JP3528186B2 - 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩 - Google Patents

光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩

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JP3528186B2 JP12727792A JP12727792A JP3528186B2 JP 3528186 B2 JP3528186 B2 JP 3528186B2 JP 12727792 A JP12727792 A JP 12727792A JP 12727792 A JP12727792 A JP 12727792A JP 3528186 B2 JP3528186 B2 JP 3528186B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、高脂血症、動脈硬化症
等の予防、治療に有用な光学活性キノリンメバロン酸誘
導体の重要な合成中間体及びその光学分割法に関する。
【０００２】
【従来の技術】式〔Ｖ〕で表されるキノリンメバロン酸
化合物及び式〔VI〕で表されるキノリンメバロノラクト
ン化合物
【０００３】
【化５】
【０００４】〔式中、Ｒ1は水素原子、C1-4の低級アル
キル基、即ち、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-
プロピル基、t-ブチル基、n-ブチル基、i-ブチル基、s-
ブチル基、若しくはNa、K、1/2Ca、又はHNR2R3R4(R2、R
3、R4はそれぞれ水素、C1-3の低級アルキル基又は２−
ヒドロキシエチル基を意味するか、R2が水素またはメチ
ル基の時、R3、R4が一緒になって-(CH2)4-、-(CH2)5-、
-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-NH-(CH2)2-を意味す
る。）を示す。〕は特開平１−２７９８６６号公報に記
載されているラセミ体、若しくは４つの光学異性体を有
する化合物であり、コレステロール生合成の律速酵素で
あるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼの強力な阻害剤であ
り、高脂血症、動脈硬化等の予防、治療における医薬品
として期待されている。
【０００５】又、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼの阻害剤
のキノリンカルボン酸誘導体に関しては、下記の文献に
記載された例が知られている。西独特許ＤＥ−３９０５
９０８号公報、米国特許４７６１４１９号公報、米国特
許４９２３８６１号公報、欧州特許公開公報３５６７８
８号公報。化合物〔Ｖ〕及び〔VI〕は特開平１−２７９
８６６号公報に記載の通り、以下のように合成すること
ができる。
【０００６】
【化６】
【０００７】
【化７】
【０００８】〔式中、R5、R6、R7はC1-4の低級アルキル
基、即ち、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロ
ピル基、t-ブチル基、n-ブチル基、i-ブチル基、s-ブチ
ル基を表す。〕
【０００９】工程Ａは、エステル〔VII〕の第一アルコ
ール〔VIII〕への還元反応であり、各種の金属水素化
物、好ましくはジイソブチルアルミニウムヒドリドを用
いて、テトラヒドロフラン、トルエン等の溶媒中で−２
０℃から２０℃、好ましくは−１０℃から１０℃にて行
うことができる。
【００１０】工程Ｂは、第一アルコール〔VIII〕のアル
デヒド〔IX〕への酸化反応であり、各種酸化剤を用い
て、行うことができる。好ましくはメチレンクロリド中
ピリジニウムクロロクロメートを用いて０℃から２５℃
で行う方法、オキザリルクロリド、ジメチルスルホキシ
ド及び第３級アミン（例えば、トリエチルアミン）を用
いて行う方法（Ｓｗｅｒｎ酸化）、五酸化リン、ジメチ
ルスルホキシド及び第３級アミン（例えばトリエチルア
ミン）を用いて行う方法、若しくは三酸化イオウピリジ
ン錯体を用いて行う方法がある。
【００１１】工程Ｃは、α，β−不飽和カルボン酸エス
テル〔Ｘ〕の合成反応であり、アルコキシカルボニルメ
チルホスホネートを用いた、いわゆるＨｏｒｎｅｒ−Ｗ
ｉｔｔｉｇ反応によりトランス型のα，β−不飽和カル
ボン酸エステル〔Ｘ〕を得ることができる。塩基として
はナトリウムヒドリド、カリウム−ｔ−ブトキシド等を
用い、乾燥テトラヒドロフラン中−３０℃から０℃、よ
り好ましくは−２０℃から−１５℃で反応させる。
【００１２】工程Ｄは、α，β−不飽和カルボン酸エス
テル〔Ｘ〕のアリルアルコール〔XI〕への還元反応であ
り、各種の金属水素化物、好ましくはジイソブチルアル
ミニウムヒドリドを用いて、無水テトラヒドロフラン、
トルエン等の溶媒中で−１０℃から１０℃、好ましくは
−１０℃から０℃にて行うことができる。
【００１３】工程Ｅは、アリルアルコール〔XI〕のエナ
ール〔XII〕への酸化反応であり、各種酸化剤を用いて
おこなうことができる。好ましくは活性化二酸化マンガ
ンを用いて、テトラヒドロフラン、アセトン、エチルエ
ーテル、或いは酢酸エチル等の溶媒中、０℃から１００
℃、好ましくは１５℃から５０℃で行う方法、三酸化硫
黄ピリジン錯体を用いて行う方法、五酸化リン、ジメチ
ルスルホキシド及び第３級アミン（例えばトリエチルア
ミン）を用いて行う方法、若しくはより好ましくはオキ
ザリルクロリド、ジメチルスルホキシド及び第３級アミ
ン（例えばトリエチルアミン）を用いて行う方法（Ｓｗ
ｅｒｎ酸化）がある。
【００１４】工程Ｆはエナール〔XII〕とアセト酢酸エ
ステル類のダブルアニオンとの縮合反応であり、好まし
くは塩基としてナトリウムヒドリドとｎ−ブチルリチウ
ムを用い、テトラヒドロフラン中−８０℃から２０℃、
好ましくは−３０℃から０℃で行うことができる。
【００１５】工程Ｇは、化合物〔XIII〕のカルボニル基
の還元反応であり、金属水素化物好ましくは水素化ホウ
素ナトリウムを用いてエタノール中で−１０℃から５℃
で行う方法、水素化ホウ素亜鉛を用いて無水エーテル又
は無水テトラヒドロフラン中で−１００℃から２５℃、
好ましくは−８０℃から−５０℃で行う方法、そしてよ
り好ましくはトリエチルボラン又はジエチルメトキシボ
ランを用いて、無水テトラヒドロフラン−メタノール中
で−８０℃から−６０℃で水素化ホウ素ナトリウムを用
いて行う方法がある。（化合物〔XIV〕は化合物〔Ｖ〕
においてＲ1＝C1-4の低級アルキル基）
【００１６】工程Ｈは、エステル〔XIV〕の加水分解工
程であり、等モル量の塩基、好ましくは水酸化カリウ
ム、水酸化ナトリウムを用いて、メタノール或いはエタ
ノールと、水との混合溶媒中で１０℃から２５℃で行う
ことができる。（化合物〔XV〕は化合物〔Ｖ〕において
Ｒ1＝水素原子）
【００１７】工程Ｊは、遊離のヒドロキシ酸〔XV〕を脱
水反応させることによりメバロノラクトンを生成する工
程であり、適当な酸触媒、好ましくはトリフルオロ酢酸
を用いて行うことができる。又、ベンゼン或いはトルエ
ン中加熱還流しながら生成する水を除去するか、或いは
更に適当な脱水剤、たとえばモレキュラーシーブズ等を
加えることにより行うことができる。更に、無水塩化メ
チレン中のラクトン化剤、例えばカルボジイミド、好ま
しくは水溶性カルボジイミド、例えばＮ−シクロヘキシ
ル−Ｎ′−〔２′−（メチルモルホリニウム）エチル〕
カルボジイミドｐ−トルエンスルホネートを用い、１０
℃から３５℃好ましくは２０℃から２５℃で行うことが
できる。
【００１８】
【発明が解決しようとする課題】医薬品の場合、光学異
性体間で薬理活性や安全性が異なる例は数多く知られ、
より優れた医薬品を開発するためには、それらを光学分
割することが望まれている。しかしながら、ラセミ体で
あるキノリンメバロン酸〔（±）Ｉ〕の工業的に有用な
光学分割法の記載はない。
【００１９】
【課題を解決するための手段】本発明者らはラセミ体で
あるキノリンメバロン酸〔（±）Ｉ〕が光学活性アミン
であるＤ（＋）フェネチルアミン〔（＋）II〕と塩を形
成することにより光学活性キノリンメバロン酸〔（−）
Ｉ〕を分割しうることを見出し、本発明を完成するに至
った。
【００２０】即ち、本発明は、式〔（−）Ｉ・（＋）I
I〕で表される光学活性キノリンメバロン酸のジアステ
レオマー塩、
【００２１】
【化８】
【００２２】式〔（±）Ｉ〕で表されるキノリンメバロ
ン酸をＤ（＋）フェネチルアミン〔（＋）II〕と反応さ
せた後、生成する光学活性キノリンメバロン酸のジアス
テレオマー塩〔（−）Ｉ・（＋）II〕を分離することを
特徴とするキノリンメバロン酸〔（±）Ｉ〕の光学分割
法、
【００２３】
【化９】
【００２４】光学活性キノリンメバロン酸のジアステレ
オマー塩〔（−）Ｉ・（＋）II〕を酸で処理することに
より得られる式〔（−）Ｉ〕で表される光学活性キノリ
ンメバロン酸の製造法、
【００２５】
【化１０】
【００２６】光学活性キノリンメバロン酸〔（−）Ｉ〕
を脱水反応させることにより得られる式〔III〕で表さ
れる光学活性キノリンメバロノラクトンの製造法、
【００２７】
【化１１】
【００２８】光学活性キノリンメバロン酸〔（−）Ｉ〕
と塩基を反応させることにより得られる式〔IV〕で表さ
れる光学活性キノリンメバロン酸塩の製造法及び
【００２９】
【化１２】
【００３０】〔式中、R8はNa、K、1/2Ca、又はHNR2R3R4
(R2、R3、R4はそれぞれ水素、C1-3の低級アルキル基又
は２−ヒドロキシエチル基を意味するか、R2が水素また
はメチル基の時、R3、R4が一緒になって-(CH2)4-、-(CH
2)5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-NH-(CH2)2-を意味
する。）を示す。〕光学活性キノリンメバロン酸のジア
ステレオマー塩〔（−）Ｉ・（＋）II〕と塩基を反応さ
せることにより得られる式〔IV〕で表される光学活性キ
ノリンメバロン酸塩の製造法に関するものである。
【００３１】以下、本発明について詳細に説明する。
【００３２】
【化１３】
【００３３】
【化１４】
【００３４】〔式中、R8はNa、K、1/2Ca、又はHNR2R3R4
(R2、R3、R4はそれぞれ水素、C1-3の低級アルキル基又
は２−ヒドロキシエチル基を意味するか、R2が水素また
はメチル基の時、R3、R4が一緒になって-(CH2)4-、-(CH
2)5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-NH-(CH2)2-を意味
する。式中、R9はC1-4の低級アルキル基を意味する。）
を示す。〕
【００３５】工程Ｋはラセミエステル〔XVI〕の加水分
解工程であり、等モル量の塩基、好ましくは水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウムを用いてメタノールまたはエタ
ノールと水との混合溶媒中で０℃から２５℃で行うこと
ができ、これを酸水溶液、好ましくは塩酸を用いて中和
することにより、遊離のキノリンメバロン酸〔（±）
Ｉ〕を得ることができる。
【００３６】工程Ｌはキノリンメバロン酸〔（±）Ｉ〕
に対して光学分割剤としてＤ（＋）フェネチルアミン
〔（＋）II〕を反応させ晶析を行うことにより光学活性
キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩〔（−）Ｉ・
（＋）II〕を結晶として得ることができる。同様に光学
分割剤としてＬ（−）フェネチルアミン〔（−）II〕を
用いると光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマ
ー塩〔（＋）Ｉ・（−）II〕を得ることができる。従っ
て、光学分割剤を選択することによりキノリンメバロン
酸〔（±）Ｉ〕の所望の光学異性体を得ることができ
る。溶媒としては、ジエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン等のケトン系溶媒若しくはトルエン、キシレン等
の溶媒を単独で用いるか、それらの溶媒とメタノール、
エタノール等のアルコール系溶媒若しくはジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒との混合溶媒
を用いるのが好ましい。反応温度としては、通常０℃か
ら１００℃で行われ、晶析温度は通常−２０℃から１０
０℃で行われ、好ましくは−１０℃から８０℃の間で行
われる。
【００３７】工程Ｍは、光学活性キノリンメバロン酸の
ジアステレオマー塩〔（−）Ｉ・（＋）II〕に各種酸水
溶液を用いて容易に光学活性キノリンメバロン酸
〔（−）Ｉ〕を得ることができる。酸として好ましくは
ギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、より好ましくは塩酸が
用いられる。
【００３８】工程Ｎは、光学活性キノリンメバロン酸
〔（−）Ｉ〕を脱水反応させることにより光学活性キノ
リンメバロノラクトン〔III〕を生成する工程であり、
酸触媒好ましくはトリフルオロ酢酸を用いて行うことが
できる。又、ベンゼン或いはトルエン中加熱還流しなが
ら生成する水を除去するか、或いは更に脱水剤、たとえ
ばモレキュラーシーブズ等を加えることにより行うこと
ができる。更に、無水塩化メチレン中のラクトン化剤、
例えばカルボジイミド、好ましくは水溶性カルボジイミ
ド、例えばＮ−シクロヘキシル−Ｎ′−〔２′−（メチ
ルモルホリニウム）エチル〕カルボジイミド ｐ−トル
エンスルホネートを用い、１０℃から３５℃好ましくは
２０℃から２５℃で行うことができる。
【００３９】工程Ｏは、光学活性キノリンメバロン酸
〔（−）Ｉ〕と塩基とを反応させることにより光学活性
キノリンメバロン酸塩〔IV〕をつくることができる。こ
こでいう塩基とは、ピペラジン、モルフォリン、ジエタ
ノールアミン、トリエタノールアミン、NaOH、KOH、Ca
(OH)2、CaO等である。
【００４０】工程Ｐは、光学活性キノリンメバロン酸の
ジアステレオマー塩〔（−）Ｉ・（＋）II〕より光学活
性キノリンメバロン酸〔（−）Ｉ〕を単離することなく
光学活性キノリンメバロン酸塩〔IV〕を得ることができ
る。即ち、光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオ
マー塩〔（−）Ｉ・（＋）II〕に対し、水酸化アルカリ
金属（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）の
水溶液を加えることにより直接アルカリ金属塩（例えば
キノリンメバロン酸塩〔IV〕においてR8=Na, K）を得る
ことができる。またこれらのアルカリ金属塩水溶液に対
し、アルカリ土類金属塩素化物（例えばCaCl2)水溶液を
加えることによりアルカリ土類金属塩（例えばキノリン
メバロン酸塩〔IV〕においてR8=1/2Ca）を得ることがで
きる。
【００４１】
【実施例】以下、本発明を実施例にて詳述するが、本発
明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【００４２】〔参考例１〕 （±）−（Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−〔４′−
（４″−フルオロフェニル）−２′−シクロプロピルキ
ノリン−３′−イル〕ヘプト−６−エン酸化合物
〔（±）Ｉ〕 （±）−（Ｅ）−エチル−３，５−ジヒドロキシ−７−
〔４′−（４″−フルオロフェニル）−２′−シクロプ
ロピルキノリン−３′−イル〕ヘプト−６−エノエート
（化合物〔XVI〕においてR9=Et）６０ｇを１００ｍＬの
エタノール中に懸濁させ、１規定水酸化ナトリウム水溶
液２００ｍＬを加えた。反応進行に伴い、懸濁液は均一
な溶液となった。加水分解終了後、１規定塩酸２００ｍ
Ｌを加えた。この反応液を、ジクロロメタン５００ｍＬ
で抽出し、目的とする化合物〔（±）Ｉ〕を得た。 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)，δｐｐｍ １．０−１．１（ｍ，２Ｈ）， １．３−１．４（ｍ，
３Ｈ）， １．５−１．６（ｍ，１Ｈ）， ２．３−
２．４（ｍ，１Ｈ）， ２．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．
１）， ２．８−３．５（ｂ，３Ｈ）， ４．１−４．
２（ｍ，１Ｈ），４．４−４．５（ｍ，１Ｈ）， ５．
５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１，Ｊ＝１６．１），
６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１）， ７．１−７．４
（ｍ，６Ｈ），７．５−７．７（ｍ，１Ｈ）， ７．９
−８．０（ｍ，１Ｈ）．
【００４３】〔参考例２〕 キラル有機アミンを用いたジアステレオマー塩分割 参考例１で得られた化合物〔（±）Ｉ〕のジクロロメタ
ン溶液に、下表に示すキラル有機アミン１当量を加えた
後、溶媒を留去して対応するジアステレオマー塩を含む
残渣を得た。残渣が油状の場合を除き、１０重量倍のメ
チルイソブチルケトン−ジメチルホルムアミド（２０：
１，ｖ／ｖ）に加熱溶解させた後、１０〜２５℃に冷却
し結晶化の操作を行った。光学収率は、得られたジアス
テレオマー塩を酸で処理した後ラクトン化し、光学分割
カラム〔キラスファー（Ｅ．メルク社商標）〕を用いた
高速液体クロマトグラフィーで測定した。
【００４４】
【表１】 ─────────────────────────────────── 分割剤（キラル有機アミン） 化学収率(%） 光学収率(%ee) ─────────────────────────────────── Ｄ（＋）フェネチルアミン ４４ ７３ Ｒ（＋）α−（ｐ−トリル）エチルアミン ３０1) ６０ Ｒ（−）２−アミノ−１−ブタノール ８０ ０ Ｄ（−）α−フェニルグリシノール ──2) ── （−）Ｎ−ベンジル−α−フェニルエチルアミン ──2) ── （−）ｐ−ブロモ−α−フェニルエチルアミン ──2) ── ─────────────────────────────────── １）ゲル状物質が析出 ２）ジアステレオマー塩が油状物質であった。
【００４５】〔実施例１〕 （Ｅ）−３（Ｒ）−５（Ｓ）−ジヒドロキシ−７−
〔４′−（４″−フルオロフェニル）−２′−シクロプ
ロピルキノリン−３′−イル〕ヘプト−６−エン酸・Ｄ
（＋）フェネチルアミン塩 化合物〔（−）Ｉ・
（＋）II〕 参考例１で得られた化合物〔（±）Ｉ〕のジクロロメタ
ン溶液に、Ｄ（＋）フェネチルアミン〔（＋）II〕１
６．２ｇを加え撹拌した後、ジクロロメタンを留去し、
残渣を得た。残渣は、メチルイソブチルケトン、メチル
イソブチルケトン−エタノール（１０：１，ｖ／ｖ）で
結晶化を繰り返し、目的とする化合物〔（−）Ｉ・
（＋）II〕の白色結晶１９．８ｇを得た。（融点 １４
４〜１４７℃、光学純度 ９７％ｅｅ）。
【００４６】〔実施例２〕 （Ｅ）−６（Ｓ）−〔４′−（４″−フルオロフェニ
ル）−２′−シクロプロピルキノリン−３′−イルエテ
ニル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン 化合物〔III〕 実施例１で得られた（Ｅ）−３（Ｒ）−５（Ｓ）−ジヒ
ドロキシ−７−〔４′−（４″−フルオロフェニル）−
２′−シクロプロピルキノリン−３′−イル〕ヘプト−
６−エン酸・Ｄ（＋）フェネチルアミン塩化合物
〔（−）Ｉ・（＋）II〕１４．０８ｇに、１規定塩酸２
５．９ｍＬ、水２３５ｍＬを加え溶解させた。この溶液
に、酢酸エチル２５０ｍＬを加え、化合物〔（−）Ｉ〕
の抽出を行った。酢酸エチル溶液を飽和食塩水で洗い、
減圧下溶媒を留去した。残渣に無水トルエン２５０ｍＬ
を加え、３時間ジーン・スターク（Ｄｅａｎ Ｓｒａｒ
ｋ）装置で加熱還流した。減圧下、溶媒を留去し、得ら
れた残留固体をトルエン−ヘプタンから再結晶し、目的
化合物〔III〕、６．４ｇを得た。（融点 １３６〜１
３９℃）。
【００４７】〔実施例３〕 （Ｅ）−３（Ｒ）−５（Ｓ）−ジヒドロキシ−７−
〔４′−（４″−フルオロフェニル）−２′−シクロプ
ロピルキノリン−３′−イル〕ヘプト−６−エン酸・1/
2 カルシウム塩 実施例１で得られた（Ｅ）−３（Ｒ）−５（Ｓ）−ジヒ
ドロキシ−７−〔４′−（４″−フルオロフェニル）−
２′−シクロプロピルキノリン−３′−イル〕ヘプト−
６−エン酸・Ｄ（＋）フェネチルアミン塩化合物
〔（−）Ｉ・（＋）II〕１２．０ｇに、１規定水酸化ナ
トリウム水溶液２４．３ｍＬ、水２００ｍＬを加え、撹
拌溶解させた。この溶液中に、水２００ｍＬに無水塩化
カルシウム１．４７ｇを溶解させた塩化カルシウム水溶
液を滴下した。この反応液を一晩撹拌後、生じた白色沈
澱をろ過し、白色結晶９．０６ｇを得た。（融点 １９
０〜１９２℃〔分解〕）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 宮地 伸英 千葉県船橋市坪井町722番地１ 日産化 学工業株式会社 中央研究所内 (56)参考文献 特開 平１−279866（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−66668（ＪＰ，Ａ) 西独国特許出願公開3905908（ＤＥ, Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 215/14 C07D 405/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式〔（−）Ｉ・（＋）II〕で表される光
    学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩。 【化１】
  2. 【請求項２】 式〔（±）Ｉ〕で表されるキノリンメバ
    ロン酸を、ケトン系溶媒、トルエン若しくはキシレン中
    で、若しくはそれらの溶媒とアルコール系溶媒、ジメチ
    ルホルムアミド若しくはジメチルスルホキシドとの混合
    溶媒中で、又はジクロロメタン中で、Ｄ（＋）フェネチ
    ルアミン〔（＋）II〕と反応させた後、生成する光学活
    性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩〔（−）Ｉ
    ・（＋）II〕を、ケトン系溶媒、トルエン若しくはキシ
    レン中で、又はそれらの溶媒とアルコール系溶媒、ジメ
    チルホルムアミド若しくはジメチルスルホキシドとの混
    合溶媒中で結晶化し、分離することを特徴とするキノリ
    ンメバロン酸〔（±）Ｉ〕の光学分割法。 【化２】
  3. 【請求項３】 請求項１記載の光学活性キノリンメバロ
    ン酸のジアステレオマー塩〔（−）Ｉ・（＋）II〕を酸
    で処理することにより得られる式〔（−）Ｉ〕で表され
    る光学活性キノリンメバロン酸の製造法。 【化３】
  4. 【請求項４】 請求項１記載の光学活性キノリンメバロ
    ン酸のジアステレオマー塩〔（−）Ｉ・（＋）II〕と塩
    基を反応させることにより得られる式〔IV〕で表される
    光学活性キノリンメバロン酸塩の製造法。 【化４】 〔式中R8はNa、K又は1/2Caを示す。〕
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