CN1813685A - 一种增强匹多莫德对酸碱稳定性的包衣颗粒、其生产方法及其应用 - Google Patents

Abstract

一种增强匹多莫德对酸碱稳定性的包衣颗粒，由包裹隔离衣材料的匹多莫德组成，隔离衣材料选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等；可以按照业内熟知的方法应用在固体药剂的制备中。匹多莫德包衣颗粒在含有酸碱成分的口服固体剂型所占比重为：以口服固体剂型每100重量份计，其中的匹多莫德包衣颗粒为5至70重量份；优选为10至60重量份；进一步优选为35重量份。本发明的匹多莫德包衣颗粒对酸碱稳定，可以制得泡腾片、咀嚼片、溶液片、口腔速溶片等，扩大了匹多莫德在临床上的应用范围。本发明还提供了这种包衣颗粒的制备方法。

Description

一种增强匹多莫德对酸碱稳定性的包衣颗粒、其生产方法及其应用

技术领域

本发明涉及一种增强药剂对酸碱稳定性的包衣颗粒，具体而言，本发明涉及一种增强匹多莫德对酸碱稳定性的包衣颗粒，以及该包衣颗粒的生产方法，属于制药技术领域。本发明进一步涉及到匹多莫德对酸碱稳定的包衣颗粒在固体药剂制备中的应用。

背景技术

匹多莫德(pidotimod，其化学名为(R)-3-1(S)-(5-氧代-2吡咯烷基)羰基-四氢噻唑-4-羧酸)是一种水溶性较强的物质，化学结构式如式1所示：

                    式1

该药最早于意大利Poli Industria Chimica S.P.A合成成功，并于1996年收入第31版马丁代尔药典。天津金世制药有限公司于2000年成功研制了匹多莫德的颗粒剂剂型，并被国家批准为四类新药。2001年，我国太阳石(唐山)药业公司已经有匹多莫德片剂(商品名“万适宁”)生产。

匹多莫德是一种全新的化学合成免疫促进剂，其结构类似于二肽。口服及肌肉注射具有良好的生物利用度，既能促进非特异性免疫反应，又能促进特异性免疫反应；可促进巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性，激活自然杀伤细胞；促进有丝分裂源引起的淋巴细胞增殖，使免疫功能低下时改变的辅助性T细胞与抑制性T细胞的比值恢复正常；通过刺激白介素-2和γ干扰素促进细胞免疫反应。临床用于防治儿童反复发作的呼吸道感染(RRI)、慢性支气管炎、反复发作的泌尿道感染及辅助治疗恶性肿瘤等，均取得了令人满意的结果。其耐受性好，不良反应发生率低。

匹多莫德通过增强机体的细胞免疫、体液免疫途径发挥抗细菌、抗病毒、抗真菌作用。临床应用于防治儿童反复的呼吸道感染、老年人慢性支气管炎、反复发作的泌尿系感染、恶性肿瘤及化疗、放疗后的辅助治疗等，均取得良好的效果。多中心开放性临床试验表明，匹多莫德疗效可靠，人体耐受性好，毒副作用小。

匹多莫德在临床上应用日益广泛，已有干混悬、口服液、颗粒剂、片剂、胶囊剂等多种剂型上市。

从匹多莫德化学结构式可以发现其含有包括羧酸、吡咯、四氢噻唑等多个官能基团，使匹多莫德的化学性质不稳定。特别是匹多莫德在酸碱存在的情况下稳定性较差：较弱的酸、碱，如：酒石酸、柠檬酸、碳酸氢钠等就可使匹多莫德降解，产生降解物。所以，迄今尚未见含酸碱成分的匹多莫德制剂上市。

由于匹多莫德在临床上主要通过口服给药，而用药对象多为儿童和老人。这两类患者对临床用药的顺应性要求较高，尤其是儿童患者；制剂中的酸碱成分往往作为制剂的矫味成分，对提高患者的用药顺应性起着重要作用。因而提高匹多莫德对酸碱的稳定性从而提高患者的用药顺应性十分必要。

此外，某些制剂如泡腾片，必需加入酸碱成分作为制剂组分；本发明所提供的增强匹多莫德对酸碱稳定性的包衣颗粒，使匹多莫德泡腾片的制备成为可能，这也进一步丰富了匹多莫德剂型种类，给患者用药提供了更多的选择。在已公开的专利中未见涉及匹多莫德包衣颗粒及其对酸碱稳定性的内容。

发明内容

为了克服由于匹多莫德化学结构所致的、在酸碱存在的情况下稳定性较差的缺陷，本发明提供了一种可以增强匹多莫德对酸碱稳定性的包衣颗粒，使匹多莫德泡腾片的制备成为可能；本发明也提供了一种可以增强匹多莫德对酸碱稳定性的包衣颗粒的制备方法；同时，本发明也提供了这种可以增强匹多莫德对酸碱稳定性的包衣颗粒在固体药剂，例如泡腾片、咀嚼片、溶液片、口腔速溶片等制备中的应用。

固体制剂的特点是制剂的物理化学稳定性好、生产成本低，服用和携带方便；剂量准确，服用方便。随着固体制剂包衣技术、特别是薄膜包衣的发展，包衣技术在制药工业中越来越占有重要的地位。

包衣可以避光，改善产品的表面光洁度；提高药物的稳定性；遮盖药物的不良气味，增加患者的顺应性；隔离配伍禁忌等。

采用薄膜包衣时包衣材料的用量较少，表面光滑、均匀，薄膜包衣是以聚合物为包衣材料。

为了提高药物制剂的稳定性，包衣是解决固体制剂稳定性的常规方法之一。由于匹多莫德化学结构的原因，pH，广义的酸碱催化，溶剂，离子强度，表面活性剂，某些辅料等因素，均可能影响其降解。所以，对匹多莫德进行包衣，是提高匹多莫德制剂稳定性的有效方法。

本发明提供的一种可以增强匹多莫德对酸碱稳定性的包衣颗粒的技术方案是通过对匹多莫德颗粒进行包衣隔离，来提高其对酸碱的稳定性。

例如，将匹多莫德颗粒包裹隔离衣材料，得到包衣物。

这里的匹多莫德颗粒，可以是单一的匹多莫德颗粒，也可以是含有其它药理活性组份和/或固体制剂常用辅料的匹多莫德颗粒；

这里所述的固体制剂常用辅料包括稀释剂，例如蔗糖、碳酸钠；粘合剂，例如聚维酮K30；矫味剂，例如：蔗糖、碳酸钠、香精等，以及其他临床上可接受的结构类似物。

这里所述的隔离衣材料包括：羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基乙基纤维素、聚烯烃、聚酯、纤维素酯或Eudragit、醋酸纤维素、乙基纤维素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醇、乙烯基乙酸酯和乙烯-丙烯聚合物等。其中优选羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮。

匹多莫德颗粒与隔离衣材料的配比为：匹多莫德颗粒100重量份，隔离衣材料10至80重量份，其中隔离衣材料优选为20至60重量份；进一步优选为30重量份。

本发明提供的这种可以增强匹多莫德对酸碱稳定性的包衣颗粒，与未包衣的匹多莫德分别与酸碱配伍，在高湿条件下考察10天，前者的匹多莫德未有明显改变；而未包衣的匹多莫德在相同条件下降解物可高达13％。

未包衣的匹多莫德颗粒与包衣的匹多莫德颗粒的降解对比试验具体方案如下：

试验方案1

未包衣的匹多莫德与枸橼酸、碳酸钠配伍，在高湿(60％±5％)条件下考察10天，其含量为86.5％，有关降解物质为13.5％。

包衣的匹多莫德与枸橼酸、碳酸钠配伍，在高湿(60％±5％)条件下考察10天，其含量为98.8％，有关降解物质为0.23％。

试验方案2

未包衣的匹多莫德与枸橼酸、碳酸氢钠配伍，在高湿(60％±5％)条件下考察10天，其含量为87.8％，有关降解物质为12.7％。

包衣的匹多莫德与枸橼酸、碳酸氢钠配伍，在高湿(60％±5％)条件下考察10天，其含量为99.7％，有关降解物质为0.12％。

试验方案3

未包衣的匹多莫德与酒石酸、碳酸钠配伍，在高湿(60％±5％)条件下考察10天，其含量为85.7％，有关降解物质为13.9％。

包衣的匹多莫德与酒石酸、碳酸钠配伍，在高湿(60％±5％)条件下考察10天，其含量为97.9％，有关降解物质为0.27％。

试验方案4

未包衣的匹多莫德与酒石酸、碳酸氢钠配伍，在高湿(60％±5％)条件下考察10天，其含量为87.3％，有关降解物质为13.7％。

包衣的匹多莫德与酒石酸、碳酸氢钠配伍，在高湿(60％±5％)条件下考察10天，其含量为99.1％，有关降解物质为0.17％。

本发明提供的一种可以增强匹多莫德对酸碱稳定性的包衣颗粒的制备方法如下：

将匹多莫德粉碎后过筛，取100目过筛的细粉，备用。

将羟丙基甲基纤维素溶于无水乙醇中配成溶液，备用。

用HJ-180-GC多功能制粒包衣机将配好的羟丙基甲基纤维素溶液喷入，控制干燥温度和包衣液流速，使匹多莫德粉末增重到规定的比例，即得匹多莫德包衣颗粒。

上述的羟丙基甲基纤维素，也可以是其他的隔离衣材料，溶解在合适的溶剂中；

上述的HJ-180-GC多功能制粒包衣机，也可以是其他常规的的包衣机；

上述的匹多莫德粉末的增重，以匹多莫德颗粒100重量份计，得到的匹多莫德包衣颗粒应控制在110至180重量份；优选为120至160重量份；进一步优选为130重量份。

本发明提供的这种可以增强匹多莫德对酸碱稳定性的包衣颗粒，可以按照业内熟知的方法应用在固体药剂的制备中。

由于本发明的匹多莫德包衣颗粒较为稳定，使其可同酸碱配伍组成处方使用，例如，可以制得泡腾片、咀嚼片、溶液片、口腔速溶片等口服固体制剂，从而扩大了匹多莫德在临床上的应用范围。

本发明的匹多莫德包衣颗粒同酸碱混合制成相应的口服固体剂型。匹多莫德包衣颗粒在含有酸碱成分的口服固体剂型所占比重为：以口服固体剂型每100重量份计，其中的匹多莫德包衣颗粒为5至70重量份；优选为10至60重量份；进一步优选为35重量份。

这里的口服固体剂型可以是泡腾片、咀嚼片、溶液片、口腔速溶片等口服固体制剂，优选泡腾片剂型。

由于匹多莫德味酸，处方中还可以根据需要加入矫味剂；可以通过筛选不同的矫味剂、粘合剂等辅料，使制得的颗粒均匀，口感较好，引湿性较弱，质量稳定。

具体实施方式

在本发明的技术方案中，隔离衣材料中优选羟丙基甲基纤维素、优选匹多莫德原料作为主料。以下的实施例可以进一步说明本发明的技术方案，但并非限制本发明的应用范围。

实施例1：

制备匹多莫德-羟丙基甲基纤维素包衣物

包衣液处方：

羟丙基甲基纤维素         300g

无水乙醇                 2500ml

蒸馏水                   1700ml

包衣液配制工艺：

按处方量称取羟丙基甲基纤维素，以无水乙醇分散过夜，临用前以处方量蒸馏水稀释至成7％的溶液。

匹多莫德-羟丙基甲基纤维素包衣物的制备：

将匹多莫德粉碎并过100目筛，称取筛下细粉1000g，上料，调节热风将包衣机暖热，使物料在包衣机内“沸腾”；调节喷枪角度，控制每分钟包衣液流量为80ml，包衣温度为70℃，控制粉末增重30％时，停机。已包衣粉末于80℃烘干2小时，匹多莫德-羟丙基甲基纤维素包衣物制备完成。

实施例2：

制备匹多莫德-聚乙烯吡咯烷酮包衣物

包衣液处方：

聚乙烯吡咯烷酮             300g

无水乙醇                   4200ml

包衣液配制工艺：

按处方量称取聚乙烯吡咯烷酮以无水乙醇溶解，备用。

匹多莫德-聚乙烯吡咯烷酮包衣物的制备：

将匹多莫德粉碎并过100目筛，称取筛下细粉1000g，上料，调节热风将包衣机暖热使物料在包衣机内“沸腾”，调节喷枪角度，控制每分钟包衣液流量为120ml，包衣温度为70℃，控制粉末增重30％时，停机。已包衣粉末于80℃烘干2小时，匹多莫德-聚乙烯吡咯烷酮包衣物制备完成。

实施例3：

制备匹多莫德泡腾片

处方

匹多莫德                   400g

蔗糖                       160g

枸橼酸                     320g

碳酸氢钠                   460g

阿司帕坦                   20g

草莓香精                   8g

胭脂红                     0.2g

聚乙二醇6000               20g

羟丙基甲基纤维素           120g

无水乙醇                   适量

制成                       1000片

工艺

匹多莫德和辅料粉碎过100目筛，胭脂红以少许温水溶化后，加入无水乙醇适量配成溶液，备用。

将原料于多功能制粒包衣机中喷入7％羟丙基甲基纤维素60％乙醇溶液使其增重30％为520克，待干燥完全后过30目筛，得包衣颗粒1。

将枸橼酸320g、蔗糖80g于摇摆式颗粒机中，搅拌5分钟；并在搅拌下缓缓加入胭脂红溶液，制得软材，过30目筛制粒。于60℃鼓风干燥箱中干燥3小时，待颗粒干燥完全后，过24目筛整粒，得颗粒2。

将碳酸氢钠460g、蔗糖80g置于摇摆式颗粒机中，搅拌5分钟；并在搅拌下缓缓加入胭脂红溶液，制得软材，过30目筛制粒。于45℃鼓风干燥箱中干燥1.5小时，待颗粒干燥完全后，过24目筛整粒，得颗粒3。

将颗粒1、2、3混合，加入阿司帕坦20g、草莓香精8g、聚乙二醇600020g于V-15混合机中混合10分钟，混匀颗粒经检验合格后，在温度25℃±2℃，相对湿度30％±5％的环境中压片。

实施例4：

制备匹多莫德咀嚼片

处方

匹多莫德                   400g

蔗糖                       160g

枸橼酸                     50g

阿司帕坦                   20g

粉末甜橙                   8g

聚乙二醇6000               20g

聚乙烯吡咯烷酮             120g

无水乙醇                   适量

制成                       1000片

工艺

匹多莫德和辅料粉碎过100目筛，备用。

将匹多莫德于多功能制粒包衣机中喷入7％聚维酮60％乙醇溶液使其增重30％为520克，待干燥完全后过30目筛，得包衣颗粒1。

将枸橼酸50g、蔗糖160g于摇摆式颗粒机中，搅拌5分钟；并缓缓加入胭脂红溶液，制得软材，过30目筛制粒。于60℃鼓风干燥箱中干燥3小时，待颗粒干燥完全后，过24目筛整粒，得颗粒2。

将颗粒1、2混合，加入处方量的其他成分于混合机中混合10分钟，混匀颗粒经检验合格后，压片。

Claims (9)

1、一种增强匹多莫德对酸碱稳定性的包衣颗粒，由包裹隔离衣材料的匹多莫德颗粒组成，其特征在于所述的隔离衣材料选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基乙基纤维素、聚烯烃、聚酯、纤维素酯、Eudragit、醋酸纤维素、乙基纤维素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醇、乙烯基乙酸酯、乙烯-丙烯聚合物中的任意一种；其中优选羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种。

2、按权利要求1的一种增强匹多莫德对酸碱稳定性的包衣颗粒，其特征在于所述的匹多莫德颗粒，是含有固体制剂常用辅料的匹多莫德颗粒；

这里所述的固体制剂常用辅料包括：

稀释剂，例如碳酸钠、蔗糖；可以选自碳酸钠、蔗糖中的任意一种或几种；

粘合剂，例如聚维酮K30；

矫味剂，例如：蔗糖、碳酸钠、香精；可以选自蔗糖、碳酸钠、香精中的任意一种或几种；

以及其他临床上可接受的结构类似物。

3、按权利要求1或2的一种增强匹多莫德对酸碱稳定性的包衣颗粒，其特征在于所述的匹多莫德颗粒与隔离衣材料的配比为：匹多莫德颗粒100重量份，隔离衣材料10至80重量份；优选20至60重量份；进一步优选30重量份。

4、制备权利要求1或2的一种增强匹多莫德对酸碱稳定性的包衣颗粒的方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

将匹多莫德粉碎后过筛，取100目过筛的细粉，备用；

将隔离衣材料，如羟丙基甲基纤维素溶于无水乙醇中配成溶液，备用；

用包衣机，如HJ-180-GC多功能制粒包衣机将配好的羟丙基甲基纤维素溶液喷入，使匹多莫德颗粒增重到规定的比例。

5、按权利要求4的方法，其特征在于所述的匹多莫德颗粒的增重，以匹多莫德颗粒100重量份计，得到的匹多莫德包衣颗粒为110至180重量份；优选120至160重量份；进一步优选130重量份。

6、权利要求1或2的一种增强匹多莫德对酸碱稳定性的包衣颗粒在固体药剂制备中的应用。

7、按权利要求6的一种增强匹多莫德对酸碱稳定性的包衣颗粒在固体药剂制备中的应用，其特征在于所述的固体药剂是泡腾片、咀嚼片、溶液片、口腔速溶片中的任意一种；

所述的固体药剂可以含有酸碱成分。

8、按权利要求6的一种增强匹多莫德对酸碱稳定性的包衣颗粒在固体药剂制备中的应用，其特征在于所述的匹多莫德包衣颗粒在固体剂型所占比重为：以口服固体剂型每100重量份计，其中的匹多莫德包衣颗粒为5至70重量份；优选10至60重量份；进一步优选35重量份。

9、按权利要求7的一种增强匹多莫德对酸碱稳定性的包衣颗粒在固体药剂制备中的应用，其特征在于所述的匹多莫德包衣颗粒在含有酸碱成分的口服固体剂型所占比重为：以口服固体剂型每100重量份计，其中的匹多莫德包衣颗粒为5至70重量份；优选10至60重量份；进一步优选35重量份。