CZ268197A3

CZ268197A3 - Farmaceutická kompozice stabilizovaná zásaditým činidlem

Info

Publication number: CZ268197A3
Application number: CZ972681A
Authority: CZ
Inventors: Toyojiro Muramatsu; Katsumi Mashita; Yasuo Shinoda; Hironori Sassa; Hiroyuki Kawashima; Yoshio Tanizawa; Hideatsu Takeuchi
Original assignee: Kowa Company, Ltd.; Nissan Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 1995-12-22
Filing date: 1996-12-20
Publication date: 1998-05-13
Also published as: DE69625046D1; EP0814782A1; RU2142790C1; NO316724B1; HUP9903536A3; CN1189098A; NZ324446A; SK282991B6; IL121565A0; PL186907B1; PL321868A1; FR11C0007I2; NO2011006I1; DK0814782T3; PT814782E; NO973814D0; TW436294B; EP0814782B1; WO1997023200A1; ES2183023T3

Description

(57) Anotace:

Farmaceutická kompozice obsahující /E/3,5-dihydroxy-7-[4 -4-fluorefenyl-2 cyklopropylchinolin-3 -yl]-6-heptenovou kyselinu. nebo její sůl nebo ester, jejíž vodný roztok nebo disperze má pH od 7 do 8. Kompozice má dobrou stabilitu v čase a nevykazuje žádné změny vnějšího vzhledu dokonce ani po dlouhém skladování.

• ··· «· · · • * · / /

Farmaceutická kompozice stabilizovaná zásaditým činidlem

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutické stabilitě a přesněji farmaceutické inhibitor HMG-CoA reduktázy, jehož kompozice kompozice o vysoké obsahuj ící c? o licí v závislosti na jeho pH, zvláště (E)-3,5-dihydroxy-7-[4 ' 4 ' '-fiuorořenyI-2'-cyklopropylcuínolín-3'-ylj-6-heptenovou kyselinu, její soli nebo ester.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že 7-substituované-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny obecného vzorce:

OH OH kde R představuje organickou skupinu, mají HMG-CoA reduktázu inhibující aktivitu a jsou vhodné jako léčiva pro hyperlipemii a také jako léčiva pro atherosklerózu (víz patentový spis US 4 739 073, US 5 001 255, US 4 751 235. US 4 804 679, Japonska zveřejněná přihláška čísle 1-279866),

Avšak tyto 7-substituované-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny jsou nestabilní při nízkém pH a vyžadují určité zvláštní prostředky pro své začlenění do preparátu. Bylo navrženo kombinovat je s alkalickým médiem, jako je uhličitan vápenatý nebo uhličitan sodný, do preparátů s pH 8 a vyšším (viz japonskou zveřejněnou patentovou přihlášku

Λ · · · · |φ ·· «νν ο ·*. · ···· ·· — * * · · · » « « · · * • *·· « ·#· · ··* · • · · · · * · číslo 5-246844) a dále se zásaditým činidlem, jako je oxid hořečnatý nebo hydroxid sodný do preparátů o pH 9 nebo vyšším (viz japonskou zveřejněnou patentovou přihlášku číslo 2-6406).

(E) - 3, 5-drhydroxy-7-[4 ' - 4' ' -fluorofenyl-2 ' cyklopropylchinolín-3'-yl]-6-heptenová kyselina (dále bude označována jako NK-104), která má strukturní vzorec:

nebo její sůl nebo ester je jedním z inhibitorů HMG-CoA reduktázy, které jsou reprezentovány výše uvedeným obecným vzorcem, a je známá jako vhodné léčivo pro hyperlipemii a také pro atherosklerózu (viz japonskou zveřejněnou patentovou přihlášku číslo 1-279866). NK-104 je také nestabilní při nízkém pH a při formulaci jejích preparátů se naráží na mnoho obtíží.

Bylo popsáno, že tyto inhibitory HMG-CoA reduktázy jsou formulovány do preparátů o pH 8 nebo vyšším, výhodně o pH 9 nebo vyšším, ale neočekávaně bylo zjištěno, že NK-104 a její soli a estery jsou dokonce v tomto vyšším rozsahu pH ještě nestabilní.

Pokud jsou proto preparáty obsahující NH-104 nebo její sůl· nebo ester formulovány konvenčním způsobem, mají nízkou » tt·· * · · · · · » « ♦ · ·-*» · · · · · · * • · · · · · · · « v · • · » « « · · · · · « 9 · • » e · e · v ···*·· 9 9 99 9 9 · stabilitu v čase a během času jsou i problémy se změnami jejich vnějšího vzhledu. Vzhledem k této situaci je žádoucí vyvinout stabilní preparáty s jejich obsahem.

Podstata vynálezu

Předmětem studia původců bylo získání stabilní farmaceutické kompozice obsahující NK-104. Bylo neočekávaně zjištěno, že NK-104 je stabilní v relativně nízkém rozmezí pH. Na základě tohoto zjištění se dospělo k tomuto vynálezu.

Dále bylo zjištěno, že pokud je přidána do farmaceutické kompozice obsahující NK-104 zásaditá látka tak, že vodný roztok nebo disperze kompozice má pH od 7 dc 8, je kompozice stabilní.

Úkolem vynálezu je poskytnout farmaceutickou kompozici obsahující NK-104, nebo její sůl nebo ester, jejíž vodný roztok nebo disperze má pH od 7 do 8, výhodně od 7,0 do 7,9, zvláště výhodně má pH od 7,1 do 7,8.

Vynález také zahrnuje farmaceutický prostředek obsahující NK-104 nebo její sůl nebo ester, jehož vodný roztok nebo disperze má pH od 7 do 8, výhodně od 7,0 do 7,8, zvláště výhodně má pH od 7,1 do 7,8.

Do rozsahu vynálezu dále patří farmaceutická kompozice obsahující inhibitor reduktázy HMG-CoA, jejíž vodný rozrok nebo disperze má pH od 7 do 8, výhodně od 7,0 do 7,8, zvláště výhodně má pH od 7,1 do 7,8.

Aktivní složkou kompozice podle vynálezu je NK-104, jejíž strukturní vzorec je uveden výše. Konfigurace této látky, to jest NK-104, zde není blíže specifikována. Navíc NK-104 může být v jakékoli formě svých soli a esterů. Mezi ··* * • «· · · · ·· — /··· ··*· ·· · • · · · 1 « « · « » · ··» · « · · * «* ♦ • · · · · » « ······ · · · · · soli patří například sodná sůl, draselná sůl a vápenatá sůl. Ve výhodném provedení je to vápenatá sůl NK-104.

Pokud se zde hovoří o pH, znamená to hodnotu pH, která byla získána tak, že z jednotkové dávky pevného preparátu obsahujícího NK-104 nebo její sůl nebo ester byl vytvořen vzorek, který byl rozpuštěn nebo dispergován v 1 až 10 ml čisté vody a měřilo se pH výsledného vodného roztoku nebo di spe rz e.

Zásaditá látka, která může být přidána k farmaceutické kompozici obsahující NII-104 k úpravě ph kompozice, může být jakýkoliv z antacidú a regulátorů pH, jako jsou například antacidy jako metakřemičitohlínitan hořečnatý, křemičitohlinitan hořečnatý, hlinitan hořečnatý, suchý hydroxid hlinitý, syntetický hydrotalcit, syntetický křemičitan hlinitý, uhličitan hořečnatý, vysrážený uhličitan vápenatý, oxid hořečnatý, hydroxid hlinitý a hydrogenuhličitan sodný; a regulátory pH jako jsou Larginin, fosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan disodný, dihydrogenfosforečnan sodný, fosforečnan draselný, hydrogenfosforečnan didraselný, dihydrogenfosforečnan draselný, citrát disodný, sukcinát sodný, chlorid amonný a benzoát sodný. Výhodné je použiti metakřemičitohlmitanu hořečnatého, L-argininu a hydrogenfosforečnanu didraselného.

Farmaceutická kompozice podle vynálezu může být formulována do různých forem preparátů, ale preferovány jsou perorální pevné preparáty. Příkladem mohou být tablety, granule, prásky, pastilky, kapsule, žvýkatelné přípravky, jejich potažené formy a dokonce jejich formy potažené cukry.

« · « · · £ · ♦·»· * # 4 *

J · «»»» » · · ·«· «·«· ·* « * t « · «··· ··« * • · · · · · » « · · · * · · · · · «· ·

Tam, kde je farmaceutická kompozice podle vynálezu formulována jako tyto perorální pevné preparáty, mohou k ní být přidány v případě potřeby jakákoli vehikula (excipienty), pojivá, desintegrační činidla a mazadla. Preparáty mohou být formulovány z kompozice spolu s kterýmkoli z těchto prostředků jakýmkoli běžným způsobem.

Vehikula (excipienty) zahrnují například laktózu, kukuřičný škrob, denaturovaný kukuřičný škrob, mannitoi, sorbitol, dřevnou celulózu, jemnou krystalickou celulózu a uhličitan vápenatý, přičemž tyto látky mohou být použity buď samostatně nebo v kombinaci.

Jako příklad pojiv lze uvést hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, polyvinylpyrrolidon, polvvinylalkohol a produkty jejich částečného zmýdelnění, přičemž tyto látky mohou být použity buď samostatně nebo v kombinaci. Zvláště výhodná je hydroxypropylmethylcelulóza.

Desintegrátory zahrnují například hydroxypropylcelulózu o nízkém stupni substituce, karmelózu, sodný karboxyškrob, kalciumkarmelózu, kukuřičný škrob, částečně alfatizovaný škrob, sodnou kloskarmelózu a klospovidon, přičemž tyto látky mohou být použity buď samostatně nebo v kombinaci. Zvláště výhodné je použití hydroxypropylcelulózy o nízkém stupni substituce.

Mazadla zahrnují například stearát hořečnatý, kyselinu stearovou, kyselinu palmitovou, stearát vápenatý a mastek, přičemž tyto látky mohou být použity buď samostatně nebo v kombinaci.

Množství složek, které tvoři kompozici podle tohoto vynálezu, nejsou konkrétně definována. Tak například množství NK-104 nebo její soli nebo esteru může být od 0,01 do 40 t hmotnostních, výhodně od 0,05 do 10 t hmotnostních, _r ♦ 9999 99 99 — O ** · ···· «» · • · · · « * « » · · « * · · · * · · · « · · · · • · w » · » ·

9 999 99 99 « * · zvláště výhodně od 0,5 do 5 % hmotnostních; zásaditá látka může být do kompozice přidána v takovém množství, které je nezbytné pro vytvoření vodného roztoku nebo disperze kompozice o pH 7 až 8. Tam, kde je kompozice formulována jako perorální pevný preparát, je vhodné přidat nosič v množství 30 až 95 % hmotnostních, pojivo v množství od 1 do 20 % hmotnostních, desintegrační činidlo v množství od 1 do 30 t hmotnostních a mazadlo v množství od 0,5 do 10 % hmotnostních.

Je-li to žádoucí, lze ke kompozici podle vynálezu také přidat jakoukoli přídavnou složkou, jako je sladidlo, aroma a barvivo.

Potřebné množství zásadité látky, která má být přidána do kompozice podle vynálezu za účelem dosaženi toho, aby kompozice ve formě vodného roztoku nebo disperze měla pH od 7 do 8, muže činit asi od 1 do asi 6,5 1 hmotnostních, pokud je použito samostatně metakřemičitohlinitanu hořečnatého, nebo od asi 0,1 do asi 1,7 % hmotnostních, pokud je použito samostatně hydrogenfosforečnanu didraselného, nebo od asi 0,01 do asi 0,1 hmotnostních, pokud je použito samostatně L-arginínu, nebo od asi 0,1 do asi 2 % hmotnostních, pokud je použito samostatně hydrogenuhličitanu sodného. Jak bylo uvedeno výše, je výhodné, aby zásaditá látka byla užita samostatně. Může však být také použita kombinace dvou nebo více takovýchto zásaditých látek.

Kompozice podle vynálezu může být povlečena za vzniku tablet povlečených tenkou vrstvou nebo cukrem. Jako základ povlaku muže být například použito celulóz, jako je hydroxypropylcelulóua, hydroxypropylmethylcelulóza; a také aminoalkymethakrylátového kopolymeru E, bílého cukru a » ···' ·« Μ

-/·*· « · · • · · · · · · • ··· v · · · · · · · · • · · v · < * ··»··· »« · · t* * pullulanu, Jako plastifikátor pro tuto bázi je použitelný například macrogol 6000, triethylcitrát a triacetylpropylenglykol.

Farmaceutická kompozice podle vynálezu může být připravena jakoukoli běžnou metodou používanou při výrobě perorálních pevných preparátů. Jestliže je použito granulování za míchání, může být provedeno následujícím způsobem. Nejprve se smísí NK-104, zásaditá látka, nosič, pojivo a desintegrátor. Poté se k výsledné směsi přidá voda, za míchání se směs granuluje, suší a upravuje za vzniku suchých granulí. Dále jsou granule smíseny s mazadlem a peletizovány v peletizeru na pelety. Také lze využít granulací ve fluidním loži, která se může provádět následujícím způsobem. Nejprve se smísí NK-104, zásaditá látka, nosič a desintegrátor. Poté se na výslednou směs rozprašuje vodný roztok pojivá za užití granulátoru s fluidním ložem, aby se připravily granule. Tyto granule jsou smíseny s mazadlem a poté peletizovány v peletizeru na pelety.

Za použití běžných zařízení na povlékání mohou být pelety vyrobené výše uvedenými způsoby povlečeny roztokem nebo suspenzí obsahující povlékací bázi a případně plastifikátor a barvivo za vzniku filmem nebo cukrem povlečených tablet.

Níže uvedené příklady farmaceutických kompozic podle vynálezu nejsou míněny jako jakékoli omezení rozsahu vynálezu. V následujících příkladech byla hydroxypropylcelulóza o nízkém stupni substituce komerčně dostupným medicinálním aditivem, které obsahovalo od 5 do 16 1 OC-jHíOH skupin. Hydroxypropylmethylcelulóza 2910 obsahovala 28 až 30 ó OCH₃ a 7 až 12 i OCJh-OH. Jak hydroxypropylcelulóza o nízkém stupni substituce, tak hydroxypropylmethyicelulóza 2910, které byly použity v příkladech provedení, jsou popsány ve 12. vydání The

Pharmacopoeia of Japan.

Q ·.···· · . ·· o ·> · ···· · · · • · · · * · * · · * · * · · e · ·· · ·♦· · • · « « * · * ······ 4· · · ·» · »· ·«*

Příklady provedení vynálezu

V následujících příkladech provedení bude blíže objasněna farmaceutická kompozice podle předmětného vynálezu, přičemž ovšem tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.

Příklad 1

Vyrobené tablety měly toto složení:

vápenatá sůl NK-104 1,0 mg laktóza 101,4 hydroxypropylcelulóza o nízkém 12,0 stupni substituce hydroxypropylmethyicelulóza 2910 2,0 metakřemičitohlinitan hořečnatý 2,4 stearát hořečnatý 1,2 celkově (jedna tableta) 120,0

Složky výše uvedené kompozice s výjimkou stearátu hořečnatého byly smíseny za vzniku homogenní práškové směsi, ke které bylo přidáno vhodné množství čisté vody. Výsledná směs byla za míchání granulována a peletizována za __ Q · ···· ·* · ·» ··« ·*·* · · a · · « · • * · » · ·«« ··< · • » « · « · ··*··· «· · * ·· » vzniku pelet. Byl přidán stearát hořečnatý a smíchán s peletami, které pak byly tabletovány za vzniku tablet obsahujících NK-104.

Příklad 2

Stejným způsobem, jako v příkladu 1 byly připraveny tablety mající následující složení:

vápenatá sůl NK-104 laktóza	1,0 m 102,8
hydroxypropylcelulóza o nízkém	12,0
stupni substituce
hydroxypropylmethylcelulóza 2910	2,0
hydrogenfosforečnan didraselný	1,0
stearát hořečnatý	1,2
celkově (jedna tableta)	120, 0
Příklad 3

vápenatá sůl NK-104 1,0 mg laktóza 103,7 hydroxypropylcelulóza o nízkém 12,0 stupni substituce hydroxypropylmethylcelulóza 2910 2,0

L-arginin 0,1 stearát hořečnatý 1,2 celkově (jedna tableta)

0, 0

připraveny · · » · r~ · • · « · • · « ·· ·· ι · ·

Příklad 4

Stejným způsobem, jako v příkladu 1 byly tablety mající následující složení:

vápenatá sůl NK-104 laktóza hydroxypropylcelulóza o nízkém stupni substituce hydr oxypOopylmethyl celulóza 2910 metakřemičitohlinitan hořečnatý

1,0 mg

103.2 12,0 ? n — z 0, 6

1.2 120,0 celkově (jedna tableta)

Test 1

Bylo zjišťováno pH 51 suspenze tablet vyrobených v příkladech 1 až 4 (suspenze byla připravena suspendováním jedné tablety v 2,4 ml čisté vody).

Po skladování při 60 °C po dobu 2 týdnů byla zjišťována procentická retence vápenatých solí NK-104 v tabletách pomocí HPLC. Po skladování při 60 °C po dobu 3 dnů byly pozorovány změny ve vnějším vzhledu tablet. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1

	Přiklad 1	Příklad 2	Příklad 3	Příklad 4
pH 51 suspenze	7,8	7,7	7,5	7,1
procento retence Ca Nk-104	97 1	97 1	93	92 1

• · ·· · ·· ·· • r · · · · * « « • · ·· · · · « · » • · · · ♦ ·· · ·«·« • · · · · « · ···«· a· a· «· a

změna ve vněj ším vzhledu

beze změn

Srovnávací příklady 1 až 3

Stejným způsobem, jako v příkladu 1, byly vyrobeny kontrolní (srovnávací) tablety, které měly níže uvedené složení. Tyto tablety byly testovány stejným způsobem, jako v testu 1, za účelem zjištění pH 55 suspenze každé tablety, procentické retence Ca NK-104, a změn ve vnějším vzhledu tablet. Výsledky testu jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 3

	Srovnávací příklad 1	Srovnávací příklad 2	Srovnávací příklad 3
Ca NK-104	1, 0 mg	1,0 mg	1,0 mg
laktóza	103, 3	98, 8	98, 8
hydroxypropylcelulóza o nízkém stupni substituce	12, 0	12,0	12,0
hydroxypropylmethy1- celulóza 2910	2,0	2,0	2,0
askorbát sodný		5, 0
kyselina askorbová			5, 0
stearát hořečnatý	1,2
celkově (jedna tableta)	120, 0	120,0	120, 0
pH 5¾ suspenze	6, 6	6, 3	3,3

«φ ·· φφ «φφφ • · ··

Μ Φ« *Φ *

procento retence Ca NK-104 po skladování 2 týdny při 60 ’C	88 %	7 7 3	38 %
změny vnějšího vzhledu po skladování 3 dny při 60 ’C	beze změn	beze změn	beze změn

Jak vyplývá z výsledků uvedených v tabulkách 1 a 2, je zřejmé, že procentická retence Ca NK-104 v 5% suspenzi kompozice mající pH i nebo vyšší je po skladování při 60 °C po dobu 2 týdnů vysoká, zatímco retence stejné 51 suspenze mající pH nižší než t se s poklesem hodnoty pH snižuje.

Příklad 5 a srovnávací příklad 4

Stejným způsobem, jako v přikladu 1, byly vyrobeny tablety, které měly níže uvedené složení. Tyto tablety byly testovány stejným způsobem, jako v testu 1, za účelem zjištění pH 5% suspenze každé tablety a změn ve vnějším vzhledu tablet. Výsledky testu jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3

	Příklad 5	Srovnávací příklad 4
Ca NK-104	1,0 mg	1, 0 mg
laktóza	101, 4	93, 9
hydroxypropylcelulóza o nízkém stupni substituce	12,0	12, 0
hydroxypropylmethyl- celulóza 2910	2,0 _	2,0

- 13*

144« • ·· • 4 » · 4 ·

I · 4 · l · 44 4 ι · ·

9999

matakřemíčitohlinitan hořečnatý	2,4	9, 9
stearát hořečnatý	1,2	1,2
celkově (jedna tableta)	120,0	120, 0
pH 5% suspenze	7,8	8,3
změny vnějšího vzhledu po		změna na světe
skladování 3 dny při 60 °C	beze změn	žlutohnědou

Příklad 6 a kontrolní příklad 5

Stejným způsobem, jako v příkladu 1, byly vyrobeny tablety, které měly níže uvedené složení. Tyto tablety byly testovány stejným způsobem, jako v testu 1, za účelem zjištění pH 51 suspenze každé tablety a změn ve vnějším vzhledu tablet. Výsledky testu jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4

	Příklad 5	Srovnávací příklad 5
Ca NK-104	1, 0 mg	1,0 mg
laktóza	103,7	93, 9
hydroxypropylcelulóza o nízkém stupni substituce	12,0	12« 0
hydroxypropylmethyl celulóza 2910	2,0	2, 0
L-arginín	0,1	9,9
stearát hořečnatý	1,2	1,2
celkově (jedna tableta)	120, 0	120, 0
pH 51 suspenze	7, 5	9, 8
změny vnějšího vzhledu po		změna na světle
skladování 3 dny při 60 °C	beze změn	žlutozelenou

- 14· »··· ·· ···* ··· ·

V

Přiklad 7 a srovnávací příklad 6

Stejným způsobem, jako v příkladu 1, byly vyrobeny tablety, které měly níže uvedené složení. Tyto tablety byly testovány stejným způsobem, jako v testu 1, za účelem zjištění pH 5% suspenze každé tablety a změn ve vnějším vzhledu tablet. Výsledky testu jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5

	Příklad 7	Srovnávací příklad 6
Ca NK-104	1, 0 mg	1,0 mg
laktóza	101,8	93, 9
hydroxypropylceluióza o nízkém stupni substituce	12, 0	12, 0
hydroxypropylmethy1- celulóza 2910	2, 0	2, 0
hydrogenuhličitan sodný	2,0	9, 9
stearát hořečnatý	1 1 _t 3	1,2
celkově (jedna tableta)	120, 0	120, 0
pH 5?· suspenze	7,8	9, 8
změny vnějšího vzhledu po		změna na tmavě
skladování 3 dny při 60 ^ŮC	beze změn	modrou

Přiklad 8 a srovnávací příklad 7

Stejným způsobem, jako v příkladu 1, byly vyrobeny tablety, které měly níže uvedené složení. Tyto tablety byly testovány stejným způsobem, jako v testu 1, za účelem zjištění pH 5¾ suspenze každé tablety a změny ve vnějším vzhledu tablet. Výsledky testu jsou uvedeny v tabulce 6.

- 15’ ·· ·· ί · · 4 » · · 4 >· ··· I · · > · * ··· · • *

Tabulka 6

	Příklad 8	Srovnávací příklad 7
Ca NK-104	1,0 mg	1,0 mg
laktóza	102, 8	93, 9
hydroxypropylceiulóza o nízkém stupni substituce	12,0	12, 0
hydroxypropylmethyl- celulóza 2910	2, 0	2,0
hydrogenfosforečnan didraselný	1,0	9, 9
stearát hořečnatý	1,2	1,2
celkové (jedna tableta)	120,0	120, 0
pH 51 suspenze	2,3	3,4
změny vnějšího vzhledu po skladování 3 dny při 60 °C	beze změn	změna barvy na oranžovou

Jak je zřejmé z výsledku uvedených v tabulkách 3 až 6, nebyla zjištěna žádná změna ve vnějším vzhledu tablet, pokud 5% suspenze tablet měla pH 8 nebo nižší, a to dokonce po skladování při 60 °C po dobu 3 dnů, avšak vnější vzhled tablet se změnil, pokud 51 suspenze tablet měla pH vyšší než 8 .

Průmyslová využitelnost vynálezu

Farmaceutická kompozice podle vynálezu má dobrou stabilitu v čase, přičemž i po dlouhé době skladování nejeví žádné změny svého vnějšího vzhledu. Kompozice je

- ie.:a ta ** a *·· a a a a a a a a a a a a a a a proto vhodná pro užití v medicíně, zvláště ve formě perorálních pevných preparátů.

Farmaceutická kompozice podle vynálezu, která obsahuje NK-104 nebo její sůl nebo ester je zvláště vhodná pro ošetření pacientů, zvláště lidí, kteří trpí nebo mají náběh na hyperlipemii nebo atherosklerózu, podáváním této kompozice těmto pacientům.

zvláště výhodné jednotKuve dávky byly popsaný vc uvedených příkladech. Specifické výhodné dávkování

-C — 1 Λ 1 . 1 Vrt V“. r-> 1-7 T f l d L1 h. cl L- tt U LlcAC oruc r\ Ttvriá 1 OC nnll 7 Ί VíWÓ v uvedených terapiích se bude lišit v závislosti na různých známých faktorech, jako je konkrétní složení kompozice, konkrétní použitá sloučenina, způsob aplikace, konkrétní místo podávání atd. Optimální způsob podávání podle daného rozpisu může být snadno odvozen odborníkem v oboru užitím konvenčních testů na určení dávek prováděných s ohledem, na předchozí instrukce.

Vynález byl detailně popsán s ohledem na svá výhodná provedení. Předpokládá se, že odborníci v oboru na základě těchto informací mohou provádět modifikace a zlepšení v duchu a v rozsahu vynálezu, jak je vymezen následujícími nároky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje (E)-3,5-dihydroxy-7-[4 ' -4' '-fluorofeny1-
2'cyklopropylchinolin-3 '-yl]-6-heptenovou kyselinu, nebo její sul nebo ester, jejíž vodný roztok nebo disperze má pH od 7 do 8 .

Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že

-7-[4'-4'

1- — 11 -i f TE \ _ Ό η i rH νπ v i 7 cyklopropylchinolin-3 '-yl]-6-heptenovou kyselinu, nebo její sul nebo ester, ke které je přidána zásaditá látka za účelem vytvoření vodného roztoku nebo disperze kompozice maj ící pH od 7 do 8.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku í nebo 2, vyznačující se tím, že sůl kyseliny (E)-3,5-dihydroxy7-[4'-4' '-fluorofenyl-2'-cyklopropylchinolin-3'-yl]-6heptenové je draselná sůl této kyseliny.
4. Farmaceutická kompozice podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se ním, že zásaditá látka je jedna nebo více látek vybraných z antacidú nebo regulátoru pH.
5. Farmaceutická kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že antacid je metakřemičítohlinitan draselný.
6. Farmaceutické kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že regulátor pH je L-arginin nebo hydrogenfosforečnan didraselný.

. Q « ·»·· «« ·· ~ 1 ο* ·^ · · · · * · · · · « * « » · · « * · · ··*·· ···· « · · · · · « ···»·· «β ·· «« 4
7. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jednu látku vybranou ze skupiny zahrnující nosič, desintegrátor, pojivo a mazadlo.
8. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že je ve formě perorálního pevného preparátu.
9. Farmaceutická kompozice podle nároku 7 nebo 8, vyznačující se tím, že nosič je laktóza.
10. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 7 až

9, vyznačující se tím, že desintegrátor je hydroxypropylcelulóza o nízkém stupni substituce.
11. Farmaceutická kompozice podle některého z nároků 7 až

10, vyznačující se tím, že pojivo je hydroxypropylmethylcelulóza.