CZ288545B6 - Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7-[4´-4´´-fluorfenyl-2´-cyklopropylchinolin-3´-yl]-6-heptenové - Google Patents
Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7-[4´-4´´-fluorfenyl-2´-cyklopropylchinolin-3´-yl]-6-heptenové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ288545B6 CZ288545B6 CZ19972681A CZ268197A CZ288545B6 CZ 288545 B6 CZ288545 B6 CZ 288545B6 CZ 19972681 A CZ19972681 A CZ 19972681A CZ 268197 A CZ268197 A CZ 268197A CZ 288545 B6 CZ288545 B6 CZ 288545B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- pharmaceutically acceptable
- stabilized pharmaceutical
- composition according
- composition
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 16
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 13
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 11
- -1 magnesium aluminate Chemical class 0.000 claims description 9
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 5
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 5
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 claims description 3
- JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dimagnesium;dioxido(oxo)silane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 11
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 44
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 13
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 10
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- PVQQCAJOMYNDEJ-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-3-(1,2-dihydroxyethyl)pentane-2,4-dione Chemical compound C(C)(=O)C(C(CO)O)(C(C)=O)C(C)=O PVQQCAJOMYNDEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJEIYVAPNMUNIU-UHFFFAOYSA-N [Na].OC(O)=O Chemical compound [Na].OC(O)=O WJEIYVAPNMUNIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- ODAOJTWGUXPJGS-UHFFFAOYSA-M aluminum magnesium oxygen(2-) hydroxide Chemical compound [O-2].[Mg+2].[OH-].[Al+3] ODAOJTWGUXPJGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940090948 ammonium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960001040 ammonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A dialuminum;hexamagnesium;carbonate;hexadecahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O GDVKFRBCXAPAQJ-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001545 hydrotalcite Drugs 0.000 description 1
- 229910001701 hydrotalcite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004890 malting Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Stabilizovan farmaceutick kompozice na b zi kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7-[4 -4 -fluorfenyl-2 -cyklopropylchinolin-3 -yl]-6-heptenov nebo jej farmaceuticky p°ijateln soli nebo jej ho farmaceuticky p°ijateln ho esteru, jej podstata spo v v tom, e obsahuje kyselinu (E)-3,5-dihydroxy-7-[4 -4 -fluorfenyl-2 -cyklopropylchinolin-3 -yl]-6-heptenovou nebo jej farmaceuticky p°ijatelnou s l nebo jej farmaceuticky p°ijateln² ester v kombinaci se z saditou l tkou pro ·pravu pH vodn ho roztoku nebo disperze t to kompozice v rozmez od 7 do m n ne 8. Tato kompozice m dobrou stabilitu a nevykazuje dn zm ny vn jÜ ho vzhledu dokonce ani po dlouhodob m skladov n .\
Description
Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7-[4'-4fluorfenyl-2'-cyklopropylchinolin-3'-yl]-6-heptenové
Oblast techniky
Vynález se týká stabilizované farmaceutické kompozice na bázi kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7[4'-4-fluofenyl-2'-cyklopropylchinolin-3'-yl]-6-heptenové nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího farmaceuticky přijatelného esteru.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že 7-substituované-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny obecného vzorce
OH OH ve kterém R znamená organickou skupinu vykazují inhibiční účinnost vůči HMG-CoAreduktáze a jsou vhodné jako léčiva pro léčení hyperlipemií a také a také jako léčiva pro léčení aterosklerózy (o tom viz patenty US 4 739 073, US 5 001 255, US 4 751 235, US 4 804 679 a japonská zveřejněná přihláška 1-279866). Tyto 7-substituované-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny jsou však nestabilní při nízkých hodnotách pH a vyžadují takto použití určitých stabilizačních prostředků v případě, že jsou uvedené kyseliny formulované do formy farmaceutických kompozic. Tak například patentový dokument US 5 356 896 obsahuje instrukci týkající se přidání do farmaceutické kompozice obsahují inhibitory HMG-Coa-reduktázy alkalické stabilizační látky schopné udělit vodnému roztoku nebo disperzi uvedené farmaceutické kompozice hodnotu pH alespoň rovnou 8. Bylo takto navrženo kombinovat uvedené inhibitoiy s alkalickým činidlem, tvořeným uhličitanem vápenatým nebo uhličitanem sodným, k získání kompozice mající hodnotu pH 8 nebo vyšší (japonská zveřejněná patentová přihláška 5-245 844) nebo s alkalickým činidlem tvořeným oxidem hořečnatým nebo hydroxidem sodným k získání kompozice mající hodnotu pH 9 nebo vyšší (japonská zveřejněná patentová přihláška 2-6406).
Kyselina (E)-3,5-dihydroxy-7-[4'-4-fluorfenyl-2'-cyklopropylchinolin-3'-yl]-6-heptenová kyselina (tato kyselina bude dále v popisné části většinou označována pouze zkráceným označením NK-104) mající strukturní vzorec
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její farmaceuticky přijatelný ester jsou rovněž inhibitoiy HMG-CoA reduktázy a jsou takto známé jako léčiva pro léčení hyperlipemií a aterosklerózy (japonská zveřejněná patentová přihláška 1-279 866). NK-104 je rovněž nestabilní při nízkých hodnotách pH a při jejím formulování do formy farmaceutické kompozice dochází vzhledem k této skutečnosti k četným obtížím. Jak již bylo uvedeno výše, jsou inhibitory HMGCoA-reduktázy za účelem eliminace zmíněné nestability obecně formulovány do farmaceu
-1 CZ 288545 B6 tických kompozic majících hodnotu pH 8 nebo vyšší, výhodně majících hodnotu pH 9 nebo vyšší. Nyní však bylo s překvapením zjištěno, že ve specifickém případě inhibitoru NK-104 není toto opatření účinné vzhledem k tomu, že HK-104 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její farmaceuticky přijatelný ester jsou nestabilní i při hodnotách pH 8 nebo vyšších. Pokud jsou tedy NK-104 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její farmaceuticky přijatelný ester formulovány do formy farmaceutické kompozice konvenčním způsobem, mají takto získané kompozice nízkou stabilitu v čase a v průběhu času dochází i ke změnám vnějšího vzhledu kompozice.
Z výše uvedeného je zřejmé, že je žádoucí poskytnout stabilní farmaceutické kompozice s obsahem NK-104 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího farmaceuticky přijatelného esteru.
Podstata vynálezu
V rámci vynálezu bylo nyní neočekávaně zjištěno a toto zjištění tvoří podstatu vynálezu, že NK104 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její farmaceuticky přijatelný ester jsou stabilní v relativně úzkém rozmezí pH.
Předmětem vynálezu je stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi kyseliny (E)-3,5dihydroxy-7-[4'-4-fluorfenyl-2'-cyklopropylchinolin-3'-yl]-6-heptenové nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího farmaceuticky přijatelného esteru, jejíž podstata spočívá, že obsahuje uvedenou kyselinu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její farmaceuticky přijatelný ester v kombinaci se zásaditou látkou pro úpravu pH vodného roztoku nebo disperze této kompozice v rozmezí od Ί do méně než 8.
Výhodně má vodný roztok nebo disperze uvedené kompozice hodnotu pH v rozmezí od 7 do 7,8.
Výhodně je farmaceuticky přijatelnou solí kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7-[4'-4-fluorfenyl-2 cyklopropylchinolin-3'-yl]-6-heptenové vápenatá sůl této kyseliny.
Výhodně je zásaditou látkou alespoň jedna látka zvolená z množiny zahrnují antacidy a regulátoiy pH.
Výhodně je antacidem hlinitometakřemičitan hořečnatý, hlinitan hořečnatý nebo hlinitokřemičitan hořečnatý.
Výhodně je regulátorem pH L-arginin nebo hydrogenfosforečnan dvojdraselný.
Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle vynálezu výhodně obsahuje alespoň jednu látku zvolenou z množiny zahrnující nosič, desintegrační činidlo, pojivo a mazivo.
Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle vynálezu je výhodně ve formě pevného perorálního přípravku.
Výhodně je nosičem laktóza.
Výhodně je dezintegračním činidlem hydroxypropylcelulóza, která obsahuje 5 až 16 % hydroxypropylovaných hydroxylových skupin.
Výhodně je pojivém hydroxypropylmethylcelulóza.
Pokud se jedná o hodnotu pH, znamená to v rámci vynálezu hodnotu pH, která byla získána tak, že z jednotkové dávky pevné kompozice obsahující NK-104 nebo její farmaceuticky přijatelnou
-2CZ 288545 B6 sůl nebo jeho farmaceuticky přijatelný ester byl vytvořen vzorek, který byl potom rozpuštěn nebo dispergován v 1 až 10 ml čisté vody, načež byla změřena hodnota pH takto získaného vodného roztoku nebo disperze.
Zásaditou látkou, která může být přidána do sestavy farmaceutické kompozice obsahující NK104 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její farmaceuticky přijatelný ester za účelem vhodné úpravy hodnoty pH vodného roztoku nebo disperze uvedené kompozice, může být výhodně alespoň jedna látka zvolená z množiny zahrnující antacidy a regulátory pH, například antacidy, jako například hlinitometakřemičitan hořečnatý, hlinitokřemičitan hořečnatý, hlinitan hořečnatý, bezvodý hydroxid hlinitý, syntetický hydrotalcit, syntetický křemičitan hlinitý, uhličitan hořečnatý, srážený uhličitan vápenatý, oxid hořečnatý hydroxid hlinitý a hydrogenuhličitan sodný, nebo regulátory pH, jako například L-arginin, fosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan dvojsodný, dihydrogenuhličitan sodný, fosforečnan draselný, hydrogenfosforečnan dvojdraselný, dihydrogenfosforečnan draselný, sukcinát sodný, chlorid amonný a benzoát sodný. Výhodně se jako antacid použije hlinitometa křemičitan hořečnatý, hlinitan hořečnatý nebo hlinitokřemičitan hořečnatý a jako regulátor pH se výhodně použije L-arginin nebo hydrogenfosforečnan dvojdraselný.
Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle vynálezu může být formulována v různých formách, přičemž výhodná forma této kompozice je pevný perorální přípravek. Příkladem této formy farmaceutické kompozice jsou tablety, granule, prášky, pastilky, kapsle, žvýkatelné přípravky a jejich dražované formy a dokonce formy opouzdřené cukrem.
K pevné stabilizované farmaceutické kompozici podle vynálezu mohou být podle potřeby přidány vehikula, pojivá, dezintegrační činidla a maziva.
Vehikula zahrnují například laktózu, kukuřičný škrob, denaturovaný kukuřičný škrob, mannitol, sorbitol, dřevnou celulózu, jemnou krystalickou celulózu a uhličitan vápenatý, přičemž tato vehikula mohou být použita samostatně nebo ve vzájemných kombinacích. Jako příklady pojiv lze uvést hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol a produkty jejich částečného zmýdelnění, přičemž tato pojivá mohou být použita samostatně nebo ve vzájemných kombinacích. Výhodným pojivém je hydroxypropylmethylcelulóza. Dezintegrační činidla zahrnují například hydroxypropylcelulózu, která obsahuje 5 až 16% hydroxypropylovaných hydroxylových skupin. Maziva zahrnují například stearát hořečnatý, kyselinu stearovou, kyselinu palmitovou, stearát vápenatý a mastek, přičemž tato maziva mohou být použita buď samostatně nebo ve vzájemných kombinacích. Je-li to žádoucí, lze ke stabilizované kompozici podle vynálezu přidat ještě libovolnou vhodnou přísadu, jako je zejména sladidlo, barvivo a aromatizující činidlo.
Množství NK-104 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího farmaceuticky přijatelného esteru použitých ve stabilizované farmaceutické kompozici podle vynálezu může například činit 0,01 až 40 % hmotn., výhodněji 0,05 až 10 % hmotn., zejména 0,5 až 5 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost kompozice. Zásaditá látka pro úpravu pH vodného roztoku nebo disperze farmaceutické kompozice podle vynálezu může být do kompozice přidána v množství, které je nezbytné k získání vodného roztoku nebo disperze uvedené kompozice, které mají hodnotu pH v rozmezí od 7 do méně než 8. V případě, že je kompozice formulována ve formě pevného perorálního přípravku, je vhodné přidat nosič v množství 30 až 95 % hmotn., pojivo v množství 1 až 20 % hmotn., desintegrační činidlo v množství 1 až 30 % hmotn. a mazivo v množství 0,5 až 10 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.
Množství zásadité látky, která má být do kompozice zabudována za účelem toho, aby kompozice ve formě vodného roztoku nebo disperze měla pH v rozmezí od 7 do méně 8, může činit 1 až 6,5 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost kompozice, v případě, že se jako zásaditá látka použije hlinitometakřemičitan hořečnatý, nebo 0,1 až 1,7 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost kompozice, v případě, že se jako zásaditá látka použije hydrogenfosforečnan
-3CZ 288545 B6 dvojdraselný, nebo 0,01 až 0,1 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost kompozice, v případě, že se jako zásaditá látka použije L-arginin, anebo 0,1 až 2 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost kompozice, v případě, že se jako zásaditá látka použije hydrogenuhličitan sodný. Je výhodné, když se jako zásaditá látka použije pouze jedna z uvedených zásaditých látek. Tyto zásadité látky však mohou být použity také ve vzájemných kombinacích.
Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle vynálezu může být dražována k získání tablet povlečených tenkým povlakem dražovacích látek nebo cukrem. Jako základ takových povlaků může být například použito celulóz, jako je například hydroxypropylcelulóza nebo hydroxypropylmethylcelulóza, a také aminoalkylmethakrylátového kopolymerů E, bílého cukru a pullulanu. Jako plastifikátor pro tuto bázi je použitelný například macrogol 6000, triethylcitrát a triacetylpropylenglykol.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu může být připravena jakoukoli běžnou metodou používanou při výrobě perorálních pevných preparátů. Jestliže je použito granulování za míchání, může být provedeno následujícím způsobem. Nejprve se smísí NK-104, zásaditá látka, nosič, pojivo a desintegrátor. Poté se k výsledné směsi přidá voda, za míchání se směs granuluje, suší a upravuje za vzniku suchých granulí. Dále jsou granule smíseny s mazadlem a peletizovány vpeletizeru na pelety. Také lze využít granulací ve fluidním loži, která se může provádět následujícím způsobem. Nejprve se smísí NK-104, zásaditá látka, nosič a desintegrátor. Poté se na výslednou směs rozprašuje vodný roztok pojivá za užití granulátoru s fluidním ložem, aby se připravily granule. Tyto granule jsou smíseny s mazadlem a poté peletizovány v peletizeru na pelety.
Za použití běžných zařízení na povlékání mohou být pelety vyrobené výše uvedenými způsoby povlečeny roztokem nebo suspenzí obsahující povlékací bázi a případně plastifikátor a barvivo za vzniku filmem nebo cukrem povlečených tablet.
Níže uvedené příklady farmaceutických kompozic podle vynálezu nejsou míněny jako jakékoli omezení rozsahu vynálezu. V následujících příkladech byla hydroxypropylcelulóza o nízkém stupni substituce komerčně dostupným medicinálním aditivem, které obsahovalo od 5 do 16% OCsHýOH skupin. Hydroxypropylmethylcelulóza 2910 obsahovala 28 až 30% OCH3 a 7 až 12% OC3H6OH. Jak hydroxypropylcelulóza o nízkém stupni substituce, tak hydroxypropylmethylcelulóza 2910, které byly použity v příkladech provedení, jsou popsány ve 12. vydání The Pharmacopoeia of Japan.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech provedení bude blíže objasněna farmaceutická kompozice podle předmětného vynálezu, přičemž ovšem tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Příklad 1
Vyrobené tablety měly toto složení:
vápenatá sůl NK-104 1,0 mg laktóza101,4 hydroxypropylcelulóza o nízkém stupni substituce12,0 hydroxypropylmethylcelulóza 29102,0 metakřemičitohlinitan hořečnatý2,4 stearát hořečnatý1,2 celkově (jedna tableta)120,0
-4CZ 288545 B6
Složky výše uvedené kompozice s výjimkou stearátu hořečnatého byly smíseny za vzniku homogenní práškové směsi, ke které bylo přidáno vhodné množství čisté vody. Výsledná směs byla za míchání granulována a peletizována za vzniku pelet. Byl přidán stearát hořečnatý a smíchán s peletami, které pak byly tabletovány za vzniku tablet obsahujících NK-104.
Příklad 2
Stejným způsobem, jako v příkladu 1 byly připraveny tablety mající následující složení
| vápenatá sůl NK-104 laktóza hydroxypropylcelulóza o nízkém stupni substituce hydroxypropylmethylcelulóza 2910 hydrogenfosforečnan didraselný stearát hořečnatý celkově (jedna tableta) | 1,0 mg 102,8 12,0 2,0 1,0 1,2 120,0 |
Příklad 3
Stejným způsobem jako v příkladu 1 byly připraveny tablety mající následující složení:
| vápenatá sůl NK-104 laktóza hydroxypropylcelulóza o nízkém stupni substituce hydroxypropylmethylcelulóza 2910 L-arginin stearát hořečnatý celkově (jedna tableta) | 1,0 mg 103,7 12,0 2,0 0,1 1,2 120,0 |
Příklad 4
Stejným způsobem, jako v příkladu 1 byly připraveny tablety mající následující složení:
| vápenatá sůl NK-104 laktóza hydroxypropylcelulóza o nízkém stupni substituce hydroxypropylmethylcelulóza 2910 metakřemičitohlinitan hořečnatý stearát hořečnatý celkově (jedna tableta) | 1,0 mg 103,2 12,0 2,0 0,6 1,2 120,0 |
Test 1
Bylo zjišťováno pH 5% suspenze tablet vyrobených v příkladech 1 až 4 (suspenze byla připravena suspendováním jedné tablety v 2,4 ml čisté vody).
Po skladování při 60 °C po dobu 2 týdnů byla zjišťována procentická retence vápenatých solí NK-104 v tabletách pomocí HPLC. Po sladování při 60 °C po dobu 3 dnů byly pozorovány změny ve vnějším vzhledu tablet. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
-5CZ 288545 B6
Tabulka 1
| Příklad 1 | Příklad 2 | Příklad 3 | Příklad 4 | |
| pH 5% suspenze | 7,8 | 7,7 | 7,5 | 7,1 |
| procento retence Ca Nk-104 | 97% | 97% | 93% | 92% |
| změna ve vnějším vzhledu | beze změn | beze změn | beze změn | beze změn |
Srovnávací příklady 1 až 3
Stejným způsobem, jako v příkladu 1, byly vyrobeny kontrolní (srovnávací) tablety, které měly níže uvedené složení. Tyto tablety byly testovány stejným způsobem, jako v testu 1, za účelem zjištění pH 5% suspenze každé tablety, procentické retence CaNK-104, a změn ve vnějším vzhledu tablet. Výsledky testu jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
| Srovnávací příklad 1 | Srovnávací příklad 2 | Srovnávací příklad 3 | |
| CaNK-104 | 1,0 mg | 1,0 mg | 1,0 mg |
| laktóza | 103,8 | 98,8 | 98,8 |
| hydroxypropylcelulóza o nízkém stupni substituce | 12,0 | 12,0 | 12,0 |
| Hydroxypropylmethylcelulóza 2910 | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| askorbát sodný | 5,0 | ||
| kyselina askorbová | 5,0 | ||
| stearát hořečnatý | 1,2 | ||
| celkově (jedna tableta) | 120,0 | 120,0 | 120,0 |
| pH 5% suspenze | 6,6 | 6,3 | 3,3 |
| procento retence Ca NK-104 po skladování 2 týdny při 60 °C | 88% | 77% | 38% |
| změny vnějšího vzhledu po skladování 3 dny při 60 °C | beze změn | beze změn | beze změn |
Jak vyplývá z výsledků uvedených v tabulkách 1 a 2, je zřejmé, že procentická retence Ca NK104 v 5% suspenzi kompozice mající pH 7 nebo vyšší je po skladování při 60 °C po dobu 2 týdnů vysoká, zatímco retence stejné 5% suspenze mající pH nižší než 7 se s poklesem hodnoty pH snižuje.
Příklad 5 a srovnávací příklad 4
Stejným způsobem, jako v příkladu 1, byly vyrobeny tablety, které měly níže uvedené složení.
Tyto tablety byly testovány stejným způsobem, jako v testu 1, za účelem zjištění pH 5% suspenze každé tablety a změn ve vnějším vzhledu tablet. Výsledky testu jsou uvedeny v tabulce 3.
-6CZ 288545 B6
Tabulka 3
| Příklad 5 | Srovnávací příklad 4 | |
| CaNK-104 | 1,0 mg | 1,0 mg |
| laktóza | 101,4 | 93,9 |
| hydroxypropylcelulóza o nízkém stupni substituce | 12,0 | 12,0 |
| hydroxypropylmethylcelulóza 2910 | 2,0 | 2,0 |
| matakřemičitohlinitan hořečnatý | 2,4 | 9,9 |
| stearát hořečnatý | 1,2 | 1,2 |
| celkově (jedna tableta) | 120,0 | 120,0 |
| pH 5% suspenze | 7,8 | 8,3 |
| změny vnějšího vzhledu po skladování 3 dny při 60 °C | beze změn | změna na světle žlutohnědou |
Příklad 6 a kontrolní příklad 5
Stejným způsobem, jako v příkladu 1, byly vyrobeny tablety, které měly níže uvedené složení. Tyto tablety byly testovány stejným způsobem, jako v testu 1, za účelem zjištění pH 5% suspenze každé tablety a změn ve vnějším vzhledu tablet. Výsledky testu jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4
| Příklad 6 | Srovnávací příklad 5 | |
| CaNK-104 | 1,0 mg | 1,0 mg |
| laktóza | 103,7 | 93,9 |
| hydroxypropylcelulóza o nízkém stupni substituce | 12,0 | 12,0 |
| hydroxypropylmethylcelulóza 2910 | 2,0 | 2,0 |
| L-arginin | 0,1 | 9,9 |
| stearát hořečnatý | 1,2 | 1,2 |
| celkově (jedna tableta) | 120,0 | 120,0 |
| pH 5% suspenze | 7,5 | 9,8 |
| změny vnějšího vzhledu po skladování 3 dny při 60 °C | beze změn | změna na světle žlutozelenou |
Příklad 7 a srovnávací příklad 6
Stejným způsobem, jako v příkladu 1, byly vyrobeny tablety, které měly níže uvedené složení. Tyto tablety byly testovány stejným způsobem, jako v testu 1, za účelem zjištění pH 5% suspenze každé tablety a změn ve vnějším vzhledu tablet. Výsledky testu jsou uvedeny v tabulce 5.
Tabulka 5
| Příklad 7 | Srovnávací příklad 6 | |
| Ca NK-104 | 1,0 mg | 1,0 mg |
| laktóza | 101,8 | 93,9 |
| hydroxypropylcelulóza o nízkém stupni substituce | 12,0 | 12,0 |
| hydroxypropylmethylcelulóza 2910 | 2,0 | 2,0 |
| hydrogenuhličitan sodný | 2,0 | 9,9 |
| stearát hořečnatý | 1,2 | 1,2 |
| celkově (jedna tableta) | 120,0 | 120,0 |
| pH 5% suspenze | 7,8 | 9,8 |
| změny vnějšího vzhledu po skladování 3 dny při 60 °C | beze změn | změna na tmavě modrou |
Příklad 8 a srovnávací příklad 7
Stejným způsobem, jako v příkladu 1, byly vyrobeny tablety, které měly níže uvedené složení. Tyto tablety byly testovány stejným způsobem, jako v testu 1, za účelem zjištění pH 5% suspenze každé tablety a změny ve vnějším vzhledu tablet. Výsledky testu jsou uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 6
| Příklad 8 | Srovnávací příklad 7 | |
| Ca NK-104 | 1,0 mg | 1,0 mg |
| laktóza | 102,8 | 93,9 |
| hydroxypropylcelulóza o nízkém stupni substituce | 12,0 | 12,0 |
| hydroxypropylmethylcelulóza 2910 | 2,0 | 2,0 |
| hydrogenfosforečnan didraselný | 1,0 | 9,9 |
| stearát hořečnatý | 1,2 | 1,2 |
| celkově (jedna tableta) | 120,0 | 120,0 |
| pH 5% suspenze | 7,7 | 8,4 |
| změny vnějšího vzhledu po skladování 3 dny při 60 °C | beze změn | změna barvy na oranžovou |
Jak je zřejmé z výsledků uvedených v tabulkách 3 až 6, nebyla zjištěna žádná změna ve vnějším vzhledu tablet, pokud 5% suspenze tablet měla pH nižší než 8, a to dokonce po skladování při 60 °C po dobu 3 dnů, avšak vnější vzhled tablet se změnil, pokud 5% suspenze tablet měla pH vyšší než 8.
Průmyslová využitelnost vynálezu
Farmaceutická kompozice podle vynálezu má dobrou stabilitu v čase, přičemž i po dlouhé době skladování nejeví žádné změny svého vnějšího vzhledu. Kompozice je proto vhodná pro užití v medicíně, zvláště ve formě perorálních pevných preparátů.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu, která obsahuje NK-104 nebo její sůl nebo ester je zvláště vhodná pro ošetření pacientů, zvláště lidí, kteří trpí nebo mají náběh na hyperlipemii nebo etherosklerózu, podáváním této kompozice těmto pacientům.
-8CZ 288545 B6
Zvláště výhodné jednotkové dávky byly popsány ve výše uvedených příkladech. Specifické výhodné dávkování farmaceutické kompozice podle vynálezu používané v uvedených terapiích se bude lišit v závislosti na různých známých faktorech, jako je konkrétní složení kompozice, konkrétní použitá sloučenina, způsob aplikace, konkrétní místo podávání atd. Optimální způsob podávání podle daného rozpisu může být snadno odvozen odborníkem v oboru užitím konvenčních testů na určení dávek prováděných s ohledem na předchozí instrukce.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7-[4'-4fluorfenyl-2’-cyklopropylchinolin-3'-yl]-6-heptenové nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího farmaceuticky přijatelného esteru, vyznačená tím, že obsahuje kyselinu (E)3,5-dihydroxy-7-[4'-4-fluorfenyl-2'-cyklopropylchinolin-3'-yl]-6-heptenovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její farmaceuticky přijatelný ester v kombinaci se zásaditou látkou pro úpravu pH vodného roztoku nebo disperze této kompozice v rozmezí od 7 do méně než 8.
- 2. Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle nároku 1,vyznačená tím, že hodnota pH vodného roztoku nebo disperze této kompozice je v rozmezí od 7 do 7,8.
- 3. Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačená tím, že farmaceuticky přijatelnou solí kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7-[4'-4-fluorfenyl-2'-cyklopropylchinolin-3'-yl]-6-heptenové je vápenatá sůl této kyseliny.
- 4. Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačená tím, že zásaditou látkou je alespoň jedna látka zvolená z množiny zahrnující antacidy a regulátory pH.
- 5. Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle nároku 4, vyznačená tím, že antacidem je hlinitometakřemičitan hořečnatý, hlinitan hořečnatý nebo hlinitokřemičitan hořečnatý.
- 6. Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle nároku 4, vyznačená tím, že regulátorem pH je L-arginin nebo hydrogenfosforečnan dvojdraselný.
- 7. Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 6, vyznačená tím, že dále obsahuje alespoň jednu látku zvolenou z množiny zahrnující nosič, dezintegrační činidlo, pojivo a mazivo.
- 8. Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 7, vyznačená tím, že je ve formě pevného perorálního přípravku.
- 9. Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle nároku Ί nebo 8, vyznačená tím, že nosičem je laktóza.
- 10. Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle některého z nároků 7 až 9, vyznačená tím, že dezintegračním činidlem je hydroxypropylcelulóza, která obsahuje 5 až 16% hydroxypropylovaných hydroxylových skupin.-9CZ 288545 B6
- 11. Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle některého z nároků 7 až 10, vyznačená tím, že pojivém je hydroxypropylmethylcelulóza.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35465495 | 1995-12-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ268197A3 CZ268197A3 (cs) | 1998-05-13 |
| CZ288545B6 true CZ288545B6 (cs) | 2001-07-11 |
Family
ID=18439011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19972681A CZ288545B6 (cs) | 1995-12-22 | 1996-12-20 | Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7-[4´-4´´-fluorfenyl-2´-cyklopropylchinolin-3´-yl]-6-heptenové |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0814782B1 (cs) |
| JP (1) | JP3276962B2 (cs) |
| KR (1) | KR100348842B1 (cs) |
| CN (1) | CN1137684C (cs) |
| AT (1) | ATE228354T1 (cs) |
| AU (1) | AU725622B2 (cs) |
| CA (1) | CA2213608C (cs) |
| CZ (1) | CZ288545B6 (cs) |
| DE (2) | DE122011000014I1 (cs) |
| DK (1) | DK0814782T3 (cs) |
| ES (1) | ES2183023T3 (cs) |
| FR (1) | FR11C0007I2 (cs) |
| HU (1) | HU227798B1 (cs) |
| IL (1) | IL121565A (cs) |
| MX (1) | MX9706389A (cs) |
| NO (2) | NO316724B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ324446A (cs) |
| PL (1) | PL186907B1 (cs) |
| PT (1) | PT814782E (cs) |
| RU (1) | RU2142790C1 (cs) |
| SI (1) | SI0814782T1 (cs) |
| SK (1) | SK282991B6 (cs) |
| TW (1) | TW436294B (cs) |
| UA (1) | UA29513C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997023200A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9610792B (cs) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CO5140079A1 (es) * | 1998-10-14 | 2002-03-22 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica de liberacion sostenida y metodo para liberar un agente farmaceuticamente activo de liberacion sostenida y metodo para liberar un agente far- maceuticamente activo |
| SI20109A (sl) * | 1998-12-16 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Stabilna farmacevtska formulacija |
| CA2364253A1 (en) * | 1999-03-08 | 2000-09-14 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of hmg-co-a reductase inhibitors |
| US6569461B1 (en) | 1999-03-08 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors |
| EP1036563A1 (en) * | 1999-03-08 | 2000-09-20 | MERCK & CO. INC. | Delayed-release oral formulation of dihydroxy open acid simvastatin and salts and esters thereof |
| WO2001042218A1 (fr) * | 1999-12-13 | 2001-06-14 | Kabushiki Kaisha Toyota Chuo Kenkyusho | Derives de quinoleine et dispositifs electroluminescents organiques |
| GB0001621D0 (en) * | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| USRE44578E1 (en) | 2000-04-10 | 2013-11-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stable pharmaceutical compositions containing 7-substituted-3,5-dihydroxyheptanoic acids or 7-substituted-3,5-dihydroxyheptenoic acids |
| US6242003B1 (en) | 2000-04-13 | 2001-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU4943400A (en) | 2000-06-09 | 2001-12-17 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulationcomprising the same |
| US6806290B2 (en) | 2000-06-09 | 2004-10-19 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
| US20060127474A1 (en) | 2001-04-11 | 2006-06-15 | Oskar Kalb | Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin |
| CN100478026C (zh) * | 2001-09-28 | 2009-04-15 | 纽特休迪克斯公司 | 用于生物学组分的传递系统 |
| TW200404544A (en) * | 2002-06-17 | 2004-04-01 | Kowa Co | Controlled release pharmaceutical composition |
| JP4630065B2 (ja) * | 2002-09-20 | 2011-02-09 | 興和株式会社 | 外用剤 |
| AR041089A1 (es) | 2003-05-15 | 2005-05-04 | Merck & Co Inc | Procedimiento y composiciones farmaceutiicas para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas |
| AU2004308332B2 (en) | 2003-12-23 | 2008-04-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-hypercholesterolemic compounds |
| WO2005063294A1 (ja) | 2003-12-30 | 2005-07-14 | Kowa Company, Ltd. | γ-セクレターゼ複合体形成阻害剤 |
| SE0400235D0 (sv) | 2004-02-06 | 2004-02-06 | Active Biotech Ab | New composition containing quinoline compounds |
| US8314124B2 (en) | 2004-02-06 | 2012-11-20 | Active Biotech Ab | Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them |
| EP1719524B1 (en) | 2004-02-25 | 2014-11-26 | Kowa Company, Ltd. | Nuclear transfer promoter for rac protein and method of screening the same |
| WO2005079847A1 (ja) | 2004-02-25 | 2005-09-01 | Kowa Company, Ltd. | Cdc42タンパク質の核内移行促進剤及びそのスクリーニング方法 |
| US20060211752A1 (en) | 2004-03-16 | 2006-09-21 | Kohn Leonard D | Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression |
| UA87854C2 (en) | 2004-06-07 | 2009-08-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators |
| EP1855673A4 (en) | 2005-01-06 | 2008-03-12 | Merck & Co Inc | COMBINED THERAPY AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISORDERS |
| EP1726962A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-29 | Leiden University Medical Center | Apolipoprotein E plasma levels for monitoring and reducing the risk of cardiovascular disease |
| CN101103983B (zh) * | 2006-07-14 | 2012-09-26 | 海南盛科生命科学研究院 | 一种用碱试剂稳定的含匹伐他汀钙的药用组合物及制备工艺 |
| CA2707360A1 (en) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Diphenyl substituted alkanes |
| US8372877B2 (en) | 2010-04-16 | 2013-02-12 | Cumberland Pharmaceuticals | Stabilized statin formulations |
| WO2012046772A1 (ja) | 2010-10-06 | 2012-04-12 | 国立大学法人東京大学 | リンパ浮腫予防治療剤 |
| US8933113B2 (en) | 2011-01-20 | 2015-01-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Mineralocorticoid receptor antagonists |
| EP2698159A4 (en) * | 2011-04-12 | 2014-11-05 | Sawai Seiyaku Kk | PITAVASTATE-CONTAINING PREPARATION AND METHOD OF MANUFACTURING THEREOF |
| EP2697203B1 (en) | 2011-04-13 | 2017-05-24 | Merck Sharp & Dohme Corporation | Mineralocorticoid receptor antagonists |
| WO2012153181A1 (en) | 2011-05-11 | 2012-11-15 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Pharmaceutical composition comprising pitavastatin or its pharmaceutically acceptable salts |
| CN102861018A (zh) * | 2011-07-05 | 2013-01-09 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种匹伐他汀钙制剂及其制备工艺 |
| JP5809467B2 (ja) * | 2011-07-12 | 2015-11-11 | エルメッド エーザイ株式会社 | ピタバスタチン含有組成物及びその製造方法 |
| JP5844574B2 (ja) * | 2011-08-10 | 2016-01-20 | 共和薬品工業株式会社 | ピタバスタチンを含有する安定化された薬物組成物 |
| US9505730B2 (en) | 2011-10-13 | 2016-11-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Mineralocorticoid receptor antagonists |
| EP3124017A1 (en) | 2012-08-08 | 2017-02-01 | Kowa Company, Ltd. | Pharmaceutical composition comprising pitavastatine |
| CN102885797A (zh) * | 2012-10-29 | 2013-01-23 | 福州海王福药制药有限公司 | 一种含匹伐他汀钙的组合物及其制备方法和应用 |
| US9750723B2 (en) | 2013-10-31 | 2017-09-05 | Ohio University | Prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease |
| BR112016027778A2 (pt) | 2014-05-30 | 2017-08-15 | Pfizer | Usos de derivados de carbonitrila, sua combinação e sua composição farmacêutica |
| WO2016010611A1 (en) | 2014-07-18 | 2016-01-21 | Ohio University | Methods and compositions to modify gsk-3 activity |
| CN105343008A (zh) * | 2015-12-15 | 2016-02-24 | 青岛华之草医药科技有限公司 | 一种匹伐他汀钙组合物 |
| CN107913257A (zh) * | 2016-10-10 | 2018-04-17 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种包含瑞舒伐他汀钙的药物组合物及其制备方法 |
| JP6937195B2 (ja) * | 2017-09-01 | 2021-09-22 | 興和株式会社 | 医薬組成物 |
| WO2023275715A1 (en) | 2021-06-30 | 2023-01-05 | Pfizer Inc. | Metabolites of selective androgen receptor modulators |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1327010C (en) * | 1986-02-13 | 1994-02-15 | Tadashi Makino | Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production |
| CA1336714C (en) * | 1987-08-20 | 1995-08-15 | Yoshihiro Fujikawa | Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US5030447A (en) * | 1988-03-31 | 1991-07-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions having good stability |
| JP3528186B2 (ja) * | 1991-06-24 | 2004-05-17 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩 |
| HU217629B (hu) * | 1991-12-12 | 2000-03-28 | Novartis Ag. | Eljárás fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények előállítására |
-
1996
- 1996-12-20 KR KR1019970705768A patent/KR100348842B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 CN CNB961920653A patent/CN1137684C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 RU RU97114095A patent/RU2142790C1/ru active
- 1996-12-20 CZ CZ19972681A patent/CZ288545B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 PL PL96321868A patent/PL186907B1/pl unknown
- 1996-12-20 NZ NZ324446A patent/NZ324446A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 UA UA97084351A patent/UA29513C2/uk unknown
- 1996-12-20 HU HU9903536A patent/HU227798B1/hu unknown
- 1996-12-20 DK DK96942588T patent/DK0814782T3/da active
- 1996-12-20 WO PCT/JP1996/003722 patent/WO1997023200A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-20 SK SK1160-97A patent/SK282991B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 DE DE201112000014 patent/DE122011000014I1/de active Pending
- 1996-12-20 SI SI9630566T patent/SI0814782T1/xx unknown
- 1996-12-20 JP JP52350097A patent/JP3276962B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 AU AU11715/97A patent/AU725622B2/en not_active Expired
- 1996-12-20 ZA ZA9610792A patent/ZA9610792B/xx unknown
- 1996-12-20 AT AT96942588T patent/ATE228354T1/de active
- 1996-12-20 ES ES96942588T patent/ES2183023T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 CA CA002213608A patent/CA2213608C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 PT PT96942588T patent/PT814782E/pt unknown
- 1996-12-20 DE DE69625046T patent/DE69625046T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 IL IL12156596A patent/IL121565A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 EP EP96942588A patent/EP0814782B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-21 TW TW085115860A patent/TW436294B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-08-19 NO NO19973814A patent/NO316724B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-08-21 MX MX9706389A patent/MX9706389A/es unknown
-
2011
- 2011-03-17 FR FR11C0007C patent/FR11C0007I2/fr active Active
- 2011-05-04 NO NO2011006C patent/NO2011006I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ288545B6 (cs) | Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7-[4´-4´´-fluorfenyl-2´-cyklopropylchinolin-3´-yl]-6-heptenové | |
| US4478819A (en) | Novel oral preparations | |
| US6423351B2 (en) | Inhibiting oxidative degradation of pharmaceutical formulations | |
| US4839176A (en) | Therapeutic agents | |
| SK363392A3 (en) | Stabilized pharmaceutical agent containing hgm-coa compound of inhibitor of reductase | |
| EP0159852A2 (en) | Directly compressible pharmaceutical compositions | |
| EP0500851B1 (en) | Process for the preparation of a tablet or dragee composition containing a heat-, light- and moisture-sensitive active ingredient having monoclinic crystal structure | |
| US6465477B1 (en) | Stable pharmaceutical composition | |
| IL125403A (en) | Pharmaceutical preparations containing silane and stabilized against recombination | |
| JP2814513B2 (ja) | 溶出性の改良された製剤組成物 | |
| EP0159777A1 (en) | Stabilized 4-carbamoyl-imidazolium-5-olate | |
| US5091191A (en) | Pharmaceutical composition with improved dissolution property | |
| KR20020015327A (ko) | 속방성 경구 의약품 조성물 | |
| EP2117534B1 (en) | A pharmaceutical composition with atorvastatin active ingredient | |
| JP4848140B2 (ja) | ビタミンｃ類を含む安定化された固形製剤 | |
| AU2007263981B2 (en) | Rabeprazole formulation | |
| JPH0623108B2 (ja) | 腫瘍形成抑制用組成物 | |
| US20190070167A1 (en) | Pitavastatin containing preparation and method for producing same | |
| JPH08193027A (ja) | 昇華イブプロフェンの再結晶防止方法 | |
| WO2005046566A2 (en) | Stable gabapentin containing composition | |
| JP2003095939A (ja) | 安定なプラバスタチンナトリウム錠 | |
| JP2002226371A (ja) | プラバスタチンナトリウムの錠剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20161220 |