KR20100063672A

KR20100063672A - 에이취엠지-코에이 환원효소 억제제를 함유하는 안정한 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR20100063672A
Application number: KR1020090119006A
Authority: KR
Inventors: 유무희; 차봉진; 김정훈; 한상덕
Original assignee: 동아제약주식회사
Priority date: 2008-12-03
Filing date: 2009-12-03
Publication date: 2010-06-11
Also published as: KR101098597B1

Abstract

본 발명은 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제를 함유하는 안정한 약제학적 조성물에 관한 것으로 더욱 상세하게는 안정화제로서 글리세로인산마그네슘염을 포함하는 HMG-CoA 환원효소 억제제 함유 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제 함유 약제학적 조성물의 안정화제로서 글리세로인산마그네슘염을 사용함으로써 수분 및 열에 의해 생성되는 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제의 분해생성물을 획기적으로 줄여 제품의 보관 안정성을 크게 개선한 것이며, 또한 수분 접촉에 의한 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제의 붕해 지연 현상을 줄여 초기 디자인한 약물의 붕해 패턴을 항상 일정하게 유지 할 수 있다.

따라서, 본 발명에 따른 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제 함유 약제학적 조성물은 복용시 분해생성물에 의한 바람직하지 못한 부작용을 방지 할 수 있으며, 보관 혹은 유통 중에 뛰어난 제품 안정성을 제공할 수 있다.

비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제, 조성물

Description

에이취엠지-코에이 환원효소 억제제를 함유하는 안정한 약제학적 조성물{Stabilized pharmaceutical compositions of HMG-CoA reductase inhibitor}

본 발명은 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제의 분해생성물을 최소화하며, 붕해 패턴을 항상 일정하게 유지하기 위한 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제를 함유하는 안정한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

3-히드록시-3-메틸글루타릴-CoA 환원효소 억제제(3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase inhibitor, 이하, ‘HMG-CoA 환원효소 억제제’라 한다)는 HMG-CoA가 환원되어 메발로네이트(mevalonate)로 되는 것을 방지하여 혈중 지질농도와 콜레스테롤 저하효과가 있어 고지혈증, 고콜레스테롤 혈증 및 죽상동맥경화증 등에 사용되는 약물이다.

HMG-CoA 환원효소 억제제의 종류로는 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴 및 로수바스타틴 등이 있으며, 일부는 세균 발효로, 일부는 화학적 합성법으로 합성된다. 이 중 로바 스타틴, 메바스타틴, 심바스타틴은 약물 자체가 락톤 형태이고, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴 및 로수바스타틴은 비(非)락톤 형태이다.

비락톤 형태의 HMG-CoA 환원효소 억제제는 제제 내에서 보관기간 중에 락톤 형태로 전환되며, 이는 생체내 이용률 및 그 약효에 영향을 미칠 수가 있어, 비락톤형 HMG-CoA 억제제에서 락톤 형태는 각 제품에서 중요한 분해생성물로 관리되고 있다. 물론 락톤 이외에 각기 HMG-CoA 환원효소 억제제의 구조에 따라서 여러 다른 분해산물이 존재할 수 있다.

비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제의 락톤 및 다른 분해생성물의 생성을 줄이기 위하여 여러 시도들이 행하여져 왔다.

대한민국 공개특허공보 제1993-12744호, 제2001-101105호 및 제2004-101229호에서는 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제의 성분들이 산성에서 쉽게 분해된다는 점에 착안하여 구연산나트륨(sodium citrate), 탄산나트륨(sodium carbonate) 및 중탄산나트륨(sodium bicarbonate)등의 알칼리를 조성물 중에 혼합하여 안정화를 시도하였지만 본 발명자들은 이런 몇몇 알칼리제의 사용이 특정조건에서는 오히려 분해를 촉진한다는 것을 발견하였다.

또한 대한민국 공개특허공보 제2006-25167호, 제2006-20666호, 제2000-72135호 및 제2001-7784호에서는 칼슘이 주성분의 구조 안정화에 영향을 미쳐 안정화를 시킬 수 있다는 점에 착안하여 칼슘의 무기염을 첨가하여 안정화를 시도하였다. 하지만 이런 칼슘의 무기염인 탄산칼슘(calcium carbonate) 및 삼염기인산칼슘(tribasic calcium phosphate)는 대부분 중성의 물에 불용성이어서 고체형태의 제제가 가습조건에서 아주 소량의 수분에 접촉할 경우, 그 용해도가 충분치 않아 주성분의 안정화 정도가 충분치 않다.

또한, 국제공개특허 WO 03/000235호, WO 03/000925호, WO 05/065656호, WO 2006/059224호, 미국등록특허 제6558659호 및 대한민국 공개특허공보 제2008-62430호에는 고분자성 폴리머를 사용하여 안정화시키는 방법이 개시되어 있으나, 이런 고분자를 이용하여 약물입자를 코팅하는 경우 그 제조방법이 복잡하여 생산비용이 많이 들고, 제조하기 번거로운 단점이 있다.

국제공개특허 WO 08/035128호에는 안정화제로서 수산화마그네슘, 아세트산 칼슘등을 사용하여 안정화시키는 방법이 개시되어 있으나, 하지만 본 발명자들은 이런 안정화제는 수분에 접촉시 주변을 알칼리화하여 주성분을 일부 용해시켜 서로 응고되게 하고 이것으로 인하여 정제의 붕해 양상이 지연되는 것을 발견하였다.

이에 본 발명자들은 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제의 안정화 방법을 연 구하던 중에 글리세로인산마그네슘염을 혼합사용한 조성물은 열 또는 열과 수분이 함께하는 조건에서 락톤 등의 분해생성물이 거의 생성되지 않는다는 사실을 발견하였고, 특히 놀랍게도 가습조건에서 붕해 지연현상이 거의 일어나지 않음을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제의 분해생성물을 최소화하기 위한 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제의 안정한 약제학적 조성물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.

동시에 본 발명은 붕해 패턴을 항상 일정하게 유지하기 위한 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제를 함유하는 안정한 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제 의 약제학적 조성물에 안정화제로서 글리세로인산마그네슘염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.

이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.

본 발명은 유효성분으로 적어도 1종 이상의 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제와 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제의 분해생성물을 최소화하며, 붕해 패턴을 항상 일정하게 유지하기 위하여 안정화제로서 글리세로인산마그네슘염을 함유하는 안정한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에서 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제를 함유하는 제제가 안정화 되기 위하여는 열 또는 열 및 가습 조건에서 분해생성물을 거의 생성하지 않아야 한다.

본 발명에 따른 HMG-CoA 환원효소 억제제는 비락톤형인 프라바스타틴, 풀루바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 될 수 있으며, 약제학적 조성물 중 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제의 비율은 1~50중량%, 바람직하게는 5~20중량%이다.

본 발명은 안정화제로 글리세로인산마그네슘을 포함한다. 수용성 마그네슘염은 제제가 미량의 수분에 의해 합습된 조건에서 충분량의 Mg² ⁺소스를 제공하여 주성분을 안정화 시킨다. 안정화제는 1~50중량%를 함유할 수 있으며, 바람직하게는 1~20중량%를 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 고형의 경구제제, 예를 들면 정제 또는 캡슐로 제제화 되는 것이 바람직하며, 경구제제의 제조에 사용되는 통상적인 부형제인 1 이상의 희석제, 붕해제, 결합제, 활택제 및 코팅제 등을 추가적으로 함유할 수 있다.

희석제로는 예를 들어 셀룰로오스 화합물, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 에리스리톨, 락토오즈, 스크로오즈 등을 포함할 수 있다.

그리고 붕해제로 예를 들어 크로스포비돈, 옥수수전분, 감자전분, 저치환된 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 등을 포함할 수 있다.

결합제로는 예를 들어 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈 등이 쓰일 수 있다.

또한, 활택제로는 예를 들어 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 스테아린산, 피마자유, 푸마르산 나트륨 스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜, 이산화규소 등을 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물에는 코팅제도 포함할 수 있다. 코팅제는 예를 들면, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 트리아세틴, 폴리에틸렌글리콜, 이산화티탄, 산화철 등이나 상품명 오파드라이^®(Opadry^®) 또는 유 드라짓^®(Eudragit^®)을 함유할 수 있다.

본 발명은 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제 함유 약제학적 조성물의 안정화제로서 글리세로인산마그네슘염을 사용함으로써 수분 및 열에 의해 생성되는 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제의 분해생성물을 획기적으로 줄여 제품의 보관 안정성을 크게 개선하여 복용시 분해생성물에 의한 바람직하지 못한 부작용을 방지 할 수 있으며, 보관 혹은 유통 중에 뛰어난 제품 안정성을 제공할 수 있다.

또한, 본 발명은 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제 함유 약제학적 조성물에 글리세로인산마그네슘염을 함유함으로써 가습 조건에서 일어날 수 있는 붕해 지연현상을 최소화하여 초기 디자인한 약물의 붕해 패턴을 항상 일정하게 유지 할 수 있어 일정한 의약품의 품질을 유지 할 수 있게 한다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

< 실시예1 > 글리세로인산마그네슘염을 함유하는 제제의 제조

단위제형 당 하기 표 1과 같은 중량이 되도록 실시예 1의 정제를 제조하였다. 먼저 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제인 로수바스타틴 칼슘을 일부의 Super tab(직타형 락토즈)에 넣고 약 2분간 혼합하였다. 그리고 40 mesh 체에 넣고 2회 체질하여 사과하였다. 사과한 약물-Supet tab혼합물에 나머지 Super tab과 미세결정질셀룰로오스 112, 크로스포비돈 및 글리세로인산마그네슘을 각각 폴리비닐백에 넣고 3분간 혼합한 후, 스테아린산 마그네슘을 넣고 2분간 더 혼합하였다. 이 혼합물을 각각 1정 중량이 299~300 mg(이론 중량 299.84 mg)이 되게 10~15KP 의 압력으로 단발타정기(Erweka gmbh, Germany)를 사용하여 압축하여 실시예 1로 하였다.

< 비교예1 ~5> 불용성 칼슘염 및 알칼리화제를 함유하는 제제의 제조

비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제의 락톤 및 다른 분해생성물의 생성을 줄이기 위하여 종래기술에서 언급된 불용성 칼슘염 및 알칼리화제를 함유하는 제제를 제조하여 비교예로 하였다.

단위제형 당 하기 표 2에 적힌 물질이 함유되게 하여 비교예 1~3의 정제를 상기 실시예 1와 동일한 방법으로 제조하였다. 비교예 1에는 불용성 칼슘염인 삼염기인산칼슘을 비교예 2에는 강알칼리화제인 탄산나트륨을 사용하였고 이 조성물 현탁액의 pH 는 10~11이었다. 비교예 3에는 약 알칼리화제인 구연산나트륨을 사용하였으며 이 조성물의 현탁액의 pH는 8이었다. 비교예 4, 5에는 각각 아세트산칼슘과 글리세로인산칼슘을 사용하여 비교제제를 제조하였다.

< 실험예 1> 고온(80℃) 및 고온다습조건(80℃, 상대습도 80%)에서의 안정성평가

실시예 1의 정제와 비교예 1~5의 정제를 80℃ 및 80℃ 상대습도 80%가 유지되는 상자에 넣고 3, 6일째 꺼내어 분해생성물이 증가되는 정도를 HPLC를 사용하여 분석하였고, 총 락톤생성량을 각각 도 1 및 도 2에 나타내었다.

도 1 에서 보는 바와 같이 80℃조건에서는 실시예 1, 비교예 2 및 비교예 5가 시간이 흐름에 따라 락톤형성이 다른 제제에 비해 현저히 적음을 알 수 있다. 도 2에서는 80℃ 80% 조건에서 락톤형성 양을 나타내었다. 실시예 1, 비교예 4 및 비교예 5가 다른 제제에 비해 락톤형성이 매우 적음을 알 수 있다. 비교예 2는 열조건에의 락톤형성 억제능은 우수하였지만 열, 가습 조건에서는 매우 불안정하였다. 비교예 4의 경우 열, 가습 조건에서의 락톤형성억제 효과는 우수한데 반해 열조건에서 다소 불안정하였다. 실시예 1, 비교예 5는 열, 열 및 가습 조건 모두에서 락톤형성을 현저히 억제하였다.

< 실험예 2> 20℃ 80% 및 40℃ 75%에서의 붕해 시간 평가

실시예1, 비교예 4 및 비교예 5의 정제를 가지고 20℃ 80% 및 40℃ 75%의 온도와 습도가 유지되는 장치에 넣고 시간이 지남에 따라 붕해 시간을 평가하였다. 붕해 시간은 용출시험기(pH 6.8, 50rpm, 37.5℃)를 사용하여 평가하였으며, 투입 후 정제의 모양이 완전히 없어지는 시간을 측정하여 각각 도 3 및 4에 나타내었다.

도 3,4에서 보는 바와 같이 실시예 1의 정제는 보관시간에 따른 붕해시간이 초기와 유사하지만, 비교예 4 및 5의 정제는 그 속도가 점점 지연됨을 알 수 있었다. 정제의 붕해는 용출속도와 매우 관련이 높으며, 붕해시간이 늦어 질수록 초기 의도한 용출양상과 달라진다.

그러므로 본 발명에 따른 실시예 1은 락톤생성 뿐 아니라 붕해지연도 없는 매우 안정한 제제임을 알 수 있다.

< 실험예 3> 시판제품과의 비교

실시예 1의 정제를 가지고, OPADRY를 사용, 팬코팅기에서 코팅을 한 후, Alu-Alu 블리스터 포장을 실시하였다. 이렇게 포장한 제품을 가지고, 시중 유통되는 Alu-Alu 포장된 크레스토정 20mg(아스트라제네카)과 함께 80℃ 및 80℃ 80% 두 조건에서 1달 동안 보관 후 시간별로 락톤형성 량을 HPLC로 측정하였다. 그 비교 결과는 도 5,6에 나타내었다.

실시예 1은 도 5,6에서 알 수 있는 바와 같이, 시판제품에 비해 시간에 따른 락톤형성이 매우 적어 매우 안정한 제제임을 알 수 있다.

도 1은 80℃에서의 실시예 1, 비교예 1~5의 락톤생성량을 비교한 것이다.

도 2는 80℃ 80%에서의 실시예 1, 비교예 1~5의 락톤생성량을 비교한 것이다.

도 3는 20℃ 80%에서의 실시예 1, 비교예 4~5의 붕해시간변화을 비교한 것이다.

도 4는 40℃ 75%에서의 실시예 1, 비교예 4~5의 붕해시간변화을 비교한 것이다.

도 5는 80℃에서 실시예 1과 시판제품과의 락톤생성량을 비교한 것이다.

도 6은 80℃ 80%에서 실시예 1과 시판제품과의 락톤생성량을 비교한 것이다.

Claims

안정화제로서 글리세로인산마그네슘을 포함하는 안정한 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제 함유 약제학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제는 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제 함유 약제학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 고지혈증, 고콜레스테롤혈증 또는 죽상동맥경화증의 치료 또는 예방용인 것을 특징으로 하는 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제 함유 약제학적 조성물.
안정화제로서 글리세로인산마그네슘을 사용하는 것을 특징으로 하는 비락톤형 HMG-CoA 환원효소 억제제 함유 제제의 안정화 방법.