 약제학적 조성물 뿐만 아니라 건강기능식품 조성물로 이용이 가능하다.
본 발명의 효과는 이상에서 언급한 효과들로 제한되지 않으며, 이하에서 설명할 내용으로부터 통상의 기술자에게 자명한 범위 내에서 다양한 효과들이 포함될 수 있다.
이하, 본 명세서에 대하여 더욱 상세히 설명한다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 본 명세서에서 사용되는 용어는 본 발명에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 발명의 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다. 따라서 본 발명에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 본 발명의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
수치 범위는 상기 범위에 정의된 수치를 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최대의 수치 제한은 낮은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 낮은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최소의 수치 제한은 더 높은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 높은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 수치 제한은 더 좁은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼, 더 넓은 수치 범위 내의 더 좋은 모든 수치 범위를 포함할 것이다.
이하, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각에 대한 다른 설명 및 실시형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기에 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
본 명세서에서 사용되는 「포함하는」과 같은 표현은, 해당 표현이 포함되는 문구 또는 문장에서 특별히 다르게 언급되지 않는 한, 다른 실시예를 포함할 가능성을 내포하는 개방형 용어(open-ended terms)로 이해되어야 한다.
본 발명의 발명자들은 상기와 같은 과제를 해결하기 위해 비타민 C 제제의 변색을 방지 또는 개선하기 위해 연구 개발 하던 중, 특정 붕해제 및 활택제를 조합함으로써 가속 조건(40±2℃, 상대습도 75±5%)에서 색차계로 확인 시 성상변화가 없어 비타민 C 제제의 변색을 방지 또는 개선할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명에 있어서, 용어 「색차계」란, 관능적으로 인식하는 주관적인 개념인 색의 종류와 강도를 정성적으로 분류하고 정량적으로 수치화하고 객관화하여 색을 체계적으로 분류한 것으로서, 구체적으로 hunter system을 이용하여 측정된 색차 지수로부터 색차계를 측정할 수 있다. 용어 「색차 지수」란, △E값으로 나타내며, L값(명도), a값(색상), b값(채도)에서 각각의 지각색을 나타내는 두 점 간의 직선거리를 의미한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
비타민 C 약제학적 조성물
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명에서는 하기와 같은 수단을 개시한다.
일 양태에서, 본 발명은 주성분으로 비타민 C를 함유하는 약제학적 조성물로서, 붕해제인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스; 및 활택제인 스테아르산 칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 비타민 C 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 비타민 C는 아스코르브산(ascorbic acid), 아스코르브산 나트륨(sodium ascorbate), 아스코르브산 칼륨(potassium ascorbate), 아스코르브산 칼슘(calcium ascorbate), 아스코르브산 마그네슘(magnesium ascorbate) 및 이들의 혼합물들로부터 선택된 1 이상인 것을 특징으로 하며, 구체적으로는 아스코르브산(ascorbic acid) 일 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 비타민 C 약제학적 조성물에 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스와 스테아르산 칼슘을 포함할 경우 비타민 C 약제학적 조성물의 변색을 방지하거나 또는 개선할 수 있는 이점이 있다.
본 발명에 있어서, 상기 비타민 C는 결합제인 전분을 포함하는 과립 형태인 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「비타민 C 과립」이란, 3% 전분을 갖는 비타민 C 97% 과립을 의미한다.
구체적으로, 의약품 원료로 사용되는 아스코르브산은 과립 형태로 사용되며, 이 때 과립화 하기 위해 결합제를 첨가하여 과립화 한다. 과립화 하는 과정에서 특정 결합제의 종류 및 함량에 따라 아스코르브산 과립의 원료의 변색 여부에 영향을 미칠 수 있고, 3%의 전분을 포함하는 비타민 C 97% 과립, 바람직하게는 3%의 전분을 포함하는 아스코르브산 97% 과립을 사용하는 것이 바람직하다. 이에 대해서는 후술한다.
본 발명에 있어서, 상기 비타민 C는 전체 약제학적 조성물의 중량 기준으로 80 내지 95 중량%를 포함할 수 있으며, 구체적으로 85 내지 95 중량%를 포함할 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 전체 약제학적 조성물의 중량 기준으로 1 내지 5 중량%를 포함할 수 있으며, 구체적으로 1.5 내지 4 중량%, 2 내지 3 중량%를 포함할 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 스테아르산 칼슘은 전체 약제학적 조성물의 중량 기준으로 0.5 내지 5 중량%를 포함할 수 있으며, 구체적으로 0.8 내지 4 중량%, 1 내지 3 중량%를 포함할 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 비타민 C 과립에 포함된 결합제를 제외한 별도의 결합제를 포함하지 않는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 용어 「포함하지 않는 것」이란, 형식적으로 비타민 C 과립에 포함된 결합제를 제외한 별도의 결합제를 전혀 포함하지 않는 것뿐만 아니라, 실질적으로 본 발명을 회피하기 위한 목적으로 본 발명에서 해결하고자 하는 과제를 동일하게 구현할 수 있는 정도로 결합제를 포함하는 것 역시 결합제를 포함하지 않는 것으로 볼 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적 조성물에 별도의 결합제를 포함하지 않음으로써 비타민 C 약제학적 조성물의 변색을 방지하거나 또는 개선할 수 있는 이점이 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 부형제를 더 포함할 수 있으며, 구체적으로 상기 부형제는 미결정셀룰로오스, 콜로이드성이산화규소 및 이들의 혼합물들로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.
구체적으로, 상기 약제학적 조성물에 부형제로서 미결정셀룰로오스와 콜로이드성이산화규소가 조합된 혼합물을 포함할 경우, 미결정셀룰로오스와 콜로이드성이산화규소의 중량비는 2 : 1 ~ 8 : 1의 중량비로 조합될 수 있고, 구체적으로는 3 : 1 ~ 7 : 1의 중량비로 조합될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 부형제는 전체 약제학적 조성물의 중량 기준으로 2 내지 10 중량%를 포함할 수 있으며, 구체적으로 3 내지 8 중량를 포함할 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 고체 경구용 제제일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 고체 경구용 제제는 정제, 필름코팅정, 캡슐제, 산제, 과립제, 환제, 트로키제, 경구용젤리제 및 구강용해필름제 중 어느 하나일 수 있으며, 구체적으로는 정제 일 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 고체 경구용 제제, 특히 정제는 직접 타정에 의해 생성되는 것일 수 있다. 구체적으로 주성분인 비타민 C의 안정성 향상시킬 수 있고, 공정 단계가 적어 제조비용 감소 및 분체 손실이 적으며, 붕해 시간을 단축시킬 수 있고, 용매를 필요로 하지 않아 습기, 열에 불안정한 비타민 C 원료에 적합하므로 본 발명에 따른 약제학적 조성물이 정제일 경우 직접 타정에 의해 생성되는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여될 수 있으며, 아스코르브산으로서 보통 500~1000mg을 1일 1회 또는 수회 분할하여 충분한 양의 물과 함께 투여될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 주성분인 비타민 C 과립 이외에, 비타민 A, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 D, 비타민 E, 판토테산, 엽산, 아연, 망간과 같은 다른 종류의 비타민과 미네랄을 더 포함하여 멀티비타민 제제로 제공될 수 있으며, 상기 나열된 비타민과 미네랄 이외의 다른 종류의 비타민과 미네랄을 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 비타민 C 약제학적 조성물이 멀티비타민 제제로 제공될 경우, 뼈, 이의 발육불량, 구루병의 예방에 효능 효과가 있으며, 육체피로 완화, 임신, 수유기나 병중, 병후(병을 앓는 동안이나 회복 후)의 체력저하, 신경통, 근육통, 관절통(요통, 어깨결림 등), 구각염(입꼬리염), 구순염(입술염), 구내염(입안염), 설염(허염), 습진, 피부염, 각기, 눈의 피로의 증상을 완화할 수 있는 효과를 제공할 수 있다.
비타민 C 약제학적 조성물의 제조방법
또 다른 양태에서, 본 발명은 부형제 및 전분을 함유하는 비타민 C 과립과 붕해제인 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 투입하여 1차 혼합물을 제조하는 단계; 제조된 1차 혼합물에 활택제인 스테아르산 칼슘을 투입하여 최종 혼합물을 제조하는 단계; 및 상기 최종 혼합물을 타정하여 비타민 C 과립이 함유된 약제학적 조성물을 제조하는 단계를 포함하는 비타민 C 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
구체적으로, 최종 혼합물을 타정할 때 직접 타정법을 이용할 수 있다. 주성분인 비타민 C의 안정성 향상시킬 수 있고, 공정 단계가 적어 제조비용 감소 및 분체 손실이 적으며, 붕해 시간을 단축시킬 수 있고, 용매를 필요로 하지 않아 습기, 열에 불안정한 비타민 C 원료에 적합하므로 본 발명에 따른 약제학적 조성물이 정제일 경우 직접 타정에 의해 생성되는 것이 바람직하다.
본 발명의 비타민 C 약제학적 조성물, 비타민 C 약제학적 조성물의 제조방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
이하에서는 본 발명을 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이면, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
색차 지수(△E값)의 측정 방법
색차계는 색의 차이를 측정하는 장비로서, 표준색을 기준으로 그것과의 비교치를 측정하여 색차를 수량적으로 나타낸 것이 색차 지수(△E값)이다.
구체적으로, 색차계(Digital color measuring/difference calculation meter)를 사용하여 Hunter L값(명도), a값(색상), b값(채도)에서 각각의 지각색을 나타내는 두 점 간의 직선거리인 색차 지수(△E값)를 측정하였고 (hunter system), 색차 지수(△E값)에 따른 구분 정도는 하기 표 1에 기재되어 있는 기준을 적용하였다.
색차지수 값 구분 정도
0~1.5 거의 구분할 수 없음
1.5~3.0 자세히 보면 구분 가능
3.0 이상 쉽게 구분 가능
실험예 1 : 최적의 비타민 C 원료의 선정
비타민 C의 경우 햇빛, 산소와 수분 조건에서 비타민 C가 분해되면 갈색 산물이 생성되어 비타민 C 제제의 변색이 발생한다는 문제점을 고려하여, 다양한 비타민 C 원료 중에서 변색이 가장 적은 비타민 C 원료를 도출하였다.
구체적으로, 다양한 비타민 C 원료에 대하여 가속 조건 및 가속 노출 조건(40±2℃, 상대습도 75±5%)에서 보관 후 색상 변화를 색차계로 확인하여 색차 지수를 하기 표 2에 나타내었다.
No 원료명 가속
(40±2℃, 75±5%) 		가속 노출
(40±2℃, 75±5%)
3일 7일 3일 7일
1 Ascorbic acid 0.93 0.84 1.63 4.41
2 Ascorbic acid coated 97% (EC 3%) 0.84 3.18 5.02 7.99
3 Ascorbic acid 97% granule(HPMC) 0.44 1.90 4.26 10.68
4 Ascorbic acid 97% granule(starch 3%) 0.69 1.00 1.06 3.47
5 Ascorbic acid 95% granule(starch 5%) 1.91 2.06 2.84 4.81
표 2를 참조하면, 특히 전분을 3% 함유하는 아스코르브산 97% 과립(전분 3%) (No. 4)이 모든 조건에서 색차 지수 값(△E값)이 가장 낮아, 변색이 가장 적은 것으로 확인되어 바람직한 비타민 C 원료로 아스코르브산 97% 과립(전분 3%) (No. 4)을 적용하였다.
실험예 2 : 최적의 붕해제 선정
타 성분은 동일하게 유지하면서 동일양의 붕해제를 종류만 변경(표 3의 조성)하여 제조한 실시예 1 내지 5의 정제에 대한 성상변화를 색차계로 확인하여 정제에 포함되는 최적의 붕해제 종류를 도출하였다.
구체적으로 표 3의 조성으로 제조되는 실시예 1 내지 5의 정제의 제법은 하기와 같다.
실시예 1 ~ 5 : 정제의 제조
하기 표 3의 조성으로 아스코르브산 97% 과립(전분)을 주성분으로 포함하는 정제 (나정)를 제조하였다.
구체적으로, 부형제인 미결정셀룰로오스와 콜로이드성이산화규소를 혼합하여 30 mesh로 체과한 후, 주성분인 아스코르브산 97% 과립(전분 3%)과 붕해제 및 결합제를 투입하여 1차 혼합물을 제조하였다. (실시예 1에서는 붕해제 투입하지 않았고, 결합제 만을 투입하여 혼합물을 제조함.)
제조된 1차 혼합물에 30 mesh로 체과한 활택제를 투입하고 혼합하여 최종 혼합물을 제조하였다.
상기 최종 혼합물을 로타리 타정기(GRC-18, 세종기계, 한국)를 이용하여 타정하여 정제(나정)를 제조하였다.
배합목적 원료명 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5
주성분 아스코르브산 97% 과립
(3% 전분)
(아스코르브산으로서)		 1,030.93
(1,000)		 1,030.93
(1,000)		 1,030.93
(1,000)		 1,030.93
(1,000)		 1,030.93
(1,000)
부형제 미결정셀룰오로스 30.52 30.52 30.52 30.52 30.52
부형제 콜로이드성이산화규소 8.00 8.00 8.00 8.00 8.00
붕해제 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 - 26.00 - - -
크로스포비돈 - - 26.00 - -
크로스카르멜로오스나트륨 - - - 26.00 -
저치환도
히드록시프로필셀룰로오스		 - - - - 26.00
결합제 코포비돈 49.55 49.55 49.55 49.55 49.55
활택제 스테아르산 마그네슘 12.00 12.00 12.00 12.00 12.00
TOTAL 1,131.00 1,157.00 1,157.00 1,157.00 1,157.00
(상기 표 3에서, 각 성분의 함량에 대한 단위는 mg 이다.)
붕해제의 종류 차이에 따른 색차 지수 값(△E값) 검토
위 서술한 방법으로 가속 조건 (40±2℃, 상대습도 75±5%)에서 실시예 1 내지 5에 따라 제조된 정제를 보관 후 색상 변화를 색차계로 확인하여 색차 지수 값(△E값)을 산출하였고, 그 결과를 표 4에 나타내었다.
표 4를 참조하면, 실시예 1(붕해제 미첨가)의 정제에 비해 실시예 5(저치환도 히드록시프로필셀룰로오스)의 정제에서 색차 지수 값(△E값)이 낮게 측정되었고, 실시예 2 내지 4의 정제의 경우 실시예 1의 정제와 유사하거나 높은 수준으로 확인되었다. 따라서 실시예 5에 따른 붕해제로 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 이용함으로써 정제의 변색을 방지 또는 개선할 수 있음을 확인하였다.
구분 초회 가속 1주 가속 2주
실시예 1 0.18 7.11 16.63
실시예 2 0.48 7.43 16.89
실시예 3 0.54 7.71 17.91
실시예 4 0.50 10.19 15.67
실시예 5 0.09 6.19 13.62
실험예 3 : 최적의 활택제 선정
타 성분은 동일하게 유지하면서 동일양의 활택제를 종류만 변경(표 5의 조성)하여 제조한 실시예 5 내지 7의 정제에 대한 성상변화를 색차계로 확인하여 정제에 포함되는 최적의 활택제 종류를 도출하였다.
구체적으로 표 5의 조성으로 제조되는 실시에 5 내지 7의 정제의 제법은 하기와 같다.
실시예 5 ~ 7 : 정제의 제조
하기 표 5의 조성으로 타 성분은 동일하게 유지하면서 동일양의 활택제를 종류만 변경하여 상기 실시예 1 내지 5와 동일한 방법으로 정제를 제조하였다.
배합목적 원료명 실시예5 실시예6 실시예7
주성분 아스코르브산 97% 과립 (3% 전분)
(아스코르브산으로서)		 1,030.93
(1,000)		 1,030.93
(1,000)		 1,030.93
(1,000)
부형제 미결정셀룰오로스 30.52 30.52 30.52
부형제 콜로이드성이산화규소 8.00 8.00 8.00
결합제 코포비돈 49.55 49.55 49.55
붕해제 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 26.00 26.00 26.00
활택제 스테아르산 마그네슘 12.00 - -
스테아르산 칼슘 - 12.00 -
스테아릴푸마르산나트륨 - - 12.00
TOTAL 1,157.00 1157.00 1,157.00
(상기 표 5에서, 각 성분의 함량에 대한 단위는 mg 이다.)
활택제의 종류 차이에 따른 색차 지수 값(△E값) 검토
위 서술한 방법으로 가속 조건 (40±2℃, 상대습도 75±5%)에서 실시예 5 내지 7에 따라 제조된 정제를 보관 후 색상 변화를 색차계로 확인하여 색차 지수 값(△E값)을 산출하였고, 그 결과를 표 6에 나타내었다.
구분 초회 가속 1주 가속 2주
실시예 5 0.09 6.19 13.62
실시예 6 0.73 4.47 12.00
실시예 7 0.28 7.26 17.32
표 6을 참조하면, 활택제로 스테아르산 칼슘을 포함하는 실시예 6의 정제에서 색차 지수 값(△E값)이 낮게 측정되었다. 실시예 6에 따른 활택제로 스테아르산 칼슘을 이용함으로써 정제의 변색을 방지 또는 개선할 수 있음을 확인하였다.
실험예 4 : 최적의 결합제 선정
타 성분은 동일하게 유지하면서 동일양의 결합제를 종류만 변경(표 7의 조성)하여 제조한 실시예 8 내지 11의 정제에 대한 성상변화를 색차계로 확인하여 정제에 포함되는 최적의 결합제 종류를 도출하였다.
구체적으로 표 7의 조성으로 제조되는 실시예 8 내지 11의 정제의 제법은 하기와 같다.
실시예 8 ~ 11 : 정제의 제조
하기 표 7의 조성으로 타 성분은 동일하게 유지하면서 동일양의 결합제를 종류만 변경하여 상기 실시예 1 내지 5와 동일한 방법으로 정제를 제조하였다. (실시예 8에서는 결합제를 투입하지 않았고, 붕해제 만을 투입하여 1차 혼합물을 제조함.)
배합목적 원료명 실시예8 실시예9 실시예10 실시예11
주성분 아스코르브산 97% 과립(3% 전분)
(아스코르브산으로서)		 1,030.93
(1,000)		 1,030.93
(1,000)		 1,030.93
(1,000)		 1,030.93
(1,000)
부형제 미결정셀룰오로스 30.52 30.52 30.52 30.52
부형제 콜로이드성이산화규소 8.00 8.00 8.00 8.00
붕해제 저치환도
히드록시프로필셀룰로오스		 26.00 26.00 26.00 26.00
결합제 히프로멜로오스 - 49.55 - -
포비돈K30 - - 49.55 -
콜리돈 VA64 - - - 49.55
활택제 스테아르산 칼슘 12.00 12.00 12.00 12.00
TOTAL 1,107.45 1,157.00 1,157.00 1,157.00
(상기 표 7에서, 각 성분의 함량에 대한 단위는 mg 이다.)
결합제의 종류 차이에 따른 색차 지수 값(△E값) 검토
위 서술한 방법으로 가속 조건 (40±2℃, 상대습도 75±5%)에서 실시예 8 내지 11에 따라 제조된 정제를 보관 후 색상 변화를 색차계로 확인하여 색차 지수 값(△E값)을 산출하였고, 그 결과를 표 8에 나타내었다.
구분 초회 가속 1주 가속 2주
실시예 8 - 4.63 8.96
실시예 9 0.26 4.64 9.50
실시예 10 2.38 3.72 10.69
실시예 11 1.37 7.31 18.31
표 8을 참조하면, 실시예 9 내지 11의 정제에 결합제가 첨가되었을 때 색차 지수 값(△E값)이 증가함을 확인하였는 바, 변색 방지 또는 개선을 위해서는 실시예 8의 정제와 같이 결합제를 첨가하지 않는 것이 바람직함을 확인하였다.
실험예 5 : 최적의 처방 도출 및 색차 지수 값(△E값)과 안정성 검토
최적의 처방 선정 및 제제의 제조
상기 실험예 1 내지 4에 따라 아스코르브산 97% 과립(3% 전분)을 주성분으로 포함하는 정제의 최적의 처방을 실시예 12로 선정할 수 있으며 (표 9 참조), 그 내용은 하기와 같다.
배합목적 원료명 실시예12 중량비(%)
주성분 아스코르브산 97% 과립(3% 전분)
(아스코르브산으로서)		 1,030.93
(1,000 mg)		 92.0%
부형제 미결정셀룰오로스 33.50 3.0%
부형제 콜로이드성이산화규소 10.00 0.9%
붕해제 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 26.00 2.3%
활택제 스테아르산 칼슘 20.00 1.8%
TOTAL 1,120.43 100.0%
(상기 표 9에서, 각 성분의 함량에 대한 단위는 mg 이다.)
상기 실시예 1 내지 5와 동일한 방법으로 표 9의 최적의 조성의 정제를 제조하였다. (실시예 12에서는 결합제를 투입하지 않았고, 붕해제 만을 투입하여 1차 혼합물을 제조함.)
최적의 처방에 따른 색차 지수 값(△E값) 검토
최종처방인 실시예 12의 정제와 시판 제품인 비교예 1~3의 비타민 C 정제를 동일한 포재(包材)로 포장하여 위 서술한 방법으로 가속 조건 및 가속 노출 조건(40±2℃, 상대습도 75±5%)에서 보관 후 색상 변화를 색차계로 확인하여 색차 지수 값(△E값)을 산출하였고, 그 결과를 표 10에 나타내었다.
표 10을 참조하면, 포재로 플루오로폴리머 필럼(Aclar®)를 사용한 경우 가속 4주 보관기간 동안 실시예 12에 따른 정제의 색차 지수 값(△E값) 변화가 비교예 1~3의 비타민 C 정제에 비해 적음을 확인하였다.
또한 포재로 폴리비닐클로라이드(PVC)를 사용한 경우 가속 노출 조건에 비해서는 색차 지수 값(△E값) 변화가 적게 나타났다. 상대적으로 실시예 12의 정제가 시판 제품인 비교예 1~3의 비타민 C 정제에 비해 변화의 정도가 적음을 확인하였다.
가속
(포재: Aclar®)		 가속
(포재: PVC)		 가속 노출
4주 4주 2주
실시예 12 2.94 13.10 16.80
비교예 1 7.68 21.05 30.30
비교예 2 6.34 17.59 29.12
비교예 3 3.63 15.40 23.49
(비교예 1은 A사의 비타민 C 정제로서 아스코르브산으로서 1,000 mg을 함유하고, 첨가제로는 결정셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 스테아르산 마그네슘 및 이산화규소를 포함하는 것이고, 비교예 2는 B사의 비타민 C 정제로서, 아스코르브산으로서 1,000 mg을 함유하고, 첨가제로는 크로스포비돈, 경질무수규산, 스테아르산 마그네슘 및 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 포함하는 것이며, 비교예 3은 C사의 비타민 C 정제로서, 아스코르브산으로서 1,000 mg을 함유하고, 첨가제로는 크로스포비돈, 스테아르산, 콜로이드성이산화규소, 미결정셀룰로오스 및 스테아르산 마그네슘을 포함하는 것이다.)
최적의 처방에 따른 옥살산(Oxalic acid) 검토
최종처방인 실시예 12의 정제와 색차 지수 값(△E값)의 차이를 보인 시판 제품 비교예 1, 2의 비타민 C 정제를 플루오로폴리머 필럼(Aclar®)으로 포장하여 가속 조건 및 가속 노출 조건(40±2℃, 상대습도 75±5%)에서 보관 후 아스코르브산이 산화되어 생성되는 분해산물인 옥살산(유럽약전 EP, impurity E) 물질을 하기 조건으로 분석하였고, 그 결과를 표 11에 나타내었다.
<유연물질 시험 분석법>
1) 검출기: 자외부흡광광도계(측정파장 : 205 nm)
2) 칼럼: 4.6 x 250 mm, 5 μm (Packing C18) 또는 이와 동등한 컬럼
3) 주입량: 20 μL
4) 유량: 2.0 mL/분
5) 칼럼온도: 40℃ 부근의 일정 온도
6) 이동상: pH 6.0 인산염완충액과 아세토니트릴의 혼합액(80:20)
표 11을 참조하면, 포재로 플루오로폴리머 필럼(Aclar®)를 사용한 경우 가속 4주 및 가속 노출 2주 보관기간 동안 실시예 12의 정제에 포함된 옥살산의 함량이 비교예 1, 2의 비타민 C 정제에 비해 적음을 확인하였고, 이는 비타민 C 제제의 변색 억제를 통해 가수분해 산물인 옥살산의 생성 억제로 아스코르브산 안정성이 향상됨을 확인하였다.
가속
(포재: Aclar®)		 가속 노출
4주 2주
실시예 12 0.036 0.097
비교예 1 0.057 0.115
비교예 2 0.071 0.181
최적의 처방에 따른 안정성 검토
1) 함량 시험
미국약전(USP) 아스코르브산 정제의 함량 시험법을 참고하여 실시예 12의 정제에 포함된 아스코르브산의 함량 시험을 진행하였다.
보관조건은 가속 조건 및 가속 노출 조건에서 진행하였고(40±2℃, 상대습도 75±5%), 그 결과를 표 12에 나타내었다.
구분 기준 초회 가속 1개월 가속 노출 2주
실시예 12 90.0~110.0% 99.75 99.82 97.13
표 12을 참조하면, 실시예 12에 따른 정제는 가속 1개월, 가속 노출 2주 후 함량이 평가 기준에 적합함을 확인하였다.
2) 용출 시험
미국약전(USP) 아스코르브산 정제의 용출시험법을 참고하여 실시예 12의 정제에 포함된 아스코르브산의 용출 시험을 진행하였고, 그 결과를 표 13에 나타내었다.
보관기간 기준 5분 10분 15분 30분 200 rpm
초회 45분 이상
75% 이상		 76.7±5.1 98.7±0.8 99.6±0.5 99.8±0.8 99.7±0.4
가속 1개월 74.9±1 97.2±0.6 98.2±0.3 98.4±0.4 98.8±0.8
표 13을 참조하면, 가속 1개월 후 용출시험 확인 결과가 기준에 적합함을 확인하였다. 그리고, 200 rpm의 고속으로 붕해 및 약물 방출을 유도하여 최종 분석 시간의 용출결과와 비교하였는데, 용출시험 확인결과가 기준에 적합함을 확인하였다.이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 관련 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 있어 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구범위와 그의 등가물에 의하여 정의될 것이다.

Claims (14)

  1. 주성분으로 비타민 C를 함유하는 약제학적 조성물로서,
    붕해제인 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스; 및
    활택제인 스테아르산 칼슘을 포함하는 것을 특징으로 하는 비타민 C 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 비타민 C는 아스코르브산(ascorbic acid), 아스코르브산 나트륨(sodium ascorbate), 아스코르브산 칼륨(potassium ascorbate), 아스코르브산 칼슘(calcium ascorbate), 아스코르브산 마그네슘(magnesium ascorbate) 및 이들의 혼합물들로부터 선택된 1 이상인 것을 특징으로 하는 비타민 C 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 비타민 C는 결합제인 전분을 포함하는 과립 형태인 것인 비타민 C 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 비타민 C는 전체 비타민 C 약제학적 조성물의 중량 기준으로 80 내지 95 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 비타민 C 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 전체 약제학적 조성물의 중량 기준으로 1 내지 5 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 비타민 C 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 스테아르산 칼슘은 전체 약제학적 조성물의 중량 기준으로 0.5 내지 5 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 비타민 C 약제학적 조성물.
  7. 제3항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 비타민 C 과립에 포함된 결합제를 제외한 별도의 결합제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 비타민 C 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 비타민 C 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 부형제는 미결정셀룰로오스, 콜로이드성이산화규소 및 이들의 혼합물들로부터 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 비타민 C 약제학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 부형제는 전체 약학 제제의 중량 기준으로 2 내지 10 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 비타민 C 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 고체 경구용 제제인 것을 특징으로 하는 비타민 C 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 고체 경구용 제제는 정제, 필름코팅정, 캡슐제, 산제, 과립제, 환제, 트로키제, 경구용젤리제 및 구강용해필름제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 비타민 C 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 고체 경구용 제제는 직접 타정에 의해 생성되는 것인 비타민 C 약제학적 조성물.
  14. 부형제 및 전분을 함유하는 비타민 C 과립과 붕해제인 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 투입하여 1차 혼합물을 제조하는 단계;
    제조된 1차 혼합물에 활택제인 스테아르산 칼슘을 투입하여 최종 혼합물을 제조하는 단계; 및
    상기 최종 혼합물을 타정하여 비타민 C 과립이 함유된 약제학적 조성물을 제조하는 단계를 포함하는 제1항의 비타민 C 약제학적 조성물의 제조방법.
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