HU227798B1 - Pharmaceutical composition stabilized with a basic agent - Google Patents
Pharmaceutical composition stabilized with a basic agent Download PDFInfo
- Publication number
- HU227798B1 HU227798B1 HU9903536A HUP9903536A HU227798B1 HU 227798 B1 HU227798 B1 HU 227798B1 HU 9903536 A HU9903536 A HU 9903536A HU P9903536 A HUP9903536 A HU P9903536A HU 227798 B1 HU227798 B1 HU 227798B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- salt
- tablets
- suspension
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 10
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 claims description 3
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 45
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- -1 NK-104 compound Chemical class 0.000 description 12
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 7
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 6
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 3
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- VPZAQZHDEPNETL-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-3-ethenylpentane-2,4-dione Chemical group CC(=O)C(C=C)(C(C)=O)C(C)=O VPZAQZHDEPNETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001131 Pulp (paper) Polymers 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPGKMLVTFNUAHL-UHFFFAOYSA-N [Ca].[Ca] Chemical compound [Ca].[Ca] CPGKMLVTFNUAHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- HZZOEADXZLYIHG-UHFFFAOYSA-N magnesiomagnesium Chemical compound [Mg][Mg] HZZOEADXZLYIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
lÁBMöÁNY tXOLGÁtó VÁLTOZAT
Bázikus anyaggal stabilizált gyógyászati készítmények
A jelen találmány tárgyát nagyfokú stabilitást mutató gyógyászati készítmények képezik, közelebbről olyan gyógyászati készítmények, amelyek a pH függvényében változó stabilitású hidroxi-mefil-glutarll-köenzím A (HMG-CoA) reduktáz gátló vegyületeket, és különösen (E)-3t5-díhidrO“7-[4 ~(4>>-fiuQr~fenil)-2:-cikíopropil-kinolin-3-ilj-6-bep~ ténsavat, ennek sóját, vagy észterét tartalmazzák.
Ismeretes, hogy az (I) általános képletü, ahol R jelentése valamely szerves csoport,
7~heíyettesíteH-3,5-dihíöroxi~8-hepténs3vaknak 6Ι0Γθχί-Γηθ1ΙΙ-ρΙηΐ3ΓίΙ-Ηοenzim A reduktáz gátló hatásuk van, és ezáltal a hiperlipémla (kórosan magas llpidszint) gyógyszereként, valamint az atheroszkíerözis (érelmeszesedés) gyógyszereként használhatók, lásd a 4,738,073, az 5,001,255, a 4,751,235 és a 4,804,879 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást, továbbá az 1-270866 számon közzétett japán szabadalmi bejelentést *♦** * * < X > * * ** * * Λ « χ « « « ♦ « «« *Α « *
-··$.
Az ilyen 7-he{yettesíteít-3f5-dihldroxi-6-hept:én.savak alacsony pH~értékeknél nem stabilak, és azért ahhoz, hogy gyógyászati készítményeket állítsunk elő belőlük, bizonyos különös módszerekre van szükség. Javasolták, hogy e vegyü letekből 8-as vagy ennél magasabb pH-jú készítményeket egy bázikus közeg, például kalcium-karbonát vagy nátrium-karbonát segítségével állítsanak elő (lásd az 5-248844 számon közzétett japán szabadalmi bejelentést), továbbá azt ís, hogy e vegyülefékből 9-es vagy ennél magasabb pH-jú készítményeket valamely bázikus szer, mint például magnézium-oxid vagy nátnura-hsdroxld segítségével állítsanak elő (lásd a 2-6486 számon közzétett japán szabadalmi bejelentést).
A (Π) képletű (E)-3,5-dlh1droxl-7-{4'-(4H-fluor~fenH)-2'-cíklo~ píopsí~kmolín-3'-ííj~8~hepténsav (amelyet a továbbiakban esetenként NK-104 jelzésű vegyületként említünk), valamint ennek sói és észterei a fentiekben említett (!) általános képletű vegyületek körébe tartozó hldroxi-metil-glutaríl-koenzim A reduktáz gátló anyagok, amelyekről ismeretes, hogy a híperlrpémía és az atheroszklerózís gyógyszereként használhatók (lásd az 1-279866 számon közzétett japán szabadalmi bejelentést). Az NK-104 jelzésű vegyüiet alacsony pH~érlékeknél szintén nem stabil, és az ezen vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása során számos nehézség merül fel.
Leírták, hogy az ilyen hídroxi-metü-gíutaril-koenzim A reduktáz gátlókból 8-as vagy ennél magasabb pH-jú, és célszerűen 9-es vagy ennél magasabb pH-jú készítményeket állítanak elő, meglepő mö««XX «8 χχ «« **« * « ♦ * « * « * ♦ X * * ♦ * « * χ « »* χ· « * dón azt találtuk azonban, hogy az NK-104- jelzésű vegyület, ennek sós és észterei még ebben a magas pH-tartományban sem stabilak.
Ezért, ha az NK-104 jelzésű vegyületet, ennek sóját vagy észteréi valamely szokásos módszerrel foglaljuk gyógyászati készítményekbe, akkor e készítmények stabilitása az idő függvényében csekély, és problémát jelent, hogy külső megjelenésük az idő múlásával megváltozik. Ebben a helyzetben kívánatos az ezen vegyűleteket tartalmazó stabil készítmények kifejlesztése.
A jelen bejelentés feltalálóiként különféle vizsgálatokat folytattunk az NK-104 jelzésű vegyületet tartaimaző stabil gyógyászati készítmények kidolgozása céljából, és e vizsgálatok eredményeképpen, meglepő módon azt találtuk, hogy az NK-104 jelzésű vegyület egy viszonylag szűk pH-tartományon belül stabil. E felismerés alapján alakítottuk ki jelen találmányunkat.
Ezenkívül azt találtuk, hogyha az NK-104 jelzésű vegyűleteí tartaimaző gyógyászati készítményhez olyan módon adunk hozzá valamely bázlkus anyagot, hogy a készítmény vizes oldatának vagy diszperziójának a pH-ja 7 és 8 közé essen, akkor a készítmény stabil.
A jelen találmány tárgyát olyan, az NK-104 jelzésű vegyületet, ennek sóját vagy észterét tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik, amelyek vizes oldatának vagy diszperziójának a pH-ja 7 és 8 közé, előnyösen 7,0 és 7,8 közé, és még előnyösebben 7,1 és 7,8 közé esik.
♦ φ» φ φφ
A jelen találmány tárgyát továbbá olyan, az NK-104 jelzésű vegyületet. ennek sóját vagy észterét tartalmazó gyógyászati készítmények képezik, amelyek vizes oldatának vagy diszperziójának a pH-ja 7 és 8 közé, előnyösen 7,0 és 7,8 közé, és még előnyösebben 7,1 és 7,8 közé esik.
Ezenkívül a jelen találmány tárgyát olyan, valamely hidroxi-metil-glutarií-koenzlm A reduktáz gátló vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények képezik, amelyek vizes oldatának vagy diszperziójának a pH-ja 7 és 8 közé, előnyösen 7,0 és 7,8 közé, és még előnyösebben 7,1 és 7,8 közé esik.
A jelen találmány szerinti készítmények hatóanyaga a fentiekben említett (II) képlettel jellemezhető NK-104 jelzésű vegyület. Ezen anyagnak, vagyis az NK-104 jelzésű vegyüietnek a konfigurációját a jelen leírásban különösen nem adjuk meg. Ezenkívül, az NK-104 jelzésű vegyület sói és észterei formájában Is jelen lehet. Ilyen sók például a nátrium-só, kálium-só és a kalcium-só. Előnyös az NK-104 jelzésű vegyület kalcium-sója,
A jelen leírásban a pH azon pH-értéket jelenti, amelyet az alábbi módon határozunk meg; az NK-104 jelzésű vegyületet, ennek sóját vagy észterét tartalmazó szilárd készítmény egységnyi dózist tartalmazó formájából mintát veszünk, ezt 1-10 ml tiszta vízben feloldjuk vagy diszpergáljuk, és megmérjük az így kapott vizes oldat vagy diszperzió pH-ját.
* * * * v tf tf κ tf * * * tf tf tf tf tf tf » X tf H í5
A készítmény pH-jának beállítása céljából az NH-104 jelzésű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményhez hozzáadhatunk valamely házikus anyagot, amely bármely antacíd (savmegkötőszer) vagy pH-szabáiyozó anyag lehet. Ilyenek például az antacidok, mint például a magnézíum-mefaszilikát-alumínáf, magnézium-szilikál-aluminát, magnózium-aluminát, vízmentes alunrinium-hiöroxid, szintetikus hidrotalclt, szintetikus alumlnium-szUikát, magnézium-karbonát, lecsapott kalcíum-karbonát, magnézium-oxid, alumínium-hidroxíd vagy nátrium-hidrogén-karbonát; és a pH-szabályozó anyagok, mint például az L-arginin, nátrium-foszfát, dinátnüm-hidregén-foszfát, nátri um-di hidrogén-foszfát, kálium-foszfát, dikálium-hidrogén-foszfát, kálium-dihidrogén-foszfát, dinétrium-citrát nálrium-szukcinát ammőniom-klorid és a nátrium-benzoát
Ezek közül előnyős a magnézíum-mefaszilikát-alümínáf, L-arglnin és a dl k á 11 u rn - b i d r o g é n - f o s z f á t.
A jelen találmány szerinti gyógyászati készítményeket különféle formákban áliithatjuk elő. de előnyösek az orálisan (szájon át) adagolható szilárd készítmények. így e készítmények formája lehet például kerek vagy szögletes tabletta, granulátum, por, kapszula, szétrágásra szánt készítmény, ezek fllmbevonatú változatai, vagy akár cukorbevonattal ellátott változatai.
Ha a jelen találmány szerinti készítményeket ilyen, orálisan adagolható szilárd formában állítjuk elő, akkor kívánt esetben ezekhez hozzáadhatunk bármely vívőanyagot (töltőanyagot), kötőanyagot, szétesést elősegítő anyagot és/vagy csúsztatószert. Az ilyen összetevők * * * < ♦ *
X « # ·* # * » * * * <
• X Φ· > X .*♦ bármelyikét tartalmazó keverékből a gyógyászati készítményt bármely szokásos, önmagában ismert módszerrel megformázhatjuk.
Vivőanyagok (töltőanyagok) például a lakfőz, kukorica-keményítő, denaturált kukorica-keményítő, rnannit, szóróit, fából nyert cellulóz, mikrokristályos cellulóz és a kalcium-karbonát, amelyeket használhatunk önmagukban, vagy egymással kombinálva.
Kötőanyagok például a hídroxi-propll-cellulóz, hidroxl-propil-metií-ceHuioz, polivinil-pirrolidon, pollvínil-alkohol és ezek részlegesen elhidrollzált változatai, amelyeket használhatunk önmagukban, vagy egymással kombinálva. Különösen előnyös a hídroxi-propii-metil-cellulóz.
Szétesést elősegítő anyagok például a kis mértékben helyettesített hldroxi-propil-celiuíóz, karmeilóz (karboxi-metíl-ceHulóz), a nátrium-karboxi-keményltő, kaleium-karmelíóz, kukorica-keményítő, a részlegesen α-formájúvá alakított keményítő, a nátríum-kroszkarmeiióz (a karboxi-metil~cellulóz-nátrlum-só térhálós polimerje), és a kroszpovidon (térhálós homoponmer polivinil-pirrolidon), amelyeket használhatunk önmagukban, vagy egymással kombinálva. Különösen előnyös a kis mértékben helyettesített hidroxI-propil-ceHuíóz.
Csúsztatószerek például a magnézium-sxtearáf, szfearinsav, paimitinsav, kalcium-sztearát és a talkum, amelyeket használhatunk önmagukban, vagy egymással kombinálva.
A jelen találmány szerinti készítményeket alkotó összetevők mennyiségét nem határozzuk meg különösen. így például az NK-1Ö4 jelzésű vegyü Jetnek, sójának vagy észterének mennyisége 0,01 íömeg% *· » »*> K * X s* ' * ··♦ χ ·χ * * * * «t Λ * ft ’* V· « és 40 tőmeg% között, előnyösen 0,05 tömeg% és 10 tömeg % között, és még előnyösebben 0,5 tőmeg% és 5 íömeg% között lehet; és a bázlkus anyagot olyan mennyiségben adjuk hozzá a készítményhez, amely szükséges ahhoz, hogy a készítmény vizes oldatának vagy diszperziójának pH-ja 7 és 8 közé essen. Ha a készítményt orálisan adagolható szilárd formában állítjuk elő, akkor kívánatos, hogy a hozzáadott vivőanyag mennyisége 30 tömeg% és 95 tömeg% közé, a kötőanyag menynyisége 1 tömeg% és 20 tömeg% közé, a szétesést elősegítő anyag mennyisége 1 tömeg% és 30 tőmeg% közé, és a csúsztatószer mennyisége 0,5 fömeg% és 10 tömeg % közé essen.
Ha ezenkívül szükséges, bármely további összetevőt, például édesítőszereket, ízesítőszereket és színezőanyagokat is adhatunk a jelen találmány szerinti készítményekhez.
A jelen találmány szerinti készítményhez hozzáadandó bázikus anyagnak azon mennyisége, amely szükséges ahhoz, hogy a készítmény vizes oldatának vagy diszperziójának pH-ja 7 és 8 közé essen, az alábbi: abban az esetben, ha magnézium-rneíaszííikát-aíuminátat használunk önmagában, akkor ennek mennyisége körülbelül 1 tömeg% és 8,5 töme.g-% között van; abban az esetben, ha dikáiium-hidrogén-foszfátot használunk önmagában, akkor ennek mennyisége körülbelül 0,1 tömeg% és 1,7 tömeg% között van; abban az esetben, ha L-arglnint használunk önmagában, akkor ennek mennyisége körülbelül 0,01 tömeg% és 0,1 tömeg% között van; míg, ha nátrlum-hidrogén-karbonátof használunk önmagában, akkor ennek mennyisége körülbelül 0,1 tömeg% és 2 tömeg% között van. Amint ezt a fentiekben említettük, előφφ * nyös, ha a bázikus anyagot önmagában használjuk. Alkalmazhatjuk azonban két vagy több Ilyen bázikus anyag kombinációját is.
A jelen találmány szerinti készítményeket elláthatjuk bevonattal is, és így filmbevonatú tablettákat vagy cukorbevonatú tablettákat készíthetünk. A bevonat alapanyagául használhatunk például ceUulöz-féleségeket, amilyenek például a hidroxi-propil-cellulőz és a hidroxi-propil-metíi-cellulóz: továbbá amino-alkii-metakrilát E~kopolimert, fehérített cukrot és paíluíánt. A bevonat alapanyagához íágyltőszerként használhatunk például makrogol 80ÖÖ-et. trietü-citrátot vagy triacetil-propilén-g ükolf.
A jelen találmány szerinti gyógyászati készítményeket előállíthatjuk bármely, az orálisan adagolható, szilárd halmazállapotú készítmények előállításához szokásosan használt, önmagában ismert módszerrel. Ha e célra keveréses granulálási alkalmazunk, akkor ezt az alábbi módon kivitelezhetjük. Először összekeverjük az NK-104 jelzésű vegyületet, a bázikus anyagot, a vivöanyagot, a kötőanyagot és a szétesést elősegítő anyagot. A kapott elegyhez ezután vizet adunk, majd keverve granuláljuk, és megszárítjuk, így száraz granulátumot kapunk. Ezután a granulátumot összekeverjük a csúsztatószerrel, és a keverékből egy, a szemcsés változat elkészítésére alkalmas berendezéssel szemcséket (pellet) készítünk. A granulálási elvégezhetjük fluídízáciös ágyban is, ezt az alábbi módon végezzük. Először összekeverjük az NK104 jelzésű vegyületet, a bázikus anyagot, a vivöanyagot és a szétesést elősegítő anyagot. Ezután egy fiuidizációs ágy formájú granuláló berendezésben a kötőanyag vizes oldatát rápermetezzük az előzőleg kapott ♦ ♦ keverékre, így granulátumot készítünk. A granulátumot azután összekeverjük a csúsztatöszerrel, és a szemcsés anyag készítésére alkalmas berendezéssel szemcsásítjük.
A fentiekben ismertetett módszerekkel előá ii ított szemcséket valamely szokásos, a bevonatok készítésére alkalmas berendezésben bevonattal láthatjuk eh e célra a bevonatot adó alapanyag és adott esetben egy lágyítőszer és/vagy színezőanyag oldatát vagy szuszpenzíóját használjuk. így fiimbevonafú tablettákat vagy cukorbevonatú tablettákat készítünk.
állítása
A jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények összeté telére az alábbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákat adunk meg. Az alábbi példákban szereplő, kis mértékben helyettesített bidroxi-propil-celluloz a kereskedelemben gyógyszerkészítmények adalékanyagaként beszerezhető anyag, amely 5 - 18 %
OC3H.5OH képletű hídroxi-propoxi-csoportot tartalmaz. A 2910 jelzésű hidroxi-propsl-metíl-oellulóz 28 - 30 % metoxicseportot és 7 - 12 % OCsHgOH képletű hidroxi-propoxl-csoportot tartalmaz. Mind a kis mértékben helyettesített hídroxí-propU-eellulózt, mind a 2810 jelzésű hidroxi-propil-mefíi-ceílulózt, amelyeket az alábbi példákban megadott készítmények összetevőiként használunk: ismerteti Japán Gyógyszerkönyv 12. kiadása.
* A »1 ««ΑΧ ♦ a • » ♦ » ’i « « » * * A » ♦ >
« * ♦ * ·♦*
1. példa
A jelen példában tabletták előállítását Ismertetjük, amelyek összetétele az alábbi.
Az NK-1Ö4 jelzésű vegyület kalcium-sója 1,0 mg laktóz 101,4 kis mértékben helyettesített hídroxí-propll-cellulóz 12,0
2910 jelzésű hidroxi-propil-metil-eellulóz 2,0 magnézlum-metaszílikát-alumínát 2,4 magnézium-sztearát 1,2
Összesen (egy tabletta) 120,0
A fenti összetevőket - a magnézium-sztearát kivételével összekeverjük, és Igy homogén, porszerü keveréket készítünk. Ehhez megfelelő mennyiségű tiszta vizet adunk, és a keveréket keverés közben granuláljuk, majd szemcsésítjük. A kapott szemcsés anyaghoz hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, és az így nyert keverékből az NK-1Ö4 jelzésű vegyüíetet tartalmazó tablettákat készítünk,
2. példa
Az 1. példában leirt módon járunk el, és az alábbi összetételű tablettákat készítjük el
Az NK-1Ö4 jelzésű vegyidet kalcium-sója 1,0 mg laktóz 102,8 kis mértékben helyettesített hidroxi-propíl-ceiíulőz
12,0
Η * « « « * ♦ * * * Φ X Φ «· * * X Φ * ♦
Φ» X Φ XX
2910 jelzésű hidroxi-propíí-meíil-celiulőz 2,0 d ί k á I i u m- h i d r ο g é η -f ο s zf á t 1,0 m a g n é z i u m - s zte a rét 1,2
Összesen (egy tabletta) 120,0
3. példa
Az 1. példában leírt módon járunk el, és az alábbi összetételű tablettákat készítjük el.
Az NK-104 jelzésű vegyület kalcium-sója 1,0 mg laktőz 103,7 kis mértékben helyettesített bidroxl-propil-oellulőz 12,G
2910 jelzésű hldroxí-propil-metll-cellulőz 2.0
L-arg i n in 0,1 magnézium-sztearát 1,2
Összesen (egy tabletta) 120,0
4. példa
Az 1. példában leírt módon járunk el, és az alábbi összetételű tablettákat készítjük el.
Az NK-104 jelzésű vegyület kalcium-sója 1,0 mg laktőz 103,2 kis mértékben helyettesített bidroxi-prepit-celíulöz 12,0
2910 jelzésű bidroxí-propil-mefií-celíulóz
2,0 *♦ m a g né ζ I u m -m et a szí U k át- a I u m i n át Ö, 6 magnézium-sztearát 1,2
Összesen (egy tabletta) 120,0
Az 1-4, példák bármelyike szerint előállított tabletták 5 %-os szuszpenzlöjának pH-ját megmérjük (a szuszpenzíót ágy készítjük el, hogy egy tablettát 2,4 ml tiszta vízben szuszpendálunk).
A tablettákat 2 héten át 80°C hőmérsékleten tároljuk, majd nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel megmérjük a tablettákban változatlanul megmaradt NK-104 kalclum-só %-os mennyiségét. Másrészt, megfigyeljük, milyen változásokat okoz a tabletták külső megjelenésében, ha 3 napon át 80°C hőmérsékleten tároljuk azokat. A vizsgálati eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be.
1, táblázat
1. példa 2. példa 3. példa 4. példa
Az 5 %-os szuszpenzió pH-ja 7
A változatlan NK-104 kalcium-só %-os
7,5
7.1 mennyisége * * X »
A külső megjelenés nincs nincs nincs nincs
1.3 változása változás változás változás változás
- 3. konfreilpélda
Az 1. példában leírt módon eljárva kontroíítablettákat állítunk elő, amelyek összetétele az alább megadott. E tablettákat az 1, vizsgálatban megadottal azonos módon vizsgáljuk, mérjük minden tabletta 5 %-os szuszpenziójának ρΗ-ját, az NK-104 jelzésű vegyület kalcium-sója változatlanul megmaradt %-os mennyiségét, és a tabletták külső megjelenésében megnyilvánuló változásokat. A vizsgálati eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be.
* * ♦·.*
2, táblázat
| 1. kontroli- példa | 2. kontroll· példa | 3. kontroli példa | |
| NK-104 ka leiem-· só | 1,0 mg | 1,0 mg | 1 >0 mg |
| iaktőz | 103,8 | 08,8 | 98,8 |
| kis mértékben helyette- | |||
| sített h I d roxi-propll- | |||
| -cellulóz | 12,0 | 12,0 | 12,0 |
| 2910 jelzésű hidroxi- | |||
| -propil-metn-cellulőz | 2,0 | 2,0 | 2,0 |
| π á tr I u m - a s z k o r b á t | 5,0 | ||
| aszkorbinsav | 5,0 | ||
| mag néz i u m - s z t e a rát | 1,2 | ||
| összesen (egy tabletta) | 120,0 | 120,0 | 120,0 |
| az 5 %-os szuszpenzíő | |||
| pH-ja | 6.6 | 6,3 | 3,3 |
| a változatlan NK-104 kal- | |||
| cium-só %-os mennyisége, | |||
| 2 hetes, 6ö°C-on való tá- | |||
| rolás után | 88 % | 77 % | 38 lé |
| a külső megjelenés vál- | |||
| tozása, 3 napos, 60°C-on |
való tárolás után nincs változás nincs változás nincs változás
Amint ez a vizsgálati eredményeket bemutató 1. és 2, táblazatböl kitűnik, azon tabletták esetében, ahol a készítmény 5 %-os szuszpenziójának pH-ja 7 vagy ennél magasabb, a 2 hetes, 80°C hőmérsékleten való tárolás után az NK-104 jelzésű vegyület kalcium-sója változatlanul megmaradt %-os mennyisége nagy, mig azon készítmények esetében, amelyek pH-ja 7 vagy ennél aiacsonabb, az ezekből készített 5 %-os szuszpenziő esetében ez az érték alacsonyabb, és a pH csökkenésével ez is csökken.
5. példa és 4. konfroiipéida
Az 1, példában leírt módon járunk el, és az alább megadott összetételű tablettákat készítjük el, E tablettákat az 1, vizsgálatban leírttal azonos módon vizsgáljuk, meghatározzuk az egyes tabletták 5 %os szuszpenziójának pH-ját, és a tabletták külső megjelenésében bekövetkező változásokat. A vizsgálati eredményeket a 3. táblázatban mutatjuk be.
·*φ
Φ X #- φ *φ
X
3. táblázat
4. kontrollpélda
5. példa
ΝΚ-104 kalctum-só 1,0 mg laktóz 101,4 kis mértékben helyettesített h id rox I- p rop ί 1~ cél1 u 1 ő z 12,0
2910 jelzésű hkiroxí-propíl··
-metn-celiuioz 2,0 m a g n é z I u m - m e t a s z ί H k át- a I u m ί n á t 2,4 magnézium-sztearát 1,2 összesen (egy tabletta) 120,0 az 5 %~os szuszpenzió pH-ja 7,8 a külső megjelenés változása, napos, 60cC-on való tárolás után nincs változás
1,0 mg
93.9
12,0
9,9
1,2
20,0 X. Ó •8';3 színe halvány sárgásbarna lett
8. példa és 5. kontroiipéida
Az 1. példában leírt módon járunk el, és az alább megadott összetételű tablettákat készítjük el. E tablettákat az 1. vizsgálatban leírttal azonos módon vizsgáljuk, meghatározzuk az egyes tabletták 5 yx * *♦*·* β * χ ♦ * * * ♦ ν Μ ♦ ♦ ♦
X * * < χ «« ♦
* os szuszpenziójának ρΗ-ját, és a tabletták külső megjelenésében bekövetkező változásokat. A vizsgálati eredményeket a 4. táblázatban mutatjuk be.
4. táblázat
6. példa
5. kontroHpéi
NK-1Ö4 kalcium-só laktóz kis mértékben helyettesített b i d r ο χ I - p r ο ρ 11 - oe t lu I éz 2910 jelzésű hidroxs-propil-metil-ceiluloz
L-arginin magnézium-sztearát összesen (egy tabletta) az 5 %-os szuszpenziő pH-ja a külső megjelenés változása, 3 napos, 60°C~on való tárolás
1,0 mg
103,7
12,0
2,0
0,1
1,2
120,0
7,5
1,0 mg
93,9
12,0
2,0
9,9
1,2
20,0
9,8 után nincs változás színe halvány sárgászöld lett > X « «
Az 1. példában leírt módon járunk el, és az alább megadott összetételű tablettákat készítjük el. £ tablettákat az 1. vizsgálatban leírttal azonos módon vizsgáljuk, meghatározzuk az egyes tabletták 5 %os szuszpenziójának pH-ját, és a tabletták külső megjelenésében bekövetkező változásokat. A vizsgálati eredményeket az 5. táblázatban mutatjuk be.
5, táblázat
7, példa 6. kontrollpélda
NK-104 kalclum-só 1,0 mg laktóz 101,8 kis mértékben helyettesített hidroxi-propil-ceiluÍóz 12,0
2910 jelzésű hldrcxl-propil- metil-cellulóz 2,0 n á t r I u m - h I d r o g é n - k a rb o nát 2,0 magnézium-sztearát 1,2 összesen (egy tabletta) 120,0 az 5 %-os szuszpenzió pH-ja 7,8
1,0 mg
93,9
12,0
2,0
9,9
1,2
120,0
9,8 a külső megjelenés változása, 3 napos, 80°C~on való tárolás után nincs változás színe sötét tengerészkék
Xfcfcx * * X * 4 9 fc « x fc fc * * x fcfc X fc fc fc χ » fc Κ-φ» ett
Az 1. példában leírt módon járónk el, és az alább megadott összetételű tablettákat készítjük el. E tablettákat az 1. vizsgálatban leírttal azonos módon vizsgáljuk, meghatározzuk az egyes tabletták 5 %os szuszpenziójának pH-ját, és a tabletták külső megjelenésében bekövetkező változásokat. A vizsgálati eredményeket a 6. táblázatban mutatjuk be.
6. táblázat
8, példa 7. kontrollpélda
NK-1Ö4 kalcium-só 1,0 mg iaktöz 102,8 kis mértékben helyettesített b l d r ο x i - p rop 1bee II u I óz 120
2910 jelzésű hidroxbpropil-metíi-ceiiulőz 2,0
1,0 mg
93.9
12,0
2,0 d I k á 1le m ~ h I d regé n -f o s zf á t m a g n éz i u m - s z t e arát
1,0 9.9
1,2 1,2
-*·♦ »»»♦ X- * * ♦ w ♦ X XX· x ··*·« * » ♦ * » * * ♦ ♦ 9 «
X* *x * ♦ összesen (egy tabletta) 120,0 az 5 %-os szuszpenzió pH-ja 7,7 a külső megjelenés változása, napos, 60'C-on való tárolás
120,0 után nincs változás színe naranossárgára változott
Amint ez kitűnik a 3 - 6. táblázatokban bemutatott vizsgálati eredményekből, azokban az esetekben, amikor a tabletták S %-os szuszpenziójának pH-ja 8 vagy ennél alacsonyabb, akkor a tabletták külső megjelenése nem változott, még akkor sem, ha 3 napon át 8Ö°C hőmérsékleten tároltuk azokat. Ezzel szemben a tabletták külső megjelenése megváltozott azokban az esetekben, amikor a tabletták S %-os szuszpenzíójának pH-ja 8-nál magasabb volt.
A jelen találmány szerinti gyógyászati készítményeknek az Időtől függő stabilitása jó, e készítmények külső megjelenése nem szenved változást, még hosszabb tárolás után sem. Ezért e készítmények, különösen az orálisan adagolható, szilárd halmazállapotú készítmények formájában alkalmasak orvosi felhasználásra.
A jelen találmány szerinti, az NK-104 jelzésű vegyületet, ennek sóját vagy észterét tartalmazó gyógyászati készítmények különösen alkalmasak olyan betegek, és különösen emberek kezelésére,
Λ ♦:
♦ κ <
ί» «·*:· akik, illetve amelyek hiperlípémiában vagy atberoszkierózisban szenvednek vagy erre hajlamosak. A kezelést úgy végezzük, hogy egy ilyen betegnek az említett gyógyászati készítményt adagoljuk,
A különösen előnyös, egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerformákat a fenti példákban ismertettük.. Nyilvánvaló, hogy a jelen találmány szerinti készítményeknek egy adott gyógykezelés során előnyösen, különösen alkalmazott dózisa különféle ismert tényezők függvényében változhat, ilyen tényezők példáol ez adott készítmény összetétele, az alkalmazott hatóanyag anyagi minősége, az alkalmazás módja, az adagolás konkrét helye és más, hasonlók. Egy szakember könynyen meg tudja határozni, hogy egy adott adagolási rendszeren belül melyek a legkedvezőbben adagolható mennyiségek, ha e célra a szokásos, önmagában ismert dózis meghatározási módszereket alkalmazza, tekintetbe véve a fenti útmutatásokat,
A jelen találmányt annak előnyős kivitelezési alakjaira nézve Irtuk le részleteiben. Nyilvánvaló azonban, hogy egy szakember a jelen leírást fígyelembevéve módosításokat és javításokat eszközölhet a jelen találmány szellemében és oltalmi körén belül, amely oltalmi kört a következő igénypontok határozzák meg.
Claims (8)
- S Ζ Α 8 A D A L. ΜI 1G É Ν Υ Ρ Ο Ν Τ Ο Κ1. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként {£-)-3,5~d I hidrox 1-7-(4- --(4^41 oor-fen il)~2 '-cl klopropll-kin öli n-3-ll}-6-heptén se vat, ennek sóját vagy észterét tartalmazza, amelyhez bázikus anyagot adunk, és ezáltal a készítmény vizes oldatának vagy diszperziójának pH-ja 7 és 7,8 közé esik.
- 2. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként (E)-3,5-d ih Idro xl-7-[4'~(4-fiuor-fend)-2--cíklopfOpil-kinolln-3--íl1-8-hepténsa vat, ennek sóját vagy észterét tartalmazza, amelyhez bázikus anyagot adunk, és ezáltal a készítmény vizes oldatának vagy diszperziójának pH-ja 7,1 és 7,8 közé esik.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az (Ej-3)5~dlh!díox:i-7-[4'-<4’>~fl'uo-r-fenH)-2i-.cik.!opropíiÁlnölln-3 -ííJ-6-hepfénsav sója e sav káéiem-söja. \ ,
- 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a bázikus anyag egy vagy több antacid vagy pH szabályozó anyag.
- 5. A 4. igénypont szerinti gyógyászati készítmény jellemezve, hogy az antacid a ÁáAé-fyé'metasziiikát-aluminát.azzal8. A 4. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a pH szabályozó anyag L-argmln vagy dikáíium-hldrogén-foszfát.
- 7, Az 1 - 6, igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hegy az említett összetevőkön túlmenően tartalmaz legalább egy vivőanyagot, szétesést elősegítő anyagot, kötőanyagot és/vagy csúsztatőszert.
- 8. Az 1 - '7, igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény egy orálisan adagolható, szilárd halmazállapotú gyógyszertorma.8. A 7. vagy 8. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a vlvőanyag a laktóz.lö. A 7 - 9, Igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a szétesést elősegítő anyag a kis mértékben helyettes íte tt h id r ο x i - p rop i 1 -cél 1 υ I ő z.
- 11. A 7 - 10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy a kötőanyag a hídroxl-propil-metil-ceilnlóz.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35465495 | 1995-12-22 | ||
| PCT/JP1996/003722 WO1997023200A1 (en) | 1995-12-22 | 1996-12-20 | Pharmaceutical composition stabilized with a basic agent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9903536A2 HUP9903536A2 (hu) | 2000-03-28 |
| HUP9903536A3 HUP9903536A3 (en) | 2001-06-28 |
| HU227798B1 true HU227798B1 (en) | 2012-03-28 |
Family
ID=18439011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9903536A HU227798B1 (en) | 1995-12-22 | 1996-12-20 | Pharmaceutical composition stabilized with a basic agent |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0814782B1 (hu) |
| JP (1) | JP3276962B2 (hu) |
| KR (1) | KR100348842B1 (hu) |
| CN (1) | CN1137684C (hu) |
| AT (1) | ATE228354T1 (hu) |
| AU (1) | AU725622B2 (hu) |
| CA (1) | CA2213608C (hu) |
| CZ (1) | CZ288545B6 (hu) |
| DE (2) | DE69625046T2 (hu) |
| DK (1) | DK0814782T3 (hu) |
| ES (1) | ES2183023T3 (hu) |
| FR (1) | FR11C0007I2 (hu) |
| HU (1) | HU227798B1 (hu) |
| IL (1) | IL121565A (hu) |
| MX (1) | MX9706389A (hu) |
| NO (2) | NO316724B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ324446A (hu) |
| PL (1) | PL186907B1 (hu) |
| PT (1) | PT814782E (hu) |
| RU (1) | RU2142790C1 (hu) |
| SI (1) | SI0814782T1 (hu) |
| SK (1) | SK282991B6 (hu) |
| TW (1) | TW436294B (hu) |
| UA (1) | UA29513C2 (hu) |
| WO (1) | WO1997023200A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA9610792B (hu) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CO5140079A1 (es) * | 1998-10-14 | 2002-03-22 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica de liberacion sostenida y metodo para liberar un agente farmaceuticamente activo de liberacion sostenida y metodo para liberar un agente far- maceuticamente activo |
| SI20109A (sl) * | 1998-12-16 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Stabilna farmacevtska formulacija |
| WO2000053173A1 (en) * | 1999-03-08 | 2000-09-14 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of hmg-co-a reductase inhibitors |
| US6569461B1 (en) | 1999-03-08 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors |
| EP1036563A1 (en) * | 1999-03-08 | 2000-09-20 | MERCK & CO. INC. | Delayed-release oral formulation of dihydroxy open acid simvastatin and salts and esters thereof |
| JP4048780B2 (ja) * | 1999-12-13 | 2008-02-20 | 株式会社豊田中央研究所 | キノリン誘導体化合物及び有機電界発光素子 |
| GB0001621D0 (en) * | 2000-01-26 | 2000-03-15 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
| USRE44578E1 (en) | 2000-04-10 | 2013-11-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stable pharmaceutical compositions containing 7-substituted-3,5-dihydroxyheptanoic acids or 7-substituted-3,5-dihydroxyheptenoic acids |
| US6242003B1 (en) | 2000-04-13 | 2001-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6806290B2 (en) | 2000-06-09 | 2004-10-19 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
| CZ20023826A3 (cs) | 2000-06-09 | 2003-04-16 | Lek Pharmaceuticals D. D. | Stabilizovaná farmaceuticky účinná kompozice a léčivý přípravek tuto kompozici obsahující |
| US20060127474A1 (en) | 2001-04-11 | 2006-06-15 | Oskar Kalb | Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin |
| TW200404544A (en) * | 2002-06-17 | 2004-04-01 | Kowa Co | Controlled release pharmaceutical composition |
| AU2003264443A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-08 | Kowa Co., Ltd. | Preparation for external use |
| AR041089A1 (es) | 2003-05-15 | 2005-05-04 | Merck & Co Inc | Procedimiento y composiciones farmaceutiicas para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas |
| WO2005062824A2 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Merck & Co., Inc. | Anti-hypercholesterolemic compounds |
| ATE535614T1 (de) | 2003-12-30 | 2011-12-15 | Kowa Co | Screening-verfahren fuer gamma-sekretase- inhibitoren |
| SE0400235D0 (sv) * | 2004-02-06 | 2004-02-06 | Active Biotech Ab | New composition containing quinoline compounds |
| US8314124B2 (en) | 2004-02-06 | 2012-11-20 | Active Biotech Ab | Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them |
| US8309574B2 (en) | 2004-02-25 | 2012-11-13 | Kowa Company, Ltd. | Nuclear transfer promoter for Rac protein and method of screening the same |
| WO2005079847A1 (ja) | 2004-02-25 | 2005-09-01 | Kowa Company, Ltd. | Cdc42タンパク質の核内移行促進剤及びそのスクリーニング方法 |
| US20060211752A1 (en) | 2004-03-16 | 2006-09-21 | Kohn Leonard D | Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression |
| UA87854C2 (en) | 2004-06-07 | 2009-08-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators |
| AU2006204038A1 (en) | 2005-01-06 | 2006-07-13 | Merck & Co., Inc. | Drug combination therapy and pharmaceutical compositions for treating inflammatory disorders |
| EP1726962A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-29 | Leiden University Medical Center | Apolipoprotein E plasma levels for monitoring and reducing the risk of cardiovascular disease |
| CN101103983B (zh) * | 2006-07-14 | 2012-09-26 | 海南盛科生命科学研究院 | 一种用碱试剂稳定的含匹伐他汀钙的药用组合物及制备工艺 |
| EP2546232A1 (en) | 2007-06-20 | 2013-01-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Diphenyl Substituted Alkanes |
| US8372877B2 (en) | 2010-04-16 | 2013-02-12 | Cumberland Pharmaceuticals | Stabilized statin formulations |
| KR20130137623A (ko) | 2010-10-06 | 2013-12-17 | 고쿠리츠다이가쿠호우진 도쿄다이가쿠 | 림프 부종 예방 치료제 |
| EP2665707B1 (en) | 2011-01-20 | 2017-01-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Mineralocorticoid receptor antagonists |
| EP2698159A4 (en) | 2011-04-12 | 2014-11-05 | Sawai Seiyaku Kk | PITAVASTATE-CONTAINING PREPARATION AND METHOD OF MANUFACTURING THEREOF |
| US9487506B2 (en) | 2011-04-13 | 2016-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Mineralocorticoid receptor antagonists |
| WO2012153181A1 (en) | 2011-05-11 | 2012-11-15 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Pharmaceutical composition comprising pitavastatin or its pharmaceutically acceptable salts |
| CN102861018A (zh) * | 2011-07-05 | 2013-01-09 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种匹伐他汀钙制剂及其制备工艺 |
| JP5809467B2 (ja) * | 2011-07-12 | 2015-11-11 | エルメッド エーザイ株式会社 | ピタバスタチン含有組成物及びその製造方法 |
| JP5844574B2 (ja) * | 2011-08-10 | 2016-01-20 | 共和薬品工業株式会社 | ピタバスタチンを含有する安定化された薬物組成物 |
| WO2013055606A1 (en) | 2011-10-13 | 2013-04-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Mineralocorticoid receptor antagonists |
| EP3269362A1 (en) | 2012-08-08 | 2018-01-17 | KOWA Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising pitavastatine |
| CN102885797A (zh) * | 2012-10-29 | 2013-01-23 | 福州海王福药制药有限公司 | 一种含匹伐他汀钙的组合物及其制备方法和应用 |
| US9750723B2 (en) | 2013-10-31 | 2017-09-05 | Ohio University | Prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease |
| JP6649902B2 (ja) | 2014-05-30 | 2020-02-19 | ファイザー・インク | 選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのカルボニトリル誘導体 |
| WO2016010610A2 (en) | 2014-07-18 | 2016-01-21 | Ohio University | Imidazole and thiazole compositions for modifying biological signaling |
| CN105343008A (zh) * | 2015-12-15 | 2016-02-24 | 青岛华之草医药科技有限公司 | 一种匹伐他汀钙组合物 |
| CN107913257A (zh) * | 2016-10-10 | 2018-04-17 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种包含瑞舒伐他汀钙的药物组合物及其制备方法 |
| JP6937195B2 (ja) * | 2017-09-01 | 2021-09-22 | 興和株式会社 | 医薬組成物 |
| WO2023275715A1 (en) | 2021-06-30 | 2023-01-05 | Pfizer Inc. | Metabolites of selective androgen receptor modulators |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1327010C (en) * | 1986-02-13 | 1994-02-15 | Tadashi Makino | Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production |
| CA1336714C (en) * | 1987-08-20 | 1995-08-15 | Yoshihiro Fujikawa | Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US5030447A (en) * | 1988-03-31 | 1991-07-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions having good stability |
| JP3528186B2 (ja) * | 1991-06-24 | 2004-05-17 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩 |
| HU9203780D0 (en) * | 1991-12-12 | 1993-03-29 | Sandoz Ag | Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them |
-
1996
- 1996-12-20 NZ NZ324446A patent/NZ324446A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 DE DE69625046T patent/DE69625046T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 WO PCT/JP1996/003722 patent/WO1997023200A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-20 KR KR1019970705768A patent/KR100348842B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 PT PT96942588T patent/PT814782E/pt unknown
- 1996-12-20 PL PL96321868A patent/PL186907B1/pl unknown
- 1996-12-20 SI SI9630566T patent/SI0814782T1/xx unknown
- 1996-12-20 UA UA97084351A patent/UA29513C2/uk unknown
- 1996-12-20 DE DE201112000014 patent/DE122011000014I1/de active Pending
- 1996-12-20 IL IL12156596A patent/IL121565A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 ZA ZA9610792A patent/ZA9610792B/xx unknown
- 1996-12-20 SK SK1160-97A patent/SK282991B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 CA CA002213608A patent/CA2213608C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 ES ES96942588T patent/ES2183023T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 CZ CZ19972681A patent/CZ288545B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 JP JP52350097A patent/JP3276962B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 HU HU9903536A patent/HU227798B1/hu unknown
- 1996-12-20 AU AU11715/97A patent/AU725622B2/en not_active Expired
- 1996-12-20 AT AT96942588T patent/ATE228354T1/de active
- 1996-12-20 EP EP96942588A patent/EP0814782B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 CN CNB961920653A patent/CN1137684C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 DK DK96942588T patent/DK0814782T3/da active
- 1996-12-20 RU RU97114095A patent/RU2142790C1/ru active
- 1996-12-21 TW TW085115860A patent/TW436294B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-08-19 NO NO19973814A patent/NO316724B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-08-21 MX MX9706389A patent/MX9706389A/es unknown
-
2011
- 2011-03-17 FR FR11C0007C patent/FR11C0007I2/fr active Active
- 2011-05-04 NO NO2011006C patent/NO2011006I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU227798B1 (en) | Pharmaceutical composition stabilized with a basic agent | |
| RU2121835C1 (ru) | Фармацевтическая композиция | |
| US20040048924A1 (en) | Ibuprofen composition | |
| IL96995A (en) | Pharmaceutical preparations containing fimobandan and their preparation | |
| US9399064B2 (en) | Pitavastatin-containing preparation and method for producing same | |
| US6465477B1 (en) | Stable pharmaceutical composition | |
| IL125403A (en) | Pharmaceutical preparations containing silane and stabilized against recombination | |
| HU222489B1 (hu) | Stabilizált gyógyszerkészítmények és eljárás az előállításukra | |
| US5384323A (en) | Stabilized dopaminergic compositions | |
| US5091191A (en) | Pharmaceutical composition with improved dissolution property | |
| JP2006022040A (ja) | 高い安定性を有するシンバスタチン固形製剤 | |
| KR20090012356A (ko) | 아데노신 5' 삼인산 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염을함유하는 고형 제제 | |
| HU221849B1 (hu) | HMG-CoA reduktáz inhibitor fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények | |
| JP2013103924A (ja) | 結晶性アトルバスタチンカルシウム含有錠剤の製造方法 | |
| JP2003300874A (ja) | 塩酸プソイドエフェドリン含有固形製剤 |