PT1274401E

PT1274401E - Composições farmacêuticas estáveis contendo ácidos 7-substituídos-3,5-di-hidroxi-heptanóicos ou ácidos 7-substituídos-3,5-di-hidroxi-heptenóicos

Info

Publication number: PT1274401E
Application number: PT01926775T
Authority: PT
Inventors: Michael Fox
Original assignee: Teva Pharma
Priority date: 2000-04-10
Filing date: 2001-04-09
Publication date: 2011-12-02
Also published as: CA2406574C; US20020035142A1; EP1274401A1; PT2382970E; DK1274401T3; WO2001076566A1; DK2382970T3; DK1274401T4; EP1274401A4; AU5328701A; ES2401598T3; ZA200208168B; CA2406574A1; CY1112963T1; ATE524163T1; USRE39502E1; US6558659B2; EP2382970A1; EP1274401B2; ES2372682T3

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS ESTÁVEIS CONTENDO ÁCIDOS 7—SUBSTITUÍDOS—3,5—Dl—HIDROXI—HEPTANÓICOS OU ÁCIDOS 7-SUBSTITUÍDOS-3,5-DI-HIDROXI-HEPTENÓICOS"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas estabilizadas compreendendo estatinas e, mais especificamente a composições farmacêuticas estabilizadas contendo ácidos 7-substituídos-3,5-di-hidroxi-heptanóicos de anel aberto ou ácidos 7-substituidos-3,5-di-hidroxi-heptenóicos de anel aberto ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção também se refere à utilização dessas composições farmacêuticas estabilizadas para o tratamento de dislipidemias, incluindo hipercolesterolemia, hiperlipidemia e hipertrigliceridemia.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

As complicações da doença cardiovascular, tais como enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral e doença vascular periférica são responsáveis por cerca de metade das mortes nos Estados Unidos da América. Um nível elevado de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) na corrente sanguínea tem sido associado à formação de lesões coronárias que obstruem o fluxo de sangue e podem sofrer ruptura e promover a trombose. Goodman e Gilman, 1

The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9a ed. 1996). Demonstrou-se que a redução dos níveis de LDL no plasma reduz o risco de eventos clínicos em doentes com doença cardiovascular e em doentes que estão livres de doença cardiovascular, mas que têm hipercolesterolemia. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b. Além disso, baixos níveis de lipoproteínas de alta densidade (HDL) e níveis elevados de triglicéridos (TG) são também conhecidos para estarem associados ao aumento da incidência de doenças cardiovasculares e eventos coronários primários e secundários incluindo, mas não limitados a, enfarte do miocárdio.

As estatinas estão actualmente entre os fármacos terapeuticamente mais eficazes disponíveis para reduzir o nível de LDL na corrente sanguínea de um doente em risco de doença cardiovascular. As estatinas também são conhecidas por aumentarem os níveis de colesterol de HDL e diminuírem os níveis de triglicéridos totais. Exemplos específicos de estatinas incluem, ínter alia, compactina, lovastatina, mevastatina, sinvastatina, pravastatina, atorvastatina, cerivastatina, itavastatina e fluvastatina. 0 mecanismo de acção das estatinas foi elucidado com algum detalhe. Crê-se que as estatinas interrompem a biossíntese do colesterol e outros esteróis do fígado, por inibirem competitivamente a enzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A redutase ("HMG-CoA redutase"). A HMG-CoA redutase catalisa a conversão de HMG-CoA a mevalonato, que é o passo determinante da velocidade na biossíntese do colesterol. Consequentemente, a sua inibição leva a uma redução da velocidade de formação do colesterol no fígado. A pravastatina é o nome comum do composto químico sal monossódico do ácido [IS-[Ια(βε*,ÔS*)2a, 6a,8β(R*),8aa]]- 2 1,2,6,7,8,Sa-hexa-hidro-β,δ, 6-tri-hidroxi-2-metil-8-(2-meti1-1-oxobutoxi)-1-naftaleno-heptanóico, descrito na patente U.S. N° 4346227 de Terahara et al.

Pensou-se que composições farmacêuticas que incluem um medicamento que é instável num meio ácido requerem um excipiente básico para melhorar a estabilidade em armazenamento. Por exemplo, a pravastatina sódica é um inibidor da HMG-CoA redutase que tem a fórmula estrutural:

A pravastatina sódica (comercializada nos EUA com a marca ® PRAVACHOL ) e sensível a um ambiente de pH baixo e vai degradar- se para formar a sua lactona e vários isómeros. Joshi et al. descreveram na patente U.S. N° 5180589 que é necessário adicionar um ou mais agentes basificantes para conferir um pH desejado de, pelo menos 9, a uma dispersão aquosa de uma composição de pravastatina para a estabilizar. Entre os agentes basificantes divulgados na patente U.S. 5180589 estão o óxido de magnésio, óxido de alumínio, hidróxidos de metais alcalinos, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio e hidróxidos de metais alcalino-terrosos, tais como hidróxido de cálcio ou hidróxido de magnésio. Afirma-se que o óxido de magnésio é o agente basificante preferido. Assim, os 3 tipos de agentes basificantes divulgados na patente U.S. N° 5180589 como agentes de estabilização são óxidos e hidróxidos de metais inorgânicos, que são geralmente considerados como sendo agentes fortemente alcalinos. A atorvastatina cálcica, outro inibidor da HMG-CoA redutase, está descrita na patente U.S. N° 5273995 de Roth. A atorvastatina cálcica é o ácido [R-(R*,R*)-2-(4-fluorofenil)-β, δ-di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-1H-pirrole-l-heptanóico, sal de hemicálcio, e tem a seguinte fórmula estrutural:

A atorvastatina cálcica (comercializada nos EUA com a marca ® LIPITOR ) e susceptivel a um ambiente de pH baixo e pode degradar-se na lactona correspondente num ambiente ácido. Mills et al. descreveram na patente U.S. N° 5686104 que este e outros compostos semelhantes numa formulação farmacêutica oral para o tratamento da hipercolesterolemia ou hiperlipidemia são estabilizados por combinação com, pelo menos, um sal inorgânico básico farmaceuticamente aceitável de cálcio, magnésio, alumínio ou lítio. Exemplos destes sais são carbonato de cálcio, hidróxido de cálcio, carbonato de magnésio, hidróxido de magnésio, silicato de magnésio, aluminato de magnésio, hidróxido de alumínio e magnésio ou hidróxido de lítio. O hidróxido de 4 cálcio é divulgado como o agente estabilizador alcalino-terroso preferido. Assim, como na patente U.S. N° 5180559, os agentes estabilizadores divulgados na patente U.S. N° 5686104 são sais farmaceuticamente aceitáveis inorgânicos básicos. O documento WO 00/35425 divulga a estabilização de um inibidor da HMG-CoA redutase numa formulação sólida com um agente tamponante. Entre os agentes tamponantes descritos no documento WO 00/35425 estão citrato de sódio ou de potássio, fosfato de sódio, fosfato de sódio dibásico, carbonato de cálcio, hidrogenofosfato, fosfato, sulfato, carbonato de sódio ou magnésio, ascorbato de sódio, benzoato, hidrogeno carbonato de sódio ou potássio, laurilsulfato ou misturas desses agentes tamponantes. Entre os inibidores da HMG-CoA redutase descritos no documento WO 00/34525 estão a atorvastatina, pravastatina, fluvastatina e cerivastatina, que se afirma serem particularmente sensíveis a um ambiente ácido em que os hidroxiácidos são degradados à lactona correspondente.

Como aqui utilizado, o termo "dislipidemia" refere-se a um nível anómalo de um ou mais de colesterol total (Total-C), colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C), colesterol de lipoproteínas de alta densidade (HDL-C), triglicéridos (TG), apolipoproteína B (Apo B) , apolipoproteína A (Apo A) , colesterol de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL-C) e colesterol de lipoproteínas de densidade intermédia (IDL-C). Por "anómalo" entende-se um nível geralmente aceite pela comunidade médica relevante como um nível indesejável, que pode ser maior ou menor do que o desejável, e que pode ser vantajosamente ajustado por tratamento de um doente com uma composição de estatina estabilizada como aqui divulgado. As directrizes para a detecção, avaliação e tratamento das 5 dislipidemias são promulgadas pelo National Institute of Health's National Cholesterol Education Program ("NCEP"). As directrizes do NCEP sugerem quando o tratamento com agentes terapêuticos, tais como os compostos estatinas aqui divulgados, está indicado para o tratamento de uma dislipidemia, tal como hipercolesterolemia. 0 inicio do tratamento com um composto estatina, de acordo com as directrizes do NCEP, depende de inúmeros factores. Entre esses factores estão incluídos niveis anómalos de um ou mais de Total-C, LDL-D, TG, Apo B, Apo A, VLDL-C e IDL-C; história familiar de doença ou evento cardiovascular; doença cardiovascular anterior e ocorrência anterior de um evento cardiovascular agudo, tal como enfarte do miocárdio, etc.

Por "quantidade terapeuticamente eficaz", como aqui utilizado, entende-se uma quantidade de componente activo nas composições farmacêuticas estabilizadas da presente invenção que é eficaz para tratar vantajosamente uma dislipidemia. 0 termo "dislipidemia" abrange assim "hiperlipidemia", "hipercolesterolemia" e "hipertrigliceridemia", termos esses que são aqui utilizados para referir niveis excepcionalmente elevados de um ou mais de Total-C, LDL-C, TG, Apo B, VLDL-C e IDL-C. Assim, o termo "dislipidemia" inclui todas as dislipidemias classificadas pelo Sistema de Classificação de Frederickson, incluindo hiperlipidemia de tipo I de Frederickson, hipercolesterolemia primária dos tipos lia e Ilb de Frederickson, hipertrigliceridemia de tipo IV de Frederickson, disbetaliproteinemia de tipo III de Frederickson e hiperlipidemia de tipo V de Frederickson.

Por "composição farmacêutica estabilizada", como aqui 6 utilizado, entende-se que após armazenamento durante seis meses a 40 °C e 75% de humidade relativa, não mais do que cerca de 10%, de um modo preferido, não mais do que cerca de 5% e, de um modo mais preferido, não mais do que cerca de 1% em peso do componente activo inicialmente presente na composição se degrada na lactona correspondente.

Por "quantidade estabilizadora eficaz", como aqui utilizado, entende-se uma quantidade em peso de um composto estabilizador presente na composição farmacêutica que é eficaz para proporcionar uma composição farmacêutica estabilizada.

Por "quantidade estabilizadora eficaz de um outro estabilizador ou de uma combinação de outros estabilizadores", como aqui utilizado, entende-se uma quantidade de um composto estabilizador ou uma combinação de compostos estabilizadores, além do composto ou compostos estabilizadores poliméricos contendo grupo amido, como utilizado nas composições farmacêuticas da presente invenção, que proporcionaria uma composição farmacêutica estabilizada como aqui definido. Assim, a presente invenção não é para ser interpretada como excluindo compostos que podem proporcionar algum efeito estabilizador, mas apenas para excluir uma quantidade estabilizadora eficaz de um ou mais desses compostos. Como aqui divulgado acima, outros desses compostos estabilizadores incluem, por exemplo, sais, óxidos e hidróxidos inorgânicos de metais alcalinos e alcalinos terrosos como divulgado, por exemplo, na patente U.S. N° 5180589; patente U.S. N° 5686104, e agentes tamponantes como divulgado, por exemplo, no documento WO 00/34525.

Por "composto polimérico contendo grupos amido" como aqui utilizado, entende-se um composto polimérico farmaceuticamente 7 aceitável contendo, num grupo pendente ligado à cadeia principal do polímero ou como um componente da cadeia principal do polímero, um grupo amido, i. e., um grupo que tem a fórmula:

\ em que o átomo de carbono está ligado a outro átomo e o átomo de azoto está ligado a dois outros átomos. 0 termo "composto polimérico contendo grupo amido" pretende incluir combinações de diferentes compostos poliméricos contendo grupo amido. Os compostos poliméricos contendo grupo amido preferido são aqueles em que o azoto e o carbono estão ligados covalentemente a átomos que não de hidrogénio. Por "grupo amida terciária", como aqui utilizado, entende-se um grupo amido em que o azoto está ligado covalentemente, não incluindo a sua ligação ao grupo carbonilo, a dois átomos, nenhum dos quais é hidrogénio.

Por "compostos poliméricos contendo grupo amino", como aqui utilizado, entende-se um composto polimérico farmaceuticamente aceitável contendo, num grupo pendente ligado à cadeia principal do polímero ou como um componente da cadeia principal do polímero, um grupo amino, ou seja, um grupo com a fórmula:

•N

em que o átomo de azoto está ligado a três outros átomos. 0 termo "composto polimérico contendo grupo amino" pretende incluir combinações de diferentes compostos poliméricos contendo grupo amino. Os compostos poliméricos contendo grupo amino preferidos são aqueles em que o átomo de azoto está ligado covalentemente a outros átomos que não de hidrogénio. Os compostos poliméricos contendo grupo amino particularmente preferidos são aqueles em que o grupo amino está quaternizado, caso em que os compostos poliméricos contendo grupo amino podem ser equivalentemente descritos como um composto polimérico contendo um grupo de sal de amónio quaternário. 0 agente utilizado para quaternizar o grupo amino não é critico. 0 cloreto de metilo é um agente quaternizante preferido, contudo, pode ser utilizado qualquer reagente químico que seja farmaceuticamente aceitável e que forme um sal de amónio quaternário por reacção com um grupo amino terciário. Como exemplos de agentes quaternizantes podem ser mencionados, sem limitação, halogenetos, fosfatos, carbonatos ou sulfatos de alquiloCi-C3 de cadeia linear ou ramificada; halogenetos, fosfatos ou sulfatos de aralquiloC7-Cio o, e as suas misturas.

Exemplos de agentes quaternizantes preferidos incluem, mas não estão limitados a, cloreto de metilo, cloreto de benzilo, sulfato de dietilo, carbonato de dimetilo, fosfato de trimetilo, sulfato de dimetilo ou as suas misturas. Por "grupo amino terciário", tal como aqui utilizado, entende-se um grupo amino em que o azoto está ligado covalentemente a três átomos, nenhum dos quais é hidrogénio.

Por "dispersão aquosa", como aqui utilizado, em referência à medição do pH das composições farmacêuticas estabilizadas da presente invenção, entende-se uma quantidade de uma composição farmacêutica estabilizada da presente invenção desintegrada numa quantidade de água desionizada suficiente para dar uma concentração de componente activo de cerca de 1 mg/mL 9

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Num aspecto, a presente invenção é dirigida a uma composição farmacêutica estabilizada para o tratamento de dislipidemia, compreendendo, como um componente activo, pelo menos, um ácido 7-substituido-3,5-di-hidroxi-heptanóico de anel aberto ou ácido 7-substituido-3,5-di-hidroxi-heptenóico de anel aberto ou um seu sal de ácido farmaceuticamente aceitável e uma quantidade estabilizadora eficaz de, pelo menos, um composto polimérico contendo grupo amido ou, pelo menos, um composto polimérico contendo grupo amino, ou uma sua combinação; em que a referida composição farmacêutica estabilizada não contém uma quantidade estabilizadora eficaz de outro estabilizador ou uma combinação de outros estabilizadores, em que o, pelo menos um, composto polimérico contendo grupo amido ou, pelo menos um, composto polimérico contendo grupo amino ou a sua combinação, compreende entre 10 e 99 por cento em peso da composição, e em que uma dispersão aquosa da referida composição apresenta um pH de 6,5 a 8, quando determinado na referida composição, quando desintegrada em água desionizada numa concentração de componente activo de 1 mg/mL.

Noutro aspecto, a presente invenção é dirigida a um método para o tratamento de dislipidemia, compreendendo o passo de administração por via oral a um doente necessitado desse tratamento de uma dose unitária terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica estabilizada compreendendo, como um componente activo, pelo menos, um ácido 7-substituído-3,5-di-hidroxi-heptanóico de anel aberto ou ácido 7-substituido-3,5-di-hidroxi-heptenóico de anel aberto ou um seu sal de ácido farmaceuticamente aceitável e uma quantidade estabilizadora eficaz de, pelo menos, um composto polimérico contendo grupo 10 amido ou, pelo menos, um composto polimérico contendo grupo amino, ou uma sua combinação, em que a referida composição farmacêutica estabilizada não contém uma quantidade estabilizadora eficaz de outro estabilizador ou uma combinação de outros estabilizadores, em que, o pelo menos um, composto polimérico contendo grupo amido ou, o pelo menos um, composto polimérico contendo grupo amino ou a sua combinação, compreende entre 10 e 99 por cento em peso da composição, e em que uma dispersão aquosa da referida composição apresenta um pH de 6,5 a 8, quando determinado na referida composição, quando desintegrada em água desionizada numa concentração de componente activo de 1 mg/mL.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Surpreendentemente verificou-se que uma composição farmacêutica estabilizada, especialmente uma destinada ao tratamento da dislipidemia, compreendendo, pelo menos, um ácido 7-substituido-3,5-di-hidroxi-heptanóico de anel aberto ou ácido 7-substituido-3,5-di-hidroxi-heptenóico de anel aberto ou um seu sal de ácido farmaceuticamente aceitável, pode ser preparada proporcionando, na composição farmacêutica, uma quantidade estabilizadora eficaz de, pelo menos, um composto polimérico contendo grupo amido ou, pelo menos, um composto polimérico contendo grupo amino, ou uma sua combinação; em que a composição farmacêutica estabilizada não contém uma quantidade estabilizadora eficaz de outro estabilizador ou de uma combinação de outros estabilizadores. Em conformidade, a presente invenção proporciona uma formulação farmacêutica sólida estabilizada para administração oral compreendendo um ácido 7-substituido-3,5-di-hidroxi-heptanóico de anel aberto, tal como 11 pravastatina ou atorvastatina ou um ácido 7-substituido-3,5-di-hidroxi-heptenóico de anel aberto ou um sal farmaceuticamente aceitável que é um inibidor de HMG-CoA redutase, como um ingrediente activo e uma quantidade estabilizadora eficaz de, pelo menos, um composto polimérico contendo grupo amido ou uma quantidade estabilizadora eficaz de, pelo menos, um composto polimérico contendo grupo amino, ou uma sua combinação; em que a composição farmacêutica estabilizada não contém uma quantidade estabilizadora eficaz de outro estabilizador ou de uma combinação de outros estabilizadores A invenção está particularmente adaptada para composições farmacêuticas sólidas contendo pravastatina ou atorvastatina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como o componente activo da composição. Entre os componentes mais activos preferidos estão a pravastatina sódica e a atorvastatina cálcica. A pravastatina sódica e a atorvastatina cálcica são ácidos 7-substituídos-3,5-di-hidroxi-heptanóicos de anel aberto. Contudo, deve entender-se que as composições farmacêuticas da presente invenção podem conter qualquer ácido 7-substituído-3,5-di-hidroxi-heptanóico de anel aberto. Assim, as composições farmacêuticas da presente invenção também podem conter, como um ingrediente activo uma estatina, tais como compactina (mevastatina) , lovastatina ou sinvastatina na forma de anel aberto; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Portanto, a composição farmacêutica da presente invenção pode incluir, como um ingrediente activo, um sal cristalino de sinvastatina como divulgado, por exemplo, no documento EP 1036783A1. A composição farmacêutica estabilizada da presente invenção também pode incluir como um ingrediente activo, um ácido 7-substituído-3,5-di-hidroxi-heptenóico de anel aberto, ou um 12 seu sal farmaceuticamente aceitável. Exemplos destes ingredientes activos incluem, mas não estão limitados aos inibidores de HMG-CoA redutase fluvastatina, cerivastatina e itavastatina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 0 ácido 7-substituido-3,5-di-hidroxi-heptanóico ou o ácido 7-substituido-3,5-di-hidroxi-heptenóico de anel aberto podem ser utilizados nas composições farmacêuticas estabilizadas da presente invenção como o ácido livre ou como qualquer sal farmaceuticamente aceitável. 0 ácido livre pode ser preparado, por exemplo, por hidrólise da forma de lactona correspondente ou por tratamento da forma de sal do ácido com resina de permuta catiónica e evaporação da parte aquosa. 0 ácido livre pode ser utilizado para formar a forma de sal farmaceuticamente aceitável, por métodos convencionais conhecidos na técnica. Entre sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos estão os sais metálicos e de aminas. 0 termo "sal metálico farmaceuticamente aceitável", inclui assim, mas não está limitado a sais de sódio, potássio, litio, cálcio, magnésio, alumínio, ferro ou zinco. Esses sais podem ser derivados de bases, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de litio, hidróxido de cálcio, l-desoxi-2-(metilamino)-D-glucitol, hidróxido de magnésio, hidróxido de zinco, hidróxido de alumínio, hidróxido ferroso ou férrico e hidróxido de amónio. 0 termo "sal de amina farmaceuticamente aceitável" inclui, mas não está limitado a sais formados por reacção com hidróxido de amónio ou sal de amina orgânica ou por exemplo metilglucamina, colina, arginina, l-desoxi-2-(metilamino)-D-glucitol e semelhantes. A quantidade do ingrediente activo nas composições farmacêuticas estabilizadas da presente invenção será uma quantidade terapeuticamente eficaz. Uma quantidade 13 terapeuticamente eficaz vai geralmente ser uma quantidade dentro da gama de cerca de 0,05 a cerca de 70% e, de um modo preferido, uma quantidade dentro da gama de cerca de 1 a cerca de 6 0% em peso da composição. Entende-se que podem estar presentes nas composições farmacêuticas percentagens em peso maiores ou menores do ingrediente activo.

Também está presente nas composições farmacêuticas estabilizadas da presente invenção uma quantidade estabilizadora eficaz de, pelo menos, um composto polimérico contendo grupo amido ou uma quantidade estabilizadora eficaz de, pelo menos, um composto polimérico contendo grupo amino, ou uma quantidade estabilizadora eficaz de uma combinação de, pelo menos, um composto polimérico contendo grupo amido e, pelo menos, um composto polimérico contendo grupo amino.

Um composto polimérico contendo um grupo amido é um composto polimérico farmaceuticamente aceitável que tem num grupo pendente ligado à cadeia principal do polímero ou como um componente da cadeia principal do polímero, um grupo amido, como aqui definido acima.

Exemplos preferidos do composto polimérico contendo um grupo amido incluem, mas não estão limitados a polivinilpirrolidona (PVP), que é representada pela fórmula seguinte (em que n é o número de unidades de repetição): 14

As polivinilpirrolidonas disponíveis comercialmente têm um pH de 3,0-7,0, medido numa solução aquosa a 5% p/v (monografia da USP) . A polivinilpirrolidona reticulada, também conhecida, inter alia, como poliplasdona, polivinil(poli)pirrolidona e crospovidona, é um composto polimérico contendo grupo amido preferido útil na presente invenção. A polivinilpirrolidona reticulada tem um pH de 5,0-8,0 (suspensão aquosa a 1%, NF) . Outros compostos poliméricos, que são co-polímeros contendo unidades de monómero vinilpirrolidona também são úteis nas composições da presente invenção. O termo "copolímero", como aqui utilizado, inclui polímeros que incluem duas ou mais unidades monoméricas distintas. Um exemplo de um desses copolímeros contendo unidades de monómero vinilpirrolidona é um copolímero de unidades de monómero vinilpirrolidona e unidades de monómero acetato de vinilo, tal como copolividona. Polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona reticulada e copolímeros contendo unidades de monómero vinilpirrolidona são exemplos de compostos poliméricos contendo grupo amido, em que o grupo amido está presente num grupo pendente ligado à cadeia principal polimérica. Também são úteis na presente invenção os compostos poliméricos contendo grupo amido em que o grupo amido está presente na cadeia principal polimérica. Um exemplo de um composto polimérico é a polinoxilina, que é um produto de 15 condensação de formaldeído e ureia que tem a seguinte fórmula estrutural (em que n é o número de unidades de repetição) :

Entender-se-á que os compostos poliméricos contendo grupo amido úteis para proporcionar composições farmacêuticas estabilizadas de acordo com a presente invenção não devem ser interpretadas como limitadas aos polímeros exemplificativos anteriores. Assim, pode ser utilizado qualquer composto polimérico contendo grupo amido farmaceuticamente aceitável que proporciona uma composição farmacêutica estabilizada da presente invenção. Esses compostos poliméricos contendo grupo amido farmaceuticamente aceitáveis estão disponíveis comercialmente. Por exemplo, os polímeros de polivinilpirrolidona estão disponíveis comercialmente, por exemplo, com as marcas

® <D comerciais KOLLIDON e PLADONE , e polímeros de polivinilpirrolidona reticulada estão disponíveis comercialmente, por exemplo, com as marcas comerciais KOLLIDON CL®, POLYPLASDONE XL®, POLYPLASDONE ® XL—10 e POLYPLASDONE INF-10®. 0 KOLLIDON® K-30 é um polímero de polivinilpirrolidona particularmente preferido útil nas composiçoes farmacêuticas estabilizadas da presente invenção. A polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona reticulada e copolímeros contendo unidades de monómero vinilpirrolidona 16 utilizados como o composto polimérico contendo grupo amido oferecem a vantagem adicional de esses compostos também poderem funcionar nas composições farmacêuticas estabilizadas da presente invenção nos seus papéis convencionais como excipientes; por exemplo, como aglutinantes, espessantes e desintegrantes. De facto, a utilização desses compostos poliméricos contendo grupo amido podem proporcionar a vantagem adicional de requerem a adição de uma quantidade menor, se alguma, de lubrificante a uma composição da presente invenção, especialmente quando a composição é uma forma de dosagem sólida, tal como um comprimido. Além disso, quando esses compostos poliméricos contendo grupo amido são utilizados nas composições farmacêuticas, também se verificou que a necessidade de usar enchimentos e desintegrantes separados pode ser reduzida ou mesmo eliminada. A percentagem em peso do composto polimérico contendo grupo amido necessária para proporcionar uma composição farmacêutica estabilizada da presente invenção é geralmente maior do que a percentagem de peso da quantidade do composto polimérico que seria necessário para proporcionar a sua função convencional como um excipiente na composição farmacêutica, tal como uma forma de dosagem sólida adaptada para administração oral. Assim, os compostos poliméricos contendo grupo amido são geralmente utilizados nas composições farmacêuticas da presente invenção em maiores quantidades do que quando utilizados como excipientes convencionais.

Um composto polimérico contendo um grupo amino é um composto polimérico farmaceuticamente aceitável que tem, num grupo pendente ligado à cadeia principal do polímero ou como um componente da cadeia principal do polímero, um grupo amino como 17 aqui definido acima.

Um composto polimérico contendo grupo amino preferido é a colestiramina, que tem a seguinte fórmula estrutural, em que n é o número de unidades de repetição.

A colestiramina é portanto um copolimero de estireno (vinilbenzeno) e divinilbenzeno, contendo cerca de 2% de divinilbenzeno. A colestiramina útil nas composições farmacêuticas estabilizadas da presente invenção está disponível comercialmente de diferentes fabricantes com as marcas, inter alia, COLESTYRAMINE®, MK-135, e Dowex 1-X2-C1. Entende-se que os compostos poliméricos contendo grupo amino podem ser quaisquer compostos poliméricos contendo grupo amino farmaceuticamente aceitáveis ou uma sua combinação.

As composições farmacêuticas da presente invenção vão, portanto, conter geralmente entre cerca de 10 a cerca de 99 por cento, de um modo preferido, entre cerca de 30 a cerca de 80 por cento em peso e, de um modo ainda mais preferido, mais do que cerca de 30% em peso da composição farmacêutica do composto polimérico contendo grupo amido ou grupo amino ou de uma sua combinação. São ainda mais preferidas percentagens de cerca de 18 40% ou mais em peso da composição farmacêutica. Uma percentagem particularmente preferida do composto polimérico contendo grupo amido ou grupo amino, com base no peso da composição farmacêutica, será superior a 40%.

As composições farmacêuticas da presente invenção também podem conter qualquer excipiente farmaceuticamente aceitável ou sua combinação. Os excipientes farmacêuticos convencionais incluem os que funcionam numa forma de dosagem, por exemplo, como um lubrificante, deslizante, diluente, aglutinante, desintegrante, veiculo, corante ou material de revestimento. Exemplos de excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a lactose, açúcar, amido de milho, amido de milho modificado, manitol, sorbitol, dióxido de silício e celulose microcristalina.

As formas de dosagem preferidas das composições farmacêuticas estabilizadas da presente invenção são formas de dosagem sólidas adaptadas para administração oral. Contudo, dentro do âmbito das formas de dosagem úteis para formulação das composições estabilizadas da presente invenção incluem-se suspensões, soluções (bebíveis e injectáveis) e emulsões. As formas de dosagem em comprimidos são as formas de dosagem sólidas particularmente preferidas das composições farmacêuticas estabilizadas da presente invenção. As formas de dosagem em comprimidos podem conter por exemplo, como excipientes, qualquer lubrificante, aglutinante, desintegrante, diluente, veículo, conservante farmaceuticamente aceitável ou uma sua combinação. As formas de dosagem sólidas que não são formuladas como comprimidos tipicamente não precisam de um componente lubrificante uma vez que este normalmente é adicionado para facilitar o fabrico de formas de dosagem em comprimidos. Com o 19 objectivo de preparações orais estáveis da presente invenção, os veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. Outras formas de dosagem preferidas úteis para a formulação das composições farmacêuticas estabilizadas da presente invenção incluem pós, grânulos dispersíveis, dispersões, cápsulas, suspensões e hóstias. São utilizados métodos convencionais de fabrico destas formas de dosagem preferidas. Assim, uma forma de dosagem em comprimido pode ser feita, por exemplo, por granulação do componente activo com ou sem um excipiente, seguida pela adição de quaisquer outros excipientes e depois compressão para formar um comprimido. Os comprimidos são, de um modo preferido, feitos por métodos de compressão directa, como conhecido na técnica. Os excipientes normalmente utilizados em formas de dosagem em comprimidos incluem veículos, lubrificantes, aglutinantes e enchimentos que facilitam a compactação, modelação e dimensionamento. Exemplos de lubrificantes adequados incluem estearato de magnésio, estearilfumarato de sódio, polietilenoglicol, ácido esteárico, óleo vegetal hidrogenado e talco. A quantidade típica de lubrificante utilizado numa forma de dosagem em comprimido varia de cerca de 0,1 a cerca de 25% e, de um modo preferido, de cerca de 0,25 a cerca de 10% em peso de forma de dosagem. Na formação de uma preparação em pó, é normalmente utilizado um veículo sólido finamente dividido e é misturado com ingrediente activo finamente dividido e, depois, cheio numa saqueta, cápsula ou qualquer outro dispositivo convencional para conter o pó. As formulações granuladas podem ser embaladas de modo semelhante. As suspensões ou emulsões são obtidas suspendendo o componente activo, tipicamente na forma de pó ou grânulos, num veículo líquido farmaceuticamente aceitável que está convencionalmente adaptado para administração por via oral ou parentérica. 20

Foram produzidas composições farmacêuticas estabilizadas da invenção em que os únicos ingredientes além do componente activo foram polivinilpirrolidona reticulada e estearato de magnésio. Os comprimidos produzidos desta forma demonstraram excelente estabilidade em relação à formação de lactona ao serem submetidas a um estudo de estabilidade a 40° C/75% de humidade relativa durante até seis meses. Contudo, excipientes adicionais podem ser adicionados com vantagem para se obter melhoramentos dos parâmetros galénicos ou farmacêuticos, tais como compressibilidade, fluidez ou aparência. Qualquer excipiente farmaceuticamente aceitável pode portanto ser adicionado a uma composição simples contendo componente activo, composto polimérico contendo grupos amida e lubrificante se desejado.

Uma dispersão aquosa de uma composição de estatina estabilizada da presente invenção vai apresentar um pH na gama de 6,5 a 8. Portanto, é preferido que nem o estabilizador polimérico contendo grupo amido ou estabilizador polimérico contendo grupo amino, ou a sua combinação, nem qualquer excipiente adicional resulte numa composição em que o pH de uma sua dispersão aquosa seja superior a cerca de 10, de um modo preferido, não superior a cerca de 8. É particularmente preferido que a quantidade do composto estabilizador polimérico contendo grupo amido ou grupo amino, ou de uma sua combinação, não altere o pH da uma dispersão aquosa de uma composição da presente invenção de mais do que cerca de uma unidade de pH, em relação ao pH de uma dispersão aquosa da mesma composição não contendo o composto polimérico contendo grupo amido ou grupo amino ou a sua combinação.

Uma forma de realização particularmente preferida da presente invenção proporciona uma formulação farmacêutica oral 21 estabilizada para o tratamento da dislipidemia compreendendo o inibidor de HMG-CoA redutase atorvastatina cálcica ou pravastatina sódica como o ingrediente activo numa composição que compreende um lubrificante, tal como estearato de magnésio e uma quantidade estabilizadora eficaz de um composto polimérico contendo grupo amido, tal como polivinil pirrolidona reticulada ou uma quantidade estabilizadora eficaz de um composto polimérico contendo grupo amino, em que a referida composição farmacêutica não contém uma quantidade estabilizadora eficaz de um outro estabilizador ou uma combinação de outros estabilizadores. As composições preferidas são comprimidos feitos por métodos convencionais de compressão directa.

De acordo com a presente invenção, as composições farmacêuticas são úteis para o tratamento de dislipidemia, incluindo, por exemplo, hipercolesterolemia, hiperlipo-proteinemia e/ou hipertrigliceridemia. Enquanto que uma pessoa com conhecimentos correntes da técnica entenderá que as dosagens variam de acordo com os requisitos específicos e biodisponibilidade do ingrediente activo, a indicação, idade do doente e outros factores, as composições da presente invenção vão geralmente ser administradas numa dose diária do ingrediente activo entre cerca de 10 e cerca de 500 mg por dia e, de um modo preferido, de cerca de 10 mg a cerca de 80 mg por dia. Como a atorvastatina e a pravastatina são adequadas para uma dosagem diária única, de um modo preferido, cada forma de dosagem unitária vai conter entre cerca de 10 mg e cerca de 40 mg. Em qualquer caso, a quantidade administrada por dose vai ser uma quantidade terapeuticamente eficaz dos componentes activos. 22

EXEMPLOS A presente invenção vai agora ser adicionalmente explicada nos exemplos seguintes. No entanto, a presente invenção não deve ser interpretada como por eles limitada. Uma pessoa com conhecimentos correntes da técnica vai entender como variar as preparações exemplificadas para obter os resultados desejados.

Exemplo 1

Uma formulação de pravastatina na forma de comprimidos de 150 mg tendo a composição seguinte foi preparada como descrito adiante.

Ingrediente Percentagem em peso Pravastatina sódica 6,67 Crospovidona 92,33 Estearato de magnésio 1, 00 A crospovidona (polivinilpirrolidona reticulada) utilizada nos Exemplos 1-5 e 8 está disponível comercialmente de ISP Company (International Specialty Products), Wayne, NJ 07470 e é vendida com as marcas comerciais POLYPLASDONE XL 10 e

POLYPLASDONE INF-10®. A POLYPLASDONE INF-10 e a POLYPLASDONE XL 10 são materiais quimicamente idênticos, mas têm diferentes distribuições dos tamanho de partícula, cerca de 11 pm e cerca de 30 pm, respectivamente.

Misturou-se pravastatina sódica e poliplasdona no estado seco durante 15 minutos e depois adicionou-se estearato de 23 magnésio e a mistura toda foi misturada durante mais 5 minutos. Foram produzidos comprimidos por compressão a partir da mistura, cada um pesando aproximadamente 150 mg. O pH de uma dispersão aquosa destes comprimidos era 7,4.

Após submeter os comprimidos assim formados a um estudo de estabilidade em blister de PVDC/PVC a 40 °C/75% de humidade relativa durante 6 meses, verificou-se que os comprimidos, incluindo a pravastatina, permaneceram substancialmente estáveis com base na percentagem em peso de formação de lactona. Os resultados do estudo de estabilidade são apresentados na tabela a seguir:

Tempo (meses) 0 1 2 3 4 6 Doseamento, % 103,6 103,4 100,4 102,7 100,6 100,5 Lactona, % o o CM O CM O CM O o LO 0,5

Exemplo 2

Uma formulação de pravastatina na forma de comprimidos com a composição seguinte foi preparada como descrito adiante.

Ingrediente Percentagem em peso Pravastatina sódica 10,0 Crospovidona 12,0 Lactose seca por atomização 77, 0 Estearato de magnésio 1,00 A pravastatina sódica e a poliplasdona foram pré-misturadas e peneiradas, adicionou-se lactose seca por atomização e os materiais foram misturados em estado seco durante 20 minutos, depois adicionou-se estearato de magnésio e misturou-se tudo durante mais 5 minutos. Comprimidos para todas as concentrações foram feitos por compressão da mistura. 0 peso dos comprimidos para a concentração de 10 mg foi de aproximadamente 100 mg, para a concentração de 20 mg de cerca de 200 mg e para a concentração de 40 mg aproximadamente 400 mg. O pH da dispersão aquosa era 7,0.

Após submeter os comprimidos assim formados a um estudo de estabilidade em blister de PVDC/PVC a 40 °C/75% de humidade relativa durante 3 meses, verificou-se que os comprimidos, incluindo a pravastatina, permaneceram substancialmente estáveis com base na percentagem em peso de formação de lactona. Os resultados do estudo de estabilidade são apresentados na tabela a seguir:

Tempo (meses) 0 1 2 3 Doseamento, % 98,7 98,7 100,4 97,5 Lactona, % o o 0,3 0,4 0,5

Exemplo 3

Uma formulação de pravastatina na forma de comprimidos com a composição seguinte foi preparada como descrito no Exemplo 2. 25

Ingrediente Percentagem em peso Pravastatina sódica 10,0 Crospovidona 40,0 Lactose seca por atomização 49,0 Estearato de magnésio 1,00

Tempo (meses) 0 1 2 3 4 6 Doseamento, % 99,6 98,8 101,9 100,5 97,7 97,1 Lactona, % o o 0,3 0,4 0,6 0,5 00 o

Exemplo 4

Uma formulação de pravastatina na forma de comprimidos de 100 mg com a composição seguinte foi preparada como descrito adiante.

Ingrediente Percentagem em peso Pravastatina sódica 10,0 Crospovidona 60,0 Celulose microcristalina 29,0 Estearato de magnésio 1,00 26 A pravastatina sódica e a poliplasdona foram pré-misturadas e peneiradas. Adicionou-se celulose microcristalina e os materiais foram misturados em estado seco durante 15 minutos, depois adicionou-se estearato de magnésio e misturou-se tudo durante mais 5 minutos. Foram feitos comprimidos por compressão da mistura. 0 peso dos comprimidos para a concentração de 10 mg foi de aproximadamente 100 mg. O pH da dispersão aquosa era aproximadamente 7,0.

Tempo (meses) 0 1 2 6 Doseamento, % 101,8 101,2 103,1 96,1 Lactona, % o o 0,6 1,0 2,8

Exemplo 5

Uma formulação de atorvastatina na forma de comprimidos de 100 mg com a composição seguinte foi preparada como descrito adiante. 27

Ingrediente Percentagem em peso Tri-hidrato de atorvastatina cálcica 10, 84 Crospovidona 40, 0 Lactose seca por atomização 48,16 Estearato de magnésio 1,00 0 tri-hidrato de atorvastatina cálcica e a poliplasdona foram pré-misturados e peneirados. Adicionou-se a lactose seca por atomização e os materiais foram misturados em estado seco durante 10 minutos. Adicionou-se então estearato de magnésio e misturou-se tudo durante mais 5 minutos. Foram feitos comprimidos por compressão da mistura. O peso dos comprimidos para a concentração de 10 mg foi de aproximadamente 100 mg. O pH da dispersão aquosa era 5,4.

Após submeter os comprimidos assim formados a um estudo de estabilidade em blister de PVDC/PVC a 40 °C/75% de humidade relativa durante 3 meses, verificou-se que os comprimidos, incluindo a atorvastatina cálcica, permaneceram substancialmente estáveis com base na percentagem em peso de formação de lactona. Os resultados do estudo de estabilidade são apresentados na tabela a seguir:

Tempo (meses) 0 1 2 3 Doseamento, % 94,6 92,3 89,1 93,1 Lactona, % 0,33 0,31 0,45 0,45 28

Exemplo 6

Uma formulação de pravastatina sódica na forma de comprimidos de 10 mg com a composição seguinte foi preparada como descrito adiante.

Ingrediente Percentagem em peso Parvastatina sódica 10, 0 Povidona (PVP K-30) 40, 0 Lactose seca por atomização 48, 16 Estearato de magnésio 1, 00 A povidona (polivinilpirrolidona) utilizada no Exemplo 6 está disponível comercialmente de BASF Corporation com a marca comercial KOLLIDON K-30. A pravastatina sódica, a lactose seca por atomização e a povidona foram pré-misturadas e peneiradas. Estes componentes foram misturados em estado seco durante cerca de 15 minutos, após o que se adicionou estearato de magnésio e misturou-se mais durante cerca de 5 minutos. Foram feitos comprimidos por compressão da mistura. O peso aproximado de um comprimido contendo 10 mg de pravastatina sódica foi de cerca de 100 mg. O pH de uma dispersão aquosa era aproximadamente 6,6.

Após submeter os comprimidos assim formados a um estudo de estabilidade em blister de PVDC/PVC a 40 °C/75% de humidade relativa durante 3 meses, verificou-se que os comprimidos, incluindo a pravastatina, permaneceram substancialmente estáveis com base na percentagem em peso de formação de lactona. Os resultados do estudo de estabilidade são apresentados na tabela 29 a seguir:

Tempo (meses) 0 1 3 Doseamento, % 98,5 92,2 91,4 Lactona, % o o 1,5 2,8

Exemplo 7 pravastatina a composição

Uma formulação de comprimidos de 10 mg com como descrito adiante. sódica na forma de seguinte foi preparada

Ingrediente Percentagem em peso Parvastatina sódica 10, 0 Colestiramina (Diolite AP 143/1093) 40,0 Lactose seca por atomização 49, 00 Estearato de magnésio 1,00 A pravastatina sódica, a lactose seca por atomização e a colestiramina foram pré-misturadas e peneiradas. Estes componentes foram misturados em estado seco durante cerca de 15 minutos, após o que se adicionou estearato de magnésio e misturou-se mais durante cerca de 5 minutos. Foram feitos comprimidos por compressão da mistura. 0 peso aproximado de um comprimido contendo 10 mg de pravastatina sódica foi de cerca de 100 mg. O pH de uma dispersão aquosa era aproximadamente 6,6.

Após submeter os comprimidos assim formados a um estudo de estabilidade em blister de PVDC/PVC a 40 °C/75% de humidade relativa durante 3 meses, verificou-se que os comprimidos, 30 incluindo a pravastatina, permaneceram substancialmente estáveis com base na percentagem em peso de formação de lactona. Os resultados do estudo de estabilidade são apresentados na tabela a seguir:

Tempo (meses) 0 1 3 Doseamento, % 97,3 94,2 91,8 Lactona, % o o 0,5 0,9

Exemplo 8

Uma formulação de atorvastatina cálcica na forma de comprimidos de 10 mg com a seguinte composição foi preparado como descrito adiante.

Ingrediente Percentagem em peso Atorvastatina cálcica 7,0 Crospovidona (POLYPLASDONE XL-10) 20,0 Mono-hidrato de lactose 66,4 Povidona (PVP K-30) 3,3 Polissorbato 80 3,3 Álcool a 95%, solvente do processo A atorvastatina cálcica, crospovidona, mono-hidrato de lactose e povidona foram pré-misturadas e granuladas utilizando uma solução do polissorbato 80 em álcool. O granulado foi então moído após o que foram produzidos comprimidos por compressão do granulado moído. O peso aproximado para um comprimido contendo 31 10 mg de atorvastatina cálcica foi de cerca de 150 mg. 0 pH de uma dispersão aquosa era aproximadamente 6,6.

Após submeter os comprimidos assim formados a um estudo de estabilidade em blister de PVDC/PVC a 40 °C/75% de humidade relativa durante 2 meses, verificou-se que os comprimidos, incluindo a atorvastatina cálcica, permaneceram substancialmente estáveis com base na percentagem em peso de formação de lactona. Os resultados do estudo de estabilidade estão apresentados na tabela a seguir:

Tempo (meses) 0 1 2 Doseamento, % 97,6 97,0 94,1 Lactona, % 0,6 0,4 0,7

Foram aqui descritas certas formas de realização da invenção presentemente preferidas. Pretende-se que a invenção só seja limitada na medida exigida pelas reivindicações anexas e as regras de direito aplicáveis.

Lisboa, 14 de Novembro de 2011 32

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica estabilizada para utilização no tratamento de dislipidemia, compreendendo, como componente activo, pelo menos, um ácido 7-substituido-3,5-di-hidroxi-heptanóico de anel aberto ou ácido 7-substituido-3,5-di-hidroxi-heptenóico de anel aberto, ou um seu sal de ácido farmaceuticamente aceitável e uma quantidade estabilizadora eficaz de, pelo menos, um composto polimérico contendo grupo amido ou de, pelo menos, um composto polimérico contendo grupo amino, ou uma sua combinação, em que a referida composição farmacêutica estabilizada não contém uma quantidade estabilizadora eficaz de outro estabilizador ou uma combinação de outros estabilizadores; em que o, pelo menos um, composto polimérico contendo grupo amido ou o, pelo menos um, composto polimérico contendo grupo amino, ou uma sua combinação, compreende entre 10 e 99 por cento em peso da composição, e em que uma dispersão aquosa da referida composição apresenta um pH de 6,5 a 8 medido na referida composição, quando desintegrada em água desionizada numa concentração de composto activo de 1 mg/mL.
2. Composição da reivindicação 1, em que o, pelo menos um, composto polimérico contendo grupo amido ou o, pelo menos um, composto polimérico contendo grupo amino, ou uma sua combinação, compreende entre 30 e 80 por cento em peso da composição. 1
3. Composição de qualquer reivindicação anterior, em que o componente activo compreende entre 0,05 e 70 por cento em peso da composição, de um modo preferido, entre 1 e 60 por cento em peso da composição.
4. Composição de qualquer reivindicação anterior, em que o componente activo é um sal de ácido farmaceuticamente aceitável de pravastatina.
5. Composição da reivindicação 4, em que o sal de ácido farmaceuticamente aceitável é pravastatina sódica.
6. Composição de qualquer das reivindicações 1 a 3, em que o componente activo é um sal de ácido farmaceuticamente aceitável de atorvastatina.
7. Composição da reivindicação 6, em que o sal de ácido farmaceuticamente aceitável é atorvastatina cálcica.
8. Composição de qualquer reivindicação anterior, em que a composição está na forma de um sólido.
9. Composição da reivindicação 8, em que a composição está na forma de um comprimido.
10. Composição da reivindicação 9, em que o comprimido contém um lubrificante.
11. Composição de acordo com a reivindicação 10, em que o lubrificante é seleccionado do grupo consistindo de estearato de magnésio, estearilfumarato de sódio, polietilenoglicol, ácido esteárico, óleo vegetal 2 hidrogenado e talco.
12. Composição da reivindicação 8, em que a composição está na forma de grânulos.
13. Composição da reivindicação 12, em que os grânulos são constituintes de uma dispersão.
14. Composição da reivindicação 8, em que a composição está na forma de uma suspensão, uma cápsula ou uma hóstia.
15. Composição de qualquer reivindicação anterior, em que o grupo amido no composto polimérico contendo grupo amido ou o grupo amino no composto polimérico contendo grupo amino está presente num grupo pendente ligado à cadeia principal do composto polimérico ou como um componente da cadeia principal do composto polimérico.
16. Composição da reivindicação 15, em que o composto polimérico contendo grupo amido é seleccionado do grupo consistindo de polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona reticulada, copolímeros de vinilpirrolidona e acetato de vinilo, e polinoxilina.
17. Composição da reivindicação 15, em que o composto polimérico contendo grupo amino é um composto polimérico contendo grupo amónio quaternário.
18. Composição da reivindicação 17, em que o composto polimérico contendo grupo amónio quaternário é colestiramina. 3
19. Composição da reivindicação 5, em que o sal do ácido 7-substituído-3,5-di-hidroxi-heptanóico de anel aberto é pravastatina sódica e o composto polimérico contendo grupo amido é polivinilpirrolidona reticulada.
20. Composição da reivindicação 5, em que o sal do ácido 7- substituído-3,5-di-hidroxi-heptanóico de anel aberto é pravastatina sódica e o composto polimérico contendo grupo amido é polivinilpirrolidona.
21. Composição da reivindicação 5, em que o sal do ácido 7- substituído-3,5-di-hidroxi-heptanóico de anel aberto é pravastatina sódica e o composto polimérico contendo grupo amino é colestiramina.
22. Composição da reivindicação 7, em que o sal do ácido 7- substituído-3,5-di-hidroxi-heptanóico de anel aberto é atorvastatina cálcica e o composto polimérico contendo grupo amido é polivinilpirrolidona reticulada.
23. Composição da reivindicação 7, em que o sal do ácido 7- substituido-3,5-di-hidroxi-heptanóico de anel aberto é atorvastatina cálcica e o composto polimérico contendo grupo amido é polivinilpirrolidona.
24. Composição de qualquer das reivindicações 14 a 23 numa forma de dosagem sólida em comprimido que compreende ainda um lubrificante.
25. Composição da reivindicação 24, em que o lubrificante é estearato de magnésio. 4
26. Composição de qualquer das reivindicações 19 a 25, em que o comprimido é formado por compressão directa.
27. Utilização de uma composição de acordo com qualquer reivindicação anterior para o fabrico de um medicamento para o tratamento de dislipidemia.
28. Composição de acordo com qualquer reivindicação anterior, em que o, pelo menos um, composto polimérico contendo grupo amido ou o, pelo menos um, composto polimérico contendo grupo amino, ou uma sua combinação, compreende 40% ou mais em peso, com base no peso da composição. Lisboa, 14 de Novembro de 2011 5