SK282991B6 - Stabilizovaná farmaceutická kompozícia na báze kyseliny (E)- 3,5-dihydroxy-7-[4'-4''-fluórfenyl-2'-cyklopropylchinolin-3'yl]- 6-hepténovej - Google Patents

Stabilizovaná farmaceutická kompozícia na báze kyseliny (E)- 3,5-dihydroxy-7-[4'-4''-fluórfenyl-2'-cyklopropylchinolin-3'yl]- 6-hepténovej Download PDF

Info

Publication number
SK282991B6
SK282991B6 SK1160-97A SK116097A SK282991B6 SK 282991 B6 SK282991 B6 SK 282991B6 SK 116097 A SK116097 A SK 116097A SK 282991 B6 SK282991 B6 SK 282991B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
stabilized pharmaceutical
composition according
composition
tablets
Prior art date
Application number
SK1160-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK116097A3 (en
Inventor
Toyojiro Muramatsu
Katsumi Mashita
Yasuo Shinoda
Hironori Sassa
Hiroyuki Kawashima
Yoshio Tanizawa
Hideatsu Takeuchi
Original Assignee
Kowa Company, Ltd.
Nissan Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Company, Ltd., Nissan Chemical Industries, Ltd. filed Critical Kowa Company, Ltd.
Publication of SK116097A3 publication Critical patent/SK116097A3/sk
Publication of SK282991B6 publication Critical patent/SK282991B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame

Abstract

Stabilizovaná farmaceutická kompozícia na báze kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7-[4'-4''-fluórfenyl-2'-cyklopropylchinolín- 3'-yl]-6-hepténovej alebo jej farmaceuticky prijateľnej soli alebo jej farmaceuticky prijateľného esteru, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje kyselinu (E)-3,5-dihydroxy-7-[4'-4'- fluórfenyl-2'-cyklopropylchinolín-3'-yl]-6-hepténovú alebo jej farmaceuticky prijateľnú soľ, alebo jej farmaceuticky prijateľný ester v kombinácii so zásaditou látkou na úpravu pH vodného roztoku alebo disperzie tejto kompozície v rozmedzí od 7 do menej ako 8. Táto kompozícia má dobrú stabilitu a nevykazuje žiadne zmeny vonkajšieho vzhľadu dokonca ani po dlhodobom skladovaní.ŕ

Description

Vynález sa týka farmaceutickej kompozície s vysokou stabilitou a presnejšie farmaceutickej kompozície obsahujúcej inhibitor HMG-CoA reduktázy, ktorého stabilita sa odlišuje v závislosti od jeho pH, najmä (E)-3,5-dihydroxy-7-[4'-4-fluorofenyl-2l-cyklopropyl-chinolin-3'-yl])-6-hepténovú kyselinu, jej soľ alebo ester.
Doterajší stav techniky
Je známe, žc 7-substituované-3,5-dihydroxy-6-hepténové kyseliny všeobecného vzorca:
OH OH R-^A/k/00Hkde R predstavuje organickú skupinu, majú HMG-CoA reduktázu inhibujúcu aktivitu a sú vhodné ako lieky na hyperlipémiu a tiež ako lieky na aterosklerózu (pozri patentový spis US 4 739 073, US 5 001 255, US 4 751 235, US 4 804 679, japonská zverejnená prihláška číslo 1-279866).
Ale tieto 7-substituované-3,5-dihydroxy-6-hepténové kyseliny sú nestabilné pri nízkom pH a vyžadujú určité zvláštne prostriedky pre svoje začlenenie do preparátov. Bolo navrhnuté kombinovať ich s alkalickým médiom, ako je uhličitan vápenatý alebo uhličitan sodný, do preparátov s pH 8 a vyšším (pozri japonskú zverejnenú patentovú prihlášku číslo 5-246844) a ďalej so zásaditým činidlom, ako je oxid horečnatý alebo hydroxid sodný do preparátov s pH 9 alebo vyšším (pozri japonskú zverejnenú patentovú prihlášku číslo 2-6406).
(E)-3,5-Dihydroxy-7-[4'-4-fluorofenyl-2'-cyklopropylchinolin-3'-yI]-6hepténová kyselina (ďalej bude označovaná ako NK-104), ktorá má štruktúrny vzorec:
alebo jej soľ, alebo ester je jedným z inhibítorov IIMGCoA reduktázy, ktoré sú reprezentované uvedeným všeobecným vzorcom a je známa ako vhodný liek na hyperlipémiu a tiež na aterosklerózu (pozri japonskú zverejnenú patentovú prihlášku číslo 1-279866). NK-104 je tiež nestabilná pri nízkom pH a pri formulácii jej preparátov sa naráža na veľa problémov.
Bolo opísané, že tieto inhibitory HMG-CoA reduktázy sú formulované do preparátov s pH 8 alebo vyšším, výhodne s pH 9 alebo vyšším, ale neočakávane sa zistilo, že NK-104 a jej soli a estery sú dokonca v tomto vyššom rozsahu pH ešte nestabilné.
Pokiaľ sú preto preparáty obsahujúce NK-104 alebo jej soľ, alebo ester formulované konvenčným spôsobom, majú nízku stabilitu v čase a v priebehu času sú i problémy so zmenami ich vonkajšieho vzhľadu. Vzhľadom na túto situáciu je žiaduce vyvinúť stabilné preparáty s ich obsahom.
Podstata vynálezu
Predmetom štúdia autorov bolo získanie stabilnej farmaceutickej kompozície obsahujúcej NK-104. Neočakávane sa zistilo, že NK-104 je stabilná v relatívne nízkom rozmedzí pH. Na základe tohto zistenia sa dospelo k tomuto vynálezu.
Ďalej sa zistilo, že pokiaľ je pridaná do farmaceutickej kompozície obsahujúcej NK-104 zásaditá látka tak, že vodný roztok alebo disperzia kompozície má pH od 7 do 8, je kompozícia stabilná.
Úlohou vynálezu je poskytnúť farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu NK-104 alebo jej soľ, alebo ester, ktorej vodný roztok alebo disperzia má pH od 7 do 8, výhodne od 7,0 do 7,8, obzvlášť výhodne má pH od 7,1 do 7,8.
Vynález tiež zahrnuje farmaceutický prostriedok obsahujúci NK-104 alebo jej soľ, alebo ester, ktorého vodný roztok alebo disperzia má pH od 7 do 8, výhodne od 7,0 do 7,8, obzvlášť výhodne má pH od 7,1 do 7,8.
Do rozsahu vynálezu ďalej patrí farmaceutická kompozícia obsahujúca inhibitor reduktázy HMG-CoA, ktorej vodný roztok alebo disperzia má pH od Ί do 8, výhodne od 7,0 do 7,8, obzvlášť výhodne má pH od 7,1 do 7,8.
Aktívnou zložkou kompozície podľa vynálezu je NK-104, ktorej štruktúrny vzorec je uvedený skôr. Konfigurácia tejto látky, t. j. NK-104, tu nie je bližšie špecifikovaná. Navyše NK-104 môže byť v akejkoľvek forme svojich solí a esterov. Medzi soli patrí napríklad sodná soľ, draselná soľ a vápenatá soľ. Vo výhodnom vyhotovení je to vápenatá soľ NK-104.
Pokiaľ sa hovorí o pH, znamená to hodnotu pH, ktorá bola získaná tak, že z jednotkovej dávky pevného preparátu obsahujúceho NK-104 alebo jej soľ, alebo ester bola vytvorená vzorka, ktorá bola rozpustená alebo dispergovaná v 1 až 10 ml čistej vody a meralo sa pH výsledného vodného roztoku alebo disperzie.
Zásaditá látka, ktorá môže byť pridaná k farmaceutickej kompozícii obsahujúcej NH-104 kvôli úprave pH kompozície, môže byť akýkoľvek z antacidov a regulátorov pH, ako sú napríklad antacidy ako metakremičitohlinitan horečnatý, kremičitohlinitan horečnatý, hlinitan horečnatý, suchý hydroxid hlinitý, syntetický hydrotalcit, syntetický kremičitan hlinitý, uhličitan horečnatý, vyzrážaný uhličitan vápenatý, oxid horečnatý, hydroxid hlinitý a hydrogenuhličitan sodný: a regulátory pH ako sú L-arginín, fosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan disodný, dihydrogenfosforečnan sodný, fosforečnan draselný, hydrogenfosforečnan didraselný, dihydrogenfosforečnan draselný, citrát disodný, sukcinát sodný, chlorid amónny a benzoát sodný. Výhodné je použitie metakremičitohlinitanu horečnatého, L-arginlnu a hydrogenfosforečnanu didraselného.
Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu môže byť formulovaná do rôznych foriem preparátov, ale sú preferované perorálne pevné preparáty. Ako príklad slúžia tabletky, granuly, prášky, pastilky, kapsuly, žuvateľné prípravky, ich potiahnuté formy a dokonca ich formy potiahnuté cukrami.
Tam, kde je farmaceutická kompozícia podľa vynálezu formulovaná ako tieto perorálne pevné preparáty, môžu k nej byť pridané v prípade potreby akékoľvek vehikulá (excipienty), spojivá, dezintegračné činidlá a mazadlá. Preparáty môžu byť formulované z kompozície spolu s ktorýmkoľvek z týchto prostriedkov akýmkoľvek bežným spôsobom.
Vehikulá (recipienty) zahrnujú napríklad laktózu, kukuričný škrob, denaturovaný kukuričný škrob, manitol, sorbitol, drevnú celulózu, jemnú kryštalickú celulózu a uhličitan vápenatý, pričom tieto látky môžu byť použité buď samostatne alebo v kombinácii.
Ako príklad spojív možno uviesť hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol a produkty ich čiastočného zmydeinenia, pričom tieto látky môžu byť použité buď samostatne alebo v kombinácii. Obzvlášť výhodná je hydroxypropylmetylcelulóza.
Dezintegrátory zahrnujú napríklad hydroxypropylcelulózu s nízkym stupňom substitúcie, karmelózu, sodný karboxyškrob, kalciumkarmelózu kukuričný škrob, čiastočne alfatizovaný škrob, sodnú kloskarmelózu a klospovidon, pričom tieto látky môžu byť použité buď samostatne alebo v kombinácii. Obzvlášť výhodné je použitie hydroxypropylcelulózy s nízkym stupňom substitúcie.
Mazadlá zahrnujú napríklad stearát horečnatý, kyselinu stearovú, kyselinu palmitovú, stearát vápenatý a mastenec, pričom tieto látky môžu byť použité buď samostatne alebo v kombinácii.
Množstvo zložiek, ktoré tvoria kompozíciu podľa tohto vynálezu, nie je konkrétne definované. Tak napríklad množstvo NK-104 alebo jej soli alebo esteru môže byť od 0,01 do 40 % hmotnostných, výhodne od 0,05 do 10 % hmotnostných, obzvlášť výhodne od 0,5 do 5 % hmotnostných; zásaditá látka môže byť do kompozície pridaná v takom množstve, ktoré je nevyhnutné na vytvorenie vodného roztoku alebo disperzie kompozície s pH 7 až 8. Tam, kde je kompozícia formulovaná ako perorálny pevný preparát, je vhodné pridať nosič v množstve 30 až 95 % hmotnostných, spojivo v množstve od 1 do 20 % hmotnostných, dezintegračné činidlo v množstve od 1 do 30 % hmotnostných a mazadlo v množstve od 0,5 do 10 % hmotnostných.
Ak je to žiaduce, možno ku kompozícii podľa vynálezu tiež pridať akúkoľvek prídavnú zložku, ako je sladidlo, aróma a farbivo.
Potrebné množstvo zásaditej látky, ktorá má byť pridaná do kompozície podľa vynálezu kvôli dosiahnutiu toho, aby kompozícia vo forme vodného roztoku alebo disperzie mala pH od 7 do 8, môže byť asi od 1 do asi 6,5 % hmotnostných, ak je použitý samostatne metakremičitohlinitan horečnatý alebo od asi 0,1 do asi 1,7 % hmotnostných, ak je použitý samostatne hydrogenfosforečnan didraselný alebo od asi 0,01 do asi 0,1 % hmotnostných, ak je použitý samostatne Larginín, alebo od asi 0,1 do asi 2 % hmotnostných, ak je použitý samostatne hydrogénuhličitan sodný. Ako bolo uvedené vyššie, je výhodné, aby zásaditá látka bola použitá samostatne. Môže však byť tiež použitá kombinácia dvoch alebo viacerých takýchto zásaditých látok.
Kompozícia podľa vynálezu môže byť povlečená za vzniku tabletiek povlečených tenkou vrstvou alebo cukrom. Ako základ povlaku môžu byť napríklad použité celulózy, ako je hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza: a tiež aminoalkylmetakrylátový kopolymér E, biely cukor a pullulan. Ako plastifikátor pre túto bázu je použiteľný napríklad macrogol 6000, trietylcitrát a triacetylpropylénglykol.
Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu môže byť pripravená akoukoľvek bežnou metódou používanou pri výrobe perorálnych pevných preparátov. Ak je použité granulovanie za miešania, môže byť vykonané nasledujúcim spôsobom. Najprv sa zmieša NK-104, zásaditá látka, nosič, spojivo a dezintegrátor. Potom sa k výslednej zmesi pridá voda, za miešania sa zmes granuluje, suší a upravuje za vzniku suchých granúl. Ďalej sú granuly zmiešané s mazadlom a peletizované v peletizéri na pelety. Tiež možno využiť granuláciu vo fluidnom lôžku, ktorá sa môže vykonávať nasledujúcim spôsobom. Najprv sa zmieša NK-104, zásaditá látka, nosič a dezintegrátor. Potom sa na výslednú zmes rozprašuje vodný roztok spojiva s použitím granulátora s fluidným lôžkom, aby sa pripravili granuly. Tieto granuly sú zmiešané s mazadlom a potom peletizované v peletizéri na pelety.
S použitím bežných zariadení na poťahovanie môžu byť pelety vyrobené uvedenými spôsobmi potiahnuté roztokom alebo suspenziou obsahujúcou poťahovaciu bázu a prípadne plastifikátor a farbivo za vzniku filmom alebo cukrom potiahnutých tabletiek.
Ďalej uvedené príklady farmaceutických kompozícií podľa vynálezu nie sú myslené ako akékoľvek obmedzenie rozsahu vynálezu. V nasledujúcich príkladoch bola hydroxypropylcelulóza s nízkym stupňom substitúcie komerčne dostupná medicinálnym aditívom, ktoré obsahovalo od 5 do 16 % OC3H6OH skupín. Hydroxypropylmetylcelulóza 2910 obsahovala 28 až 30 % OCH3 a 7 až 12 % OC3H6OH. Ako hydroxypropylcelulóza s nízkym stupňom substitúcie, tak hydroxypropylmetylcelulóza 2910, ktoré boli použité v príkladoch vyhotovenia, sú opísané v 12. vydaní The Pharmacopoeia of Japan.
Príklady uskutočnenia vynálezu
V nasledujúcich príkladoch vyhotovenia bude bližšie objasnená farmaceutická kompozícia podľa predmetného vynálezu, pričom však tieto príklady sú iba ilustratívne a nijako neobmedzujú rozsah tohto vynálezu.
Príklad 1
Vyrobené tabletky mali toto zloženie: vápenatá soľ NK-104 laktóza hydroxypropylcelulóza s nízkym stupňom substitúcie 12,0 hydroxypropylmetylcelulóza 29102,0 metakremičitohlinitan horečnatý2,4 stearát horečnatý1,2 celkovo (jedna tabletka)120,0
Zložky uvedenej kompozície s výnimkou stearátu horečnatého boli zmiešané za vzniku homogénnej práškovej zmesi, ku ktorej bolo pridané vhodné množstvo čistej vody. Výsledná zmes bola za miešania granulovaná a peletizovaná za vzniku peliet. Bol pridaný stearát horečnatý a zmiešaný s peletami, ktoré boli potom tabletkované za vzniku tabletiek obsahujúcich NK-104.
1,0 mg
101.4
Príklad 2
Rovnakým spôsobom, ako v príklade 1, boli pripravené tabletky s nasledovným zložením: vápenatá soľ NK-104 1,0 mg laktóza102,8 hydroxypropylcelulóza s nízkym stupňom substitúcie 12,0 hydroxypropylmetylcelulóza 29102,0 hydrogenfosforečnan didraselný1,0 stearát horečnatý1,2 celkovo (jedna tabletka)120,0
Príklad 3
Rovnakým spôsobom, ako v príklade 1, boli pripravené tabletky majúce nasledujúce zloženie: vápenatá soľ NK-104 1,0mg laktóza103,7 hydroxypropylcelulóza s nízkym stupňom substitúcie 12,0 hydroxypropylmetylcelulóza 29102,0
L-arginín0,1 stearát horečnatý1,2 celkovo (jedna tabletka)120,0
Príklad 4
Rovnakým spôsobom, ako v príklade 1, boli pripravené tabletky majúce nasledujúce zloženie:
vápenatá soľ NK-104 1,0 mg laktóza103,2 hydroxypropylcelulóza s nízkym stupňom substitúcie 12,0 hydroxypropylmetylcelulóza 29102,0 metakremičitohlinitan horečnatý0,6 stearát horečnatý1,2 celkovo (j edna tabletka)120,0
Test 1
Zisťovalo sa pH 5 % suspenzie tabletiek vyrobených v príkladoch 1 až 4 (suspenzia bola pripravená suspendovaním jednej tabletky v 2,4 ml čistej vody).
Po skladovaní pri 60 “C počas 2 týždňov bola zisťovaná percentuálna retencia vápenatých solí NK-104 v tabletkách pomocou HPLC. Po skladovaní pri 60 °C počas 3 dní boli pozorované zmeny vo vonkajšom vzhľade tabletiek. Výsledky sú uvedené v tabuľke L
Tabuľka 1
Príklad 1 Príklad 2 Príklad 3 Príklad 4
pH 5 % suspenzia 7,8 7,7 7,5 7,1
percento retencie Ca NK104 97% 97% 93 % 92%
zmena vo vonkajšom vzhľade bez zmien bez zmien bez zmien bez zmien
Porovnávacie príklady 1 až 3
Rovnakým spôsobom, ako v príklade 1, bolí vyrobené kontrolné (porovnávacie) tabletky, ktoré mali ďalej uvedené zloženie. Tieto tabletky boli testované rovnakým spôsobom, ako v teste 1, s cieľom zistiť pH 5 % suspenzie každej tabletky, percentuálnu retenciu Ca NK-104 a zmeny vo vonkajšom vzhľade tabletiek. Výsledky testu sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Porovnávací príklad 1 Porovnávací príklad 2 Porovnávací príklad 3
Ca NK-104 1,0 mg 1,0 mg 1,0
laktóza 103,8 98,8 98,8
hydroxypropylcelulóza s nízkym stupňom substitúcie 12,0 12,0 12,0
hydroxypropylmetylcelulóza 2910 2,0 2,0 2,0
askorbát sodný 5,0
kyselina askorbová 5,0
stearát horečnatý 1,2
celkovo (jedna tabletka) 120,0 120,0 120,0
pH 5 % suspenzia 6,6 6,3 3,3
percento retencie Ca NK-104 po skladovaní 2 týždne pri 60 °C 88% 77% 38%
zmeny vonkajšieho vzhľadu po skladovaní 3 dni pri 60 °C bez zmien bez zmien bez zmien
Ako vyplýva z výsledkov uvedených v tabuľkách 1 a 2, je zrejmé, že percentuálna retencia Ca NK-104 v 5 % suspenzii kompozície majúcej pH 7 alebo vyššie, je po skladovaní pri 60 °C počas 2 týždňov vysoká, zatiaľ čo retencia rovnakej 5 % suspenzie majúcej pH nižšie ako 7 sa s poklesom hodnoty pH znižuje.
Príklad 5 a porovnávací príklad 4
Rovnakým spôsobom, ako v príklade 1, boli vyrobené tabletky, ktoré mali ďalej uvedené zloženie. Tieto tabletky boli testované rovnakým spôsobom ako v teste 1, s cieľom zistiť pH 5 % suspenzie každej tabletky a zmeny vo vonkajšom vzhľade tabletiek. Výsledky testu sú uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3
Príklad 5 Porovnávací príklad 4
Ca NK-104 1,0 mS 1,0 mg
laktóza 101,4 93,9
hydroxypropylcelulóza s nízkym stupňom substitúcie 12,0 12,0
hydroxypropylmetylcelulóza 2910 2,0 2,0
metakremičitohlinitan horečnatý 2,4 9,9
stearát horečnatý 1,2 1,2
celkovo (jedna tabletka) 120,0 120,0
pH 5 % suspenzia 7,8 8,3
zmeny vonkajšieho vzhľadu po skladovaní 3 dni pri 60 °C bez zmien zmena na svetložltohnedú
Príklad 6 a kontrolný príklad 5
Rovnakým spôsobom, ako v príklade 1, boli vyrobené tabletky, ktoré mali ďalej uvedené zloženie. Tieto tabletky boli testované rovnakým spôsobom, ako v teste 1, s cieľom zistiť pH 5 % suspenzie každej tabletky a zmeny vo vonkajšom vzhľade tabletiek. Výsledky testu sú uvedené v tabuľke 4.
Tabuľka 4
Príklad 6 Porovnávací príklad 5
Ca NK-104 1,0 mg 1,0 mg
laktóza 103,7 93,9
hydroxypropylcelulóza s nízkym stupňom substitúcie 12,0 12,0
hydroxypropylmetyl- celulóza 2910 2,0 2,0
L-arginín 0,1 9,9
stearát horečnatý 1,2 1,2
celkovo (jedna tabletka) 120,0 120,0
pH 5 % suspenzia 7,5 9,8
zmeny vonkajšieho vzhľadu po skladovaní 3 dni pri 60 °C bez zmien zmena na svetlo žltozelenú
Príklad 7 a porovnávací príklad 6
Rovnakým spôsobom, ako v príklade 1, boli vyrobené tabletky, ktoré mali ďalej uvedené zloženie. Tieto tabletky boli testované rovnakým spôsobom ako v teste 1, s cieľom zistiť pH 5 % suspenzie každej tabletky a zmeny vo von kajšom vzhľade tabletiek. Výsledky testu sú uvedené v tabuľke 5.
Tabuľka 5
Príklad 7 Porovnávací príklad 6
Ca NK-104 1,0 mg 1,0 mg
laktóza 101,8 93,9
hydroxypropylcelulóza s nízkym stupňom substitúcie 12,0 12,0
hydroxypropylmetylcelulóza2910 2,0 2,0
hydrogenuhličitan sodný 2,0 9,9
stearát horečnatý· 1,2 1,2
celkovo (jedna tabletka) 120,0 120,0
pH 5 % suspenzia 7,8 9,8
zmeny vonkajšieho vzhľadu po skladovaní 3 dni pri 60 °C bez zmien zmena na tmavomodrú
Príklad 8 a porovnávací príklad 7
Rovnakým spôsobom, ako v príklade 1, boli vyrobené tabletky, ktoré mali ďalej uvedené zloženie. Tieto tabletky boli testované rovnakým spôsobom ako v teste 1, s cieľom zistiť pH 5 % suspenzie každej tabletky a zmeny vo vonkajšom vzhľade tabletiek. Výsledky testu sú uvedené v tabuľke 6.
Tabuľka 6
Príklad 8 Porovnávací príklad 7
Ca NK-104 1,0 mg 1,0 mg
laktóza 102,8 93,9
hydroxypropylcelulóza s nízkym stupňom substitúcie 12,0 12,0
h ydroxypropylmety 1 celulóza 2910 2,0 2,0
hydrogenfosforečnan didraselný 1,0 9,9
stearát horečnatý 1,2 1,2
celkovo (jedna tabletka) 120,0 120,0
pH 5 % suspenzia 7,7 8,4
zmeny vonkajšieho vzhľadu po skladovaní 3 dni pri 60 °C bez zmien zmena farby na oranžovú
Ako je zrejmé z výsledkov uvedených v tabuľkách 3 až 6, nebola zistená žiadna zmena vo vonkajšom vzhľade tabletiek, pokiaľ 5 % suspenzia tabletiek mala pH 8 alebo nižšie, a to dokonca po skladovaní pri 60 °C počas 3 dní, ale vonkajší vzhľad tabletiek sa zmenil, pokiaľ 5 % suspenzie tabletiek mala pH vyššie ako 8.
Priemyselná využiteľnosť
Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu má dobrú stabilitu v čase, pričom i po dlhšom skladovaní nejaví žiadne zmeny svojho vonkajšieho vzhľadu. Kompozícia je preto vhodná na použitie v medicíne, najmä vo forme perorálnych pevných preparátov.
Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu, ktorá obsahuje NK-104 alebo jej soľ, alebo ester, je obzvlášť vhodná na ošetrenie pacientov, najmä ľudí, ktorí trpia alebo majú nábeh na hyperlipémiu alebo aterosklerózu, podávaním tejto kompozície týmto pacientom.
Obzvlášť výhodné jednotkové dávky boli opísané v uvedených príkladoch. Špecifické výhodné dávkovanie farmaceutickej kompozície podľa vynálezu, používané v uvedených terapiách, sa bude odlišovať v závislosti od rôznych známych faktorov, ako je konkrétne zloženie kompozície, konkrétna použitá zlúčenina, spôsob aplikácie, konkrétne miesto podávania atď. Optimálny spôsob podávania podľa daného rozpisu môže byť ľahko odvodený odborníkom v odbore použitím konvenčných testov na určenie dávok vykonávaných s ohľadom na predchádzajúce inštrukcie.
Vynález bol detailne opísaný s ohľadom na svoje výhodné vyhotovenia. Predpokladá sa, že odborníci v odbore na základe týchto informácií môžu vykonávať modifikácie a zlepšenia v duchu a v rozsahu vynálezu, ako je vymedzený nasledujúcimi nárokmi.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Stabilizovaná farmaceutická kompozícia na báze kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7-[4 '-4-fluórfenyl-2 '-cyklopropylchinolin-3 'yl]-6-hepténovej alebo jej soli, alebo esteru, vyznačujúca sa tým, že obsahuje uvedenú zlúčeninu alebo jej soľ, alebo jej ester v kombinácii so zásaditou látkou na úpravu pH vodného roztoku alebo disperzie tejto kompozície v rozmedzí od 7 do menej ako 8.
  2. 2. Stabilizovaná farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že hodnota pH vodného roztoku alebo disperzie tejto kompozície je v rozmedzí od 7 do 7,8.
  3. 3. Stabilizovaná farmaceutická kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že soľ kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7-[4'-4-fluórfenyl-2'-cyklopropylchinolin-3'yl]-6-hepténovej je vápenatá soľ tejto kyseliny.
  4. 4. Stabilizovaná farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, 2 alebo 3, vyznačujúca sa tým, že zásaditou látkou je jedna alebo viacero látok vybraných z antacidov alebo regulátorov pH.
  5. 5. Stabilizovaná farmaceutická kompozícia podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že antacidom je hlinitometakremičitan horečnatý, hlinitan horečnatý alebo hlinitokremičitan horečnatý.
  6. 6. Stabilizovaná farmaceutická kompozícia podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že regulátorom pH je L-arginín alebo hydrogenfosforečnan dvojdraselný.
  7. 7. Stabilizovaná farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje aspoň jednu látku vybratú zo skupiny zahrnujúcej nosič, dezintegračné činidlo, spojivo a mazivo.
  8. 8. Stabilizovaná farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov 1 až 7, vyznačujúca sa tým, že je vo forme pevného perorálneho prípravku.
  9. 9. Stabilizovaná farmaceutická kompozícia podľa nároku 7 alebo 8, vyznačujúca sa tým, že nosičom je laktóza.
  10. 10. Stabilizovaná farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov 7 až 9, vyznačujúca sa tým, že dezintegračným činidlom je hydroxypropylce5 lulóza, ktorá obsahuje 5 až 16 % hydroxylových skupín hydroxypropylovaných.
  11. 11. Stabilizovaná farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov 7 až 10, vyznačujúca sa tým, že spojivom je hydroxypropylmetylcelulóza.
SK1160-97A 1995-12-22 1996-12-20 Stabilizovaná farmaceutická kompozícia na báze kyseliny (E)- 3,5-dihydroxy-7-[4'-4''-fluórfenyl-2'-cyklopropylchinolin-3'yl]- 6-hepténovej SK282991B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP35465495 1995-12-22
PCT/JP1996/003722 WO1997023200A1 (en) 1995-12-22 1996-12-20 Pharmaceutical composition stabilized with a basic agent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK116097A3 SK116097A3 (en) 1998-03-04
SK282991B6 true SK282991B6 (sk) 2003-01-09

Family

ID=18439011

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1160-97A SK282991B6 (sk) 1995-12-22 1996-12-20 Stabilizovaná farmaceutická kompozícia na báze kyseliny (E)- 3,5-dihydroxy-7-[4'-4''-fluórfenyl-2'-cyklopropylchinolin-3'yl]- 6-hepténovej

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0814782B1 (sk)
JP (1) JP3276962B2 (sk)
KR (1) KR100348842B1 (sk)
CN (1) CN1137684C (sk)
AT (1) ATE228354T1 (sk)
AU (1) AU725622B2 (sk)
CA (1) CA2213608C (sk)
CZ (1) CZ288545B6 (sk)
DE (2) DE122011000014I1 (sk)
DK (1) DK0814782T3 (sk)
ES (1) ES2183023T3 (sk)
FR (1) FR11C0007I2 (sk)
HU (1) HU227798B1 (sk)
IL (1) IL121565A (sk)
MX (1) MX9706389A (sk)
NO (2) NO316724B1 (sk)
NZ (1) NZ324446A (sk)
PL (1) PL186907B1 (sk)
PT (1) PT814782E (sk)
RU (1) RU2142790C1 (sk)
SI (1) SI0814782T1 (sk)
SK (1) SK282991B6 (sk)
TW (1) TW436294B (sk)
UA (1) UA29513C2 (sk)
WO (1) WO1997023200A1 (sk)
ZA (1) ZA9610792B (sk)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5140079A1 (es) * 1998-10-14 2002-03-22 Novartis Ag Composicion farmaceutica de liberacion sostenida y metodo para liberar un agente farmaceuticamente activo de liberacion sostenida y metodo para liberar un agente far- maceuticamente activo
SI20109A (sl) * 1998-12-16 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Stabilna farmacevtska formulacija
EP1161236A1 (en) * 1999-03-08 2001-12-12 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of hmg-co-a reductase inhibitors
EP1036563A1 (en) * 1999-03-08 2000-09-20 MERCK & CO. INC. Delayed-release oral formulation of dihydroxy open acid simvastatin and salts and esters thereof
US6569461B1 (en) 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
JP4048780B2 (ja) * 1999-12-13 2008-02-20 株式会社豊田中央研究所 キノリン誘導体化合物及び有機電界発光素子
GB0001621D0 (en) * 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
USRE44578E1 (en) 2000-04-10 2013-11-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stable pharmaceutical compositions containing 7-substituted-3,5-dihydroxyheptanoic acids or 7-substituted-3,5-dihydroxyheptenoic acids
US6242003B1 (en) 2000-04-13 2001-06-05 Novartis Ag Organic compounds
AU2000249434B2 (en) 2000-06-09 2006-02-02 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
US6806290B2 (en) 2000-06-09 2004-10-19 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
US20060127474A1 (en) 2001-04-11 2006-06-15 Oskar Kalb Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin
TW200404544A (en) * 2002-06-17 2004-04-01 Kowa Co Controlled release pharmaceutical composition
WO2004026297A1 (ja) * 2002-09-20 2004-04-01 Kowa Co., Ltd. 外用剤
AR041089A1 (es) 2003-05-15 2005-05-04 Merck & Co Inc Procedimiento y composiciones farmaceutiicas para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas
AU2004308332B2 (en) 2003-12-23 2008-04-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-hypercholesterolemic compounds
JPWO2005063294A1 (ja) 2003-12-30 2007-12-13 興和株式会社 γ−セクレターゼ複合体形成阻害剤
SE0400235D0 (sv) * 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New composition containing quinoline compounds
US8314124B2 (en) 2004-02-06 2012-11-20 Active Biotech Ab Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them
JP4711952B2 (ja) 2004-02-25 2011-06-29 興和株式会社 Ｒａｃタンパク質の核内移行促進剤及びそのスクリーニング方法
WO2005079847A1 (ja) 2004-02-25 2005-09-01 Kowa Company, Ltd. Cdc42タンパク質の核内移行促進剤及びそのスクリーニング方法
US20060211752A1 (en) 2004-03-16 2006-09-21 Kohn Leonard D Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
US20080194548A1 (en) 2005-01-06 2008-08-14 Forrest Michael J Drug Combination Therapy and Pharmaceutical Compositions for Treating Inflammatory Disorders
EP1726962A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-29 Leiden University Medical Center Apolipoprotein E plasma levels for monitoring and reducing the risk of cardiovascular disease
CN101103983B (zh) * 2006-07-14 2012-09-26 海南盛科生命科学研究院 一种用碱试剂稳定的含匹伐他汀钙的药用组合物及制备工艺
EP2546232A1 (en) 2007-06-20 2013-01-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Diphenyl Substituted Alkanes
US8372877B2 (en) 2010-04-16 2013-02-12 Cumberland Pharmaceuticals Stabilized statin formulations
CN103153299A (zh) 2010-10-06 2013-06-12 国立大学法人东京大学 淋巴水肿预防治疗剂
US8933113B2 (en) 2011-01-20 2015-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Mineralocorticoid receptor antagonists
EP2698159A4 (en) * 2011-04-12 2014-11-05 Sawai Seiyaku Kk PITAVASTATE-CONTAINING PREPARATION AND METHOD OF MANUFACTURING THEREOF
WO2012139495A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Mineralocorticoid receptor antagonists
WO2012153181A1 (en) 2011-05-11 2012-11-15 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical composition comprising pitavastatin or its pharmaceutically acceptable salts
CN102861018A (zh) * 2011-07-05 2013-01-09 南京长澳医药科技有限公司 一种匹伐他汀钙制剂及其制备工艺
JP5809467B2 (ja) * 2011-07-12 2015-11-11 エルメッド エーザイ株式会社 ピタバスタチン含有組成物及びその製造方法
JP5844574B2 (ja) * 2011-08-10 2016-01-20 共和薬品工業株式会社 ピタバスタチンを含有する安定化された薬物組成物
US9505730B2 (en) 2011-10-13 2016-11-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Mineralocorticoid receptor antagonists
US20150164809A1 (en) 2012-08-08 2015-06-18 Kowa Company, Ltd. Medicine
CN102885797A (zh) * 2012-10-29 2013-01-23 福州海王福药制药有限公司 一种含匹伐他汀钙的组合物及其制备方法和应用
WO2015066490A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Ohio University Prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease
CN106572997A (zh) 2014-05-30 2017-04-19 辉瑞公司 作为选择性雄激素受体调节剂的腈衍生物
WO2016010610A2 (en) 2014-07-18 2016-01-21 Ohio University Imidazole and thiazole compositions for modifying biological signaling
CN105343008A (zh) * 2015-12-15 2016-02-24 青岛华之草医药科技有限公司 一种匹伐他汀钙组合物
CN107913257A (zh) * 2016-10-10 2018-04-17 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种包含瑞舒伐他汀钙的药物组合物及其制备方法
JP6937195B2 (ja) * 2017-09-01 2021-09-22 興和株式会社 医薬組成物
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1327010C (en) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
CA1336714C (en) * 1987-08-20 1995-08-15 Yoshihiro Fujikawa Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis
US5030447A (en) * 1988-03-31 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions having good stability
JP3528186B2 (ja) * 1991-06-24 2004-05-17 日産化学工業株式会社 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩
HU9203780D0 (en) * 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them

Also Published As

Publication number Publication date
FR11C0007I2 (fr) 2012-03-16
DE69625046T2 (de) 2003-04-10
IL121565A0 (en) 1998-02-08
NO2011006I2 (no) 2012-10-01
AU1171597A (en) 1997-07-17
AU725622B2 (en) 2000-10-19
PT814782E (pt) 2003-04-30
EP0814782A1 (en) 1998-01-07
MX9706389A (es) 1998-08-30
NO973814L (no) 1997-10-13
FR11C0007I1 (sk) 2011-04-22
CN1189098A (zh) 1998-07-29
ZA9610792B (en) 1997-07-09
HUP9903536A3 (en) 2001-06-28
NO316724B1 (no) 2004-04-19
HU227798B1 (en) 2012-03-28
KR19980702370A (ko) 1998-07-15
WO1997023200A1 (en) 1997-07-03
SK116097A3 (en) 1998-03-04
DE122011000014I1 (de) 2011-11-03
TW436294B (en) 2001-05-28
CZ288545B6 (cs) 2001-07-11
PL186907B1 (pl) 2004-03-31
ES2183023T3 (es) 2003-03-16
RU2142790C1 (ru) 1999-12-20
NO2011006I1 (no) 2011-06-06
IL121565A (en) 2002-02-10
CZ268197A3 (cs) 1998-05-13
SI0814782T1 (en) 2003-04-30
CA2213608C (en) 2003-07-08
DE69625046D1 (de) 2003-01-09
ATE228354T1 (de) 2002-12-15
CN1137684C (zh) 2004-02-11
NZ324446A (en) 1999-08-30
KR100348842B1 (ko) 2002-12-31
DK0814782T3 (da) 2002-12-16
JPH11503763A (ja) 1999-03-30
CA2213608A1 (en) 1997-07-03
EP0814782B1 (en) 2002-11-27
NO973814D0 (no) 1997-08-19
JP3276962B2 (ja) 2002-04-22
UA29513C2 (uk) 2000-11-15
HUP9903536A2 (hu) 2000-03-28
PL321868A1 (en) 1997-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282991B6 (sk) Stabilizovaná farmaceutická kompozícia na báze kyseliny (E)- 3,5-dihydroxy-7-[4'-4''-fluórfenyl-2'-cyklopropylchinolin-3'yl]- 6-hepténovej
AU2000249434B2 (en) Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
SK283936B6 (sk) Farmaceutický prípravok na ústne podávanie, tabletový prípravok na ústne podávanie, spôsob výroby a použitie tohto prípravku
PL217835B1 (pl) Preparat farmaceutyczny zawierający sól wapniową atorwastatyny, sposób wytwarzania tego preparatu i jego zastosowanie do leczenia hipercholesterolemii i hiperlipidemii
ZA200406970B (en) Formulations of atorvastatin stabilized with alkali metal additions.
PT1274401E (pt) Composições farmacêuticas estáveis contendo ácidos 7-substituídos-3,5-di-hidroxi-heptanóicos ou ácidos 7-substituídos-3,5-di-hidroxi-heptenóicos
CA2692862C (en) Stable compositions
US5322698A (en) Process for the preparation of a tablet or dragee composition containing a heat-, light- and moisture-sensitive active ingredient having monoclinic crystal structure
EP2698159A1 (en) Pitavastatin-containing preparation and method for producing same
US6465477B1 (en) Stable pharmaceutical composition
US20080038332A1 (en) Stable pharmaceutical formulation comprising atorvastatin calcium
JP4848140B2 (ja) ビタミンｃ類を含む安定化された固形製剤
RU2199318C2 (ru) Стабилизированные в отношении рацемизации фармацевтические лекарственные формы силанзетрона
EP0159777A1 (en) Stabilized 4-carbamoyl-imidazolium-5-olate
US5091191A (en) Pharmaceutical composition with improved dissolution property
EP1259227A1 (de) Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen darreichungsformen
JP2004010501A (ja) 固形製剤及びその製造方法
US20190070167A1 (en) Pitavastatin containing preparation and method for producing same
WO2009091346A2 (en) Stable pharmaceutical formulation and preparation methods
JP2003095939A (ja) 安定なプラバスタチンナトリウム錠
EP1825848A2 (de) Stabile pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend einen HMG-CoA-Reduktase Inhibitor
JP2003300874A (ja) 塩酸プソイドエフェドリン含有固形製剤

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20161220