CN1189098A - 用碱性试剂稳定的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种药物组合物,其包含(E)－3,5－二羟基－7－[4′－4″－氟苯基－2′－环丙基—喹啉－3′－基]－6－庚烯酸、或其盐或酯,该药物组合物的水溶液或悬浮液的pH为7至8。该组合物具有良好的时间依赖稳定性,即使长时间贮存后其外观也没变化。

Description

用碱性试剂稳定的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种具有高度稳定性的药物组合物，更具体而言，涉及含有其稳定性依据pH值而改变的HMG-CoA还原酶抑制剂的药物组合物，尤其是涉及含有(E)-3，5-二羟基-7-[4′-4＂-氟苯基-2′-环丙基-喹啉-3′-基]-6-庚烯酸、或其盐或酯的药物组合物。
背景技术
已知7位取代的3，5-二羟基-6-庚烯酸具有HMG-CoA还原酶抑制活性，并能用作治疗高脂血和动脉粥样硬化的药物(参见美国专利4,739,073，美国专利5,001,255，美国专利4,751,235，美国专利4,804,679，日本专利未审公开1-279866)。其通式为
其中R代表有机基团。
然而，这些7位取代的3，5-二羟基-6-庚烯酸在pH低时是不稳定的，需要一些特殊的方法将其制成制剂。已有人提出将它们与一种碱性介质如碳酸钙或碳酸钠配制，制成pH为8或pH值更高的制剂(参见日本专利未审公开5-246844)；也有人提出将它们与碱性试剂如氧化镁或氢氧化钠配制，制成pH为9或pH值更高的制剂(参见日本专利未审公开2-6406)。
由结构式
Figure A9619206500041
所示的(E)-3，5-二羟基-7-[4′-4＂-氟苯基-2′-环丙基-喹啉-3′-基]-6-庚烯酸(下文用NK-104指代)或其盐或酯是上文通式所示的HMG-CoA还原酶抑制剂之一，已知其能用作治疗高脂血的药物，也可用作治疗动脉粥样硬化的药物(参见日本专利未审公开1-279866)。NK-104在pH低时也不稳定，并且在将其制备成制剂时已遇到了许多困难。
已有报道，这些HMG-CoA还原酶抑制剂已被配制成pH为8或更高、通常为pH9或更高的制剂，但人们意外地发现即使在高pH值范围内NK-104及其盐和酯仍不稳定。
因此，含有NK-104或其盐或酯的制剂如果是按常规方法配制的，则具有低的时间依赖稳定性，并且随着时间的流逝具有外观变化的问题。在这种情况下，需要进行含NK-104的稳定制剂的开发。
发明概述
我们作为本发明的发明人，为了得到含NK-104的稳定的药物组合物，已经进行了各种研究，结果我们意外地发现NK-104在相对低的pH范围内是稳定的。据此发现，我们完成了本发明。
此外，我们还发现，如果向含NK-104的药物组合物中加入碱性物质，使该组合物水溶液或悬浮液的pH为7-8，那么该组合物是稳定的。
本发明的一个目的是提供一种含NK-104或其盐或酯的药物组合物，其水溶液或悬浮液的pH为7-8，优选为pH为7.0-7.8，更优选pH为7.1-7.8。
本发明还提供了一种含NK-104或其盐或酯的药物制剂，其水溶液或悬浮液的pH为7-8，优选pH为7.0-7.8，更优选pH为7.1-7.8。
本发明还提供了一种含HMG-CoA还原酶抑制剂或其盐或酯的药物组合物，其水溶液或悬浮液的pH为7-8，优选pH为7.0-7.8，更优选pH为7.1-7.8。
本发明组合物的活性成分为由上文的结构式表示的NK-104。在此，对该物质NK-104的构型没有特别的限定。此外，NK-104也可以以其盐和酯的任一形式出现。这些盐包括(例如)钠盐、钾盐和钙盐。优选NK-104的钙盐。
发明详述
本文的pH是指根据以下方式确定的pH值：取样单位剂量的含NK-104或其盐或酯的固体制剂，并将其溶解或分散于1-10ml的纯水中，测量所得水溶液或悬浮液的pH值。
可以向含NK-104的药物组合物中加入碱性物质，以控制该组合物的pH，所述碱性物质可以是任何一种抗酸剂和pH调节剂，例如，包括抗酸剂如硅酸铝酸镁、原硅酸铝酸镁、铝酸镁、无水氢氧化铝、合成水滑石、合成硅酸铝、碳酸镁、沉淀的碳酸钙、氧化镁、氢氧化铝和碳酸氢钠；pH调节剂如L-精氨酸、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、柠檬酸二钠、瑚珀酸钠、氯化铵和苯甲酸钠。在这些碱性物质中优选硅酸铝酸镁、L-精氨酸和磷酸氢二钾。
本发明的药物组合物可以被配制成各种形式的制剂，但优选口服固体制剂。例如，该组合物可以被制成片剂、颗粒剂、粉剂、锭剂、胶囊剂、咀嚼剂、这些制剂的包膜制剂及其糖衣制剂。
当本发明的药物组合物被配制成上述的口服固体制剂时，如果需要的话，可以向其中加入任意一种载体(赋型剂)、粘合剂、崩解剂和润滑剂。可以按任何常规的方式将含任何上述试剂的组合物配制成制剂。
所述的载体(赋型剂)包括(例如)乳糖、玉米淀粉、变性玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、木质纤维素、精制结晶纤维素和碳酸钙，它们可单独使用亦可结合使用。
所述的粘合剂包括(例如)羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及其部分皂化物，它们可单独使用亦可结合使用。特别优选的是羟丙基甲基纤维素。
崩解剂包括(例如)低度取代的羟丙基纤维素、carmellose、羧基淀粉钠、carmellose钙、玉米淀粉、部分α化的淀粉、closcarmellose钠和clospovidone，它们可单独使用亦可结合使用。特别优选低度取代的羟丙基纤维素。
润滑剂包括(例如)硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙和滑石，它们可单独使用亦可结合使用。
对本发明组合物中所含有效成分的量没有特别的限定。例如，NK-104或其盐或酯的重量百分含量可以从0.01％至40％，优选0.05％至10％，更优选0.5％至5％；可向组合物中加入的碱性物质的量必须使组合物的水溶液或分散液的pH为7至8。当该组合物被配制成口服固体制剂时，以重量百分含量计，希望加入的载体的量为30％至95％，粘合剂的量为1％至20％，崩解剂的量为1％至30％，润滑剂的量为0.5％至10％。
如果还需要的话，还可以向本发明组合物中加入任何添加成分，如增甜剂、调味剂和着色剂。
为使本发明组合物的水溶液或分散液的pH值为7-8，以重量百分含量计，向该组合物中加入的碱性物质的必需量是：若单独使用硅酸铝酸镁，其量则为1％至6.5％左右；如果单独使用磷酸氢二钾时，则为0.1％至1.7％左右；若单独使用L-精氨酸时，则其量为0.01％至0.1％左右；若单独使用碳酸氢钠，则其量为0.1％至2％左右。如上所述，碱性物质优选单独使用。但是，这些碱性物质中的两种或多种可以结合使用。
可将本发明组合物包膜，制成包膜片剂或糖衣片剂。作为包衣基质，例如，可使用纤维素，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素；也可使用异丁烯酸氨烷基酯共聚物E，白糖和支链淀粉。作为该基质的增塑剂，例如可使用大粒凝胶6000、柠檬酸三乙酯和三乙酰基丙二醇。
可按照制备口服固体制剂采用的任何一种常规方法来制备本发明的药物组合物。如果使用搅拌造粒，可按如下方法制备。首先，将NK-104、碱性物质、载体、粘合剂和崩解剂混合。接着，向所得的混合物中加入水，然后搅拌造粒，干燥并修饰得到干燥颗粒。这些颗粒可以进一步与润滑剂混合，并用压片机将之压制成片。也可以按下述方法使用流化床造粒。首先，将NK-104、碱性物质、载体和崩解剂混合。然后，使用流化床造粒机将粘合剂的水溶液喷洒到所得的混合物上，以制备颗粒。将这些颗粒与润滑剂混合，然后用压片机将之压制成片。
使用常规包衣装置，可用含有包衣基质和含有或没有增塑剂和着色剂的溶液或悬浮液将上述方法制得的片剂包衣，得到包衣片或糖衣片。
实现本发明的最佳方式
以下是本发明药物组合物的实施例，但是，并不意味着它们限制着本发明的范围。在下述实施例中，低取代的羟丙基纤维素作为药物添加剂是市售的，含有5-16％的OC3H6OH基团。羟丙基甲基纤维素2910含有28-30％的OCH3和7-12％的OC3H6OH。实施例中所用的低取代的羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素2910均描述于日本药典，第12版(Pharmacopoeia of Japan，12th edition)。
实施例1
本实施例制备的片剂组成如下：
NK-104的钙盐            1.0mg
乳糖                    101.4
低取代的羟丙基纤维素    12.0
羟丙基甲基纤维素2910    2.0
硅酸铝酸镁              2.4
硬脂酸镁                1.2
总计(一片)    120.0
将上述组合物中的成分除硬脂酸镁外混合，制备成均匀的粉末混合物，向其中加入适量的纯水。将所得混合物搅拌造粒并压制成片。加入硬脂酸镁，并使之与这些丸片混合，然后压制成含NK-104的片剂。
实施例2
以与实施例1同样的方法，本实施例制备出的药片组成如下：
NK-104的钙盐            1.0mg
乳糖                    102.8
低取代的羟丙基纤维素    12.0
羟丙基甲基纤维素2910    2.0
磷酸氢二钾              1.0
硬脂酸镁                1.2
总计(一片)              120.0
实施例3
以与实施例1同样的方法，本实施例制备出的药片组成如下：
NK-104的钙盐            1.0mg
乳糖                    103.7
低取代的羟丙基纤维素    12.0
羟丙基甲基纤维素2910    2.0
L-精氨酸                0.1
硬脂酸镁                1.2
总计(一片)              120.0
实施例4
以与实施例l同样的方法，本实施例制备出的药片组成如下：
NK-104的钙盐            1.0mg
乳糖                    103.2
低取代的羟丙基纤维素    12.0
羟丙基甲基纤维素2910    2.0
硅酸铝酸镁              0.6
硬脂酸镁                1.2
总计(一片)              120.0
试验1
测试实施例1-4制备的任一片剂的5％悬浮液(将一片药片悬浮于2.4ml纯水中来制备此悬浮液)的pH。
在60℃储存2周后，根据HPLC，测试药片中的NK-104钙盐的存留百分含量。在60℃储存3天后，观察到药片外观的变化。本试验的结果示于表1。
                                 表1
  实施例1   实施例2   实施例3   实施例4
5％悬浮液的pH     7.8     7.7     7.5     7.1
CaNK-104的存留百分含量     97％     97％     93％     92％
外观变化   无变化   无变化   无变化    无变化
对比实施例1至3
按与实施例1相同的方法，制备各片组成如下的对比药片。用与试验1相同的方法测试这些药片，测定每一片的5％悬浮液的pH值、CaNK-104的存留百分含量和药片外观的变化。试验结果示于表2。
                                     表2
  对比实施例1   对比实施例2   对比实施例3
Ca NK-104     1.0mg     1.0mg     1.0mg
乳糖     1038     98.8     98.8
低度取代的羟丙基纤维素     12.0     12.0     12.0
羟丙基甲基纤维素2910     2.0     2.0     2.0
抗坏血酸钠     5.0
抗坏血酸     5.0
硬脂酸镁     1.2
总计(每片)     120.0     120.0     120.0
5％悬浮液的pH     6.6     6.3     3.3
于60℃存储2周后CaNK-104的存留百分含量     88％     77％     38％
60℃存储3天后的外观变化     无变化     无变化     无变化
正如表1和2所示的试验结果，明显可见，pH为7或更高的5％的组合物悬浮液，在60℃储存两周后，其Ca NK-104的存留百分含量高，而pH低于7的5％悬浮液中相同物质的存留量则随pH值的降低而减少。
实施例5和对比实施例4
按与实施例1相同的方法，制备各片组成如下的药片。用与试验1相同的方法测试这些药片，测定每一片的5％悬浮液的pH值和药片外观的变化。试验结果示于表3。
                           表3
    实施例5     对比实施例4
Ca NK-104     1.0mg     1.0mg
乳糖     101.4     93.9
低度取代的羟丙基纤维素     12.0     12.0
羟丙基甲基纤维素2910     2.0     2.0
硅酸铝酸镁     2.4     9.9
硬脂酸镁     l.2     1.2
总计(一片)     120.0     120.0
5％悬浮液的pH     7.8     8.3
于60℃储存3天后的外观变化     无变化     变成淡黄褐色
实施例6和对比实施例5
按与实施例1相同的方法，制备各片组成如下的药片。用与试验1相同的方法测试这些药片，测定每一片的5％悬浮液的pH值和药片外观的变化。试验结果示于表4。
                            表4
    实施例6     对比实施例5
Ca NK-104     1.0mg     1.0mg
乳糖     103.7     93.9
低度取代的羟丙基纤维素     12.0     12.0
羟丙基甲基纤维素2910     2.0     2.0
L-精氨酸     0.1     9.9
硬脂酸镁     1.2     1.2
总计(一片)     120.0     120.0
5％悬浮液的pH     7.5     9.8
于60℃下储存3天后的外观变化     无变化     变成淡黄绿色
实施例7和对比实施例6
按与实施例1相同的方法，制备各片组成如下的药片。用与试验1相同的方法测试这些药片，测定每一片的5％悬浮液的pH值和药片外观的变化。试验结果示于表5。
                        表5
    实施例7     对比实施例6
Ca NK-104     1.0mg     1.0mg
乳糖     101.8     93.9
低度取代的羟丙基纤维素     12.0     12.0
羟丙基甲基纤维素2910     2.0     2.0
碳酸氢钠     2.0     9.9
硬脂酸镁     1.2     l.2
总计(一片)     120.0     120.0
5％悬浮液的pH     7.8     9.8
于60℃储存3天后的外观变化     无变化     变成深藏青色
实施例8和对比实施例7
按与实施例1相同的方法，制备各片组成如下的药片。用与试验1相同的方法测试这些药片，测定每一片的5％悬浮液的pH值和药片外观的变化。试验结果示于表6。
                          表6
    实施例8     对比实施例7
Ca NK-104     1.0mg     1.0mg
乳糖     102.8     93.9
低度取代的羟丙基纤维素     12.0     12.0
羟丙基甲基纤维素2910     2.0     2.0
磷酸氢二钾     1.0     9.9
硬脂酸镁     1.2     l.2
总计(一片)     120.0     120.0
5％悬浮液的pH     7.7     8.4
于60℃存储3天后的外观变化     无变化     变成桔黄色
从表3至6的结果明显看出，当药片5％的悬浮液的pH为8或更低时，即使在60℃储存3天后，也没有发现药片的外观有变化。但是，当药片5％的悬浮液的pH高于8时，药片的外观就会改变。
本发明的工业实用性
本发明的药物组合物具有良好的时间依赖稳定性，即使保存很长时间，其外观也没有变化。因此，本组合物能很好地用于医药用途，特别是用于口服固体制剂形式。
通过对患者给药含NK-104或其盐或酯的本发明药物组合物，对于患有或容易患高脂血或动脉粥样硬化的患者、尤其是人的治疗特别有用。
特别优选的单位剂量已描述于上文的实施例中。应该懂得的是，根据各种已知因素如特殊配制的组合物、所用的特定的化合物、施用方式、给药的特殊位点等等，用于治疗的本发明组合物的特别优选剂量是不同的。考虑前述一些规则，本领域技术人员通过使用常规的剂量测定试验，可很容易确定给定给药方案的最佳给药剂量。
参考优选实施方案已对本发明进行了详细描述。本领域技术人员，在此公开内容的基础上，可以在如下面权利要求给出的本发明精神和范围的范围内作出修改和改进。

Claims (11)

1.一种包含(E)-3，5-二羟基-7-[4′-4＂-氟苯基-2′-环丙基-喹啉-3′-基]-6-庚烯酸、或其盐或酯的药物组合物，其水溶液或悬浮液的pH为7至8。
2.一种包含(E)-3，5-二羟基-7-[4′-4＂-氟苯基-2′-环丙基-喹啉-3′-基]-6-庚烯酸、或其盐或酯的药物组合物，其中加入了碱性物质以使该组合物的水溶液或悬浮液的pH为7至8。
3.如权利要求1或2的药物组合物，其中所述的(E)-3，5-二羟基-7-[4′-4＂-氟苯基-2′-环丙基-喹啉-3′-基]-6-庚烯酸的盐是该酸的钾盐。
4.如权利要求2或3的药物组合物，其中所述的碱性物质是一种或多种选自抗酸剂和pH调节剂的物质。
5.如权利要求4的药物组合物，其中所述的抗酸剂是硅酸铝酸钾。
6.如权利要求4的药物组合物，其中所述的pH调节剂是L-精氨酸或磷酸氢二钾。
7.如权利要求1至6的任一权利要求所述的药物组合物，还含有载体、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的至少一种。
8.如权利要求1至7的任一权利要求所述的药物组合物，为口服固体制剂。
9.如权利要求7或8的药物组合物，其中所述的载体为乳糖。
10.如权利要求7至9的任一权利要求所述的药物组合物，其中所述的崩解剂是低度取代的羟丙基纤维素。
11.如权利要求7至10的任一权利要求所述的药物组合物，其中所述的粘合剂是羟丙基甲基纤维素。
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