WO2012015168A2 - 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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rosuvastatin
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hydrogen phosphate
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손수경
전은경
채강수
오미화
최용환
이윤정
백승희
홍주용
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씨제이제일제당 (주)
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Definitions

  • the present invention relates to a stabilized pharmaceutical composition comprising rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. More particularly, the present invention relates to a rosuvastatin calcium salt oral preparation having improved stability including anhydrous calcium hydrogen phosphate as a stabilizer. It is about.
  • Rosuvastatin is described in European Patent Publication No. 0521471 and Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5 (2), 437-444, with 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase (HMG CoA reductase) inhibitors and are used in the treatment of hypercholesterolemia, hyperlipidproteinemia and atherosclerosis.
  • HMG CoA reductase 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase
  • rosuvastatin calcium salt-containing formulations have a problem of being prone to degradation under specific conditions.
  • the main decomposition products formed are the products (B2) in which the corresponding (3R, 5R) lactones and hydroxy groups adjacent to the carbon-carbon double bonds are oxidized to ketone functional groups, which have the following structure.
  • British Patent 2262229 discloses pharmaceutical preparations of 7-substituted-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid salts which are inhibitors of HMG CoA reductase, which preparations of aqueous solutions or dispersions of compositions It is disclosed that an alkali medium (e.g., carbonate or bicarbonate) that can have a pH of 8 or more is required.
  • an alkali medium e.g., carbonate or bicarbonate
  • the article Determination of Rosuvastatin in the presence of Its Degradation Products by a Stability-Indicating LC Method Journal of AOAC International Vol.
  • rosuvastatin calcium salts have acidic pH, oxidation, It has been reported that granules, which are easily decomposed by light and temperature, and which have a large exposure area to the environment, are unstable and stable, and film coated tablets are more stable.
  • a pharmaceutical composition of rosuvastatin calcium salt that is stable for a long time.
  • Such a composition has a good flow rate and is easily processed into a unit dosage form for oral administration such as a tablet, and when processed into a tablet for oral administration, it is preferable that the dosage strength of the tablet may vary due to good disintegration and solubility.
  • the tablet is preferably 150 mg, which is an easy size for easy administration.
  • Korean Patent 0698333 discloses a method for stabilizing rosuvastatin through a pharmaceutical composition in which an inorganic salt with a cation is multivalent, especially an inorganic salt is not hydrotalcite or synthetic hydrotalcite, and the counter anion for the inorganic salt is not phosphate. It is describing.
  • Korean Patent 0388713 reports that tribasic phosphate stabilizes the structure of Rochevastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and stabilizes it against oxidation and lactonation.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and anhydrous calcium hydrogen phosphate as a stabilizer.
  • the rosuvastatin or rosuvastatin pharmaceutically acceptable salt in the composition of the present invention may contain about 1 to 20 mg, more preferably about 5 to 12 mg.
  • the pharmaceutically acceptable salt is an inorganic ion salt prepared with calcium, potassium, sodium, magnesium, etc., an inorganic acid salt prepared with hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, bromic acid, iodic acid, perchloric acid, tartaric acid and sulfuric acid, Methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, citric acid, Organic acid salts, glycine, arginine, lysine made with lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glu
  • the meaning of the salt is not limited.
  • calcium salts are more preferred.
  • the stabilizer means an excipient which maintains or improves physical stability such as storage stability or hygroscopicity of a pharmaceutical composition including rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the anhydrous calcium hydrogen phosphate is preferably in the form of granules (granule type) or powder (powder type), for example, the granule type of calcium hydrogen phosphate anhydrous has the trade name DCP A-Tab, powder type There is a trade name DCP A, and look at their particle shape and physical properties as shown in Table 1 below, but the present invention is not limited to this example.
  • anhydrous calcium hydrogen phosphate is an acid labile rosuvastatin or rosuva in a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt of rosuvastatin or rosuvastatin. Stabilizes statin pharmaceutically acceptable salts.
  • the granular calcium anhydrous phosphate is preferably a pharmaceutical composition having a pH of 5.0 to 6.0 in an aqueous dispersion of 20%, and the powdered calcium anhydrous phosphate is in an aqueous acidic state of 20%.
  • the weight ratio of rosuvastatin or pharmaceutically acceptable salt (active ingredient) to anhydrous calcium hydrogen phosphate may vary. It is preferably in the range of 1: 1 to 1: 3.5, and preferably 1: 1 to 1: 1.1.
  • compositions of the invention are preferably formulated in oral formulations, for example tablets.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention may contain one or more diluents, binders, disintegrants or glidants in addition to rosuvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and anhydrous calcium hydrogen phosphate.
  • Diluents include, for example, lactose, sucrose, starch, modified starch (stabilized starch), mannitol, sorbitol, inorganic salts, cellulose derivatives (eg microcrystalline cellulose, cellulose), calcium sulfate, xylitol and lactitol .
  • the binder is, for example, polyvinylpyrrolidone, lactose, starch, modified starch, sucrose, acacia rubber, tragacanth rubber, guar rubber, pectin, wax binder, microcrystalline cellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, Hydroxypropyl methylcellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, copolyvidone, gelatin and sodium alginate.
  • Disintegrants include, for example, croscarmellose sodium, crospovidone, polyvinylpyrrolidone, sodium starch glycolate, corn starch, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl methylcellulose and hydroxypropyl cellulose.
  • Glidants include, for example, magnesium stearate, stearic acid, palmitic acid, calcium stearate, talc, carnauba wax, hydrogenated vegetable oils, mineral oil, polyethylene glycol, and sodium stearyl fumarate.
  • Additional conventional excipients that may be added in addition to those discussed above include preservatives, stabilizers, antioxidants, silica flow regulators, antiadhesives or glidants.
  • the content of anhydrous calcium hydrogen phosphate may be 1 to 30% by weight relative to the total weight in the formulation.
  • the content of at least one diluent may be 30 to 90% by weight relative to the total weight in the formulation.
  • the content of at least one binder may be from 2 to 90% by weight relative to the total weight in the formulation.
  • the content of at least one disintegrant may be 2 to 10% by weight, and may be 4 to 6% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • excipients may be used as binders and / or fillers, or may act as binders, fillers and / or disintegrants, depending on the type of excipient.
  • the content of fillers, binders and disintegrants can vary widely, for example, can be contained in 70 to 90% by weight relative to the total weight of the formulation of the composition of the present invention.
  • the content of the at least one lubricant in the composition of the present invention may be 0.5 to 3% by weight, and may be 1 to 2% by weight relative to the total weight of the formulation.
  • compositions of the present invention can be prepared by standard techniques and methods of preparation generally known in the art (eg, Remington's Pharmaceutical Science, Merck Publishing Company, Easton PA). For example, it can be prepared using a dry mixing method of the components, specifically described as follows. Rosuvastatin calcium salt and anhydrous calcium hydrogen phosphate, one or more diluents, one or more binders and one or more disintegrants as well as any other additional excipients are mixed together.
  • the components of the mixture, or the mixture itself can be passed through a mesh screen, for example a 400-700 ⁇ m mesh sieve, before mixing.
  • Lubricants can also be sieved and mixing continued until a homogeneous mixture is added to the mixture. The mixture is then compressed into tablets.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be prepared using a wet granulation method.
  • rosuvastatin calcium salt, anhydrous calcium hydrogen phosphate, one or more diluents, one or more binders and a portion of a disintegrant, as well as some other additional excipient are mixed together and the powder mixture is granulated with a small amount of purified water. .
  • the granules are dried and sized. Residues of excipients, disintegrants and lubricants are added to the milled granules and the resulting homogeneous mixture is compressed into tablets.
  • dry mixing and wet granulation methods can be modified in accordance with principles known in the art, including the order of addition of ingredients and mixing prior to their screening and compression into tablets.
  • composition of the present invention is a tablet, it may be tablet coated, and the tablet coating may be applied, for example, by spray coating with an aqueous film coating formulation.
  • the coating may include, for example, lactose, hydroxypropyl methylcellulose, triacetin, titanium dioxide and ferric oxide. Coating component formulations are commercially available as described in the Examples herein.
  • the coating may for example constitute 0.5 to 10% by weight, in particular 1 to 6% by weight, preferably 2 to 3% by weight of the tablet composition. Coating of tablets is particularly preferred for light sensitive rosuvastatin calcium salt formulations.
  • composition of the present invention has an effect of improving the storage stability in the preparation of rosuvastatin or rosuvastatin pharmaceutically acceptable salt by containing anhydrous calcium hydrogen phosphate as a stabilizer.
  • a tablet of Comparative Example 1 was prepared by using the calcium triphosphate as a stabilizer, which is used as a stabilizer, which is a commercially available rosuvastatin calcium salt-containing preparation, as a stabilizer. .
  • rosuvastatin calcium salt and lactose monohydrate 48.7 mg
  • calcium triphosphate as a stabilizer were mixed at room temperature, and then granulated with purified water (16 mg), followed by 1 atm and 55% relative. Dry at humidity and 60 ° C. for 2 hours.
  • the granules thus obtained were sieved to 25 mesh, mixed with the remaining lactohydrate (40.8 mg), microcrystalline cellulose, crospovidone, and magnesium stearate and compressed to prepare white tablets of 150 mg per tablet.
  • the tablets prepared above were filled in a coating pan (Hi-coater, Freund), and the exhaust air temperature was maintained at about 30 ⁇ 40 °C.
  • Opadry 03B64650 62.5% of hydroxypropylmethylcellulose 2910, titanium oxide 30.79%, polyethylene glycol 400 6.25%, yellow iron oxide 0.27%, red iron oxide 0.018%, indigocarmine aluminate 0.01%
  • the air supply was continued for about 10 minutes to continue drying.
  • the coating weight of the tablets obtained here was 4.5 mg for the tablets, and the total weight of the tablets produced was 154.5 mg per unit tablet.
  • Example 1 was used in about 1: 1 weight ratio of rosuvastatin calcium and granule type anhydrous calcium hydrogen phosphate (trade name: DCP A-Tab) as described in Table 3, the tablet and tablet coating method
  • the preparation method of Comparative Example 1 was carried out in the same manner as in (1) and (2) of Comparative Example 1, except that anhydrous calcium hydrogen phosphate was used instead of calcium triphosphate.
  • Examples 2 and 3 were prepared using the powder type anhydrous calcium hydrogen phosphate in the composition ratio of [Table 3].
  • Example 2 was prepared using an amount of anhydrous calcium hydrogen phosphate relative to rosuvastatin calcium salt in a weight ratio of about 1: 1, and Example 3 was used in a weight ratio of anhydrous calcium hydrogen phosphate to about 1: 3 weight ratio of rosuvastatin calcium salt.
  • Tablets and coating method of the tablets of Examples 2 and 3 was the same as the method of (1) and (2) of Comparative Example 1 except for using calcium hydrogen phosphate anhydrous instead of calcium triphosphate in the production method of Comparative Example 1 Was carried out.
  • Examples 4 and 5 are tablets prepared by adding hydroxypropylmethylcellulose as a binder when granulating in Examples 1 and 2, as shown in [Table 4].
  • the preparation method is first mixed with rosuvastatin calcium salt and some lactose hydrate (48.7mg), anhydrous calcium hydrogen phosphate, and hydroxypropylmethylcellulose, and then granulated by adding purified water (16mg), and then atat, 55% relative humidity. And dried at 60 ° C. for 2 hours.
  • the granules thus obtained were sieved to 25 mesh, mixed with the remaining lactohydrate (40.8 mg), microcrystalline cellulose, crospovidone, and magnesium stearate and compressed to prepare white tablets of 150 mg per tablet. Coating of the tablet was carried out in the same manner as in (2) of Comparative Example 1.
  • the content of lactone analog (%), ZD4522 B2 analog (%) and total analog (%) were determined in the harsh conditions of temperature and humidity for the final formulation. It was confirmed using the same method. At this time, the content of lactone analog and ZD4522 B2 analog in the rosuvastatin-containing formulation is 1.5% or less, and the total analog content is 3.0% or less.
  • the film coated tablets prepared in Comparative Example 1 and Examples 1 to 5 were packaged in Alu-Alu and then stored for 4 weeks in harsh (60 ° C., 80% RH) conditions and the content (%) of each flexible substance was measured. It was.
  • the pharmaceutical composition of the present invention satisfies the content range of the lactone analog and ZD4522 B2 after the harsh experiments required in the rosuvastatin-containing formulation.
  • the formulation of the present invention exhibits excellent storage stability in the production of lactone analogues compared to the comparative example.
  • composition of the present invention has an effect of improving the storage stability in the preparation of rosuvastatin or rosuvastatin pharmaceutically acceptable salt by containing anhydrous calcium hydrogen phosphate as a stabilizer.

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Abstract

본 발명은 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염 및 안정화제로서 무수인산수소칼슘을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 우수한 저장 안정성을 가진다.

Description

로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학 조성물
본 발명은 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 안정화된 약학 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 안정화제로서 무수인산수소칼슘을 포함하여 안정성을 향상시킨 로수바스타틴 칼슘염 경구용 제제에 관한 것이다.
로수바스타틴(Rosuvastatin)은 유럽 특허공개번호 0521471 및 문헌[Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444]에 3-히드록시-3-메틸글루타릴 CoA 환원효소(HMG CoA 환원효소) 저해제로서 개시되어 있고, 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 고지질단백질혈증(hyperlipidproteinemia) 및 죽상동맥경화증(atherosclerosis)의 치료에 사용된다.
한편, 로수바스타틴 칼슘염 함유 제제는 특정 조건하에서 분해되기 쉽다는 문제점이 있다. 형성되는 주된 분해 생성물은 이에 상응하는 (3R, 5R) 락톤 및 탄소-탄소 이중 결합에 인접한 히드록시기가 케톤 작용기로 산화된 생성물(B2)이며, 이들은 다음과 같은 구조를 나타낸다.
[구조식 1]
Figure PCTKR2011004539-appb-I000001
Figure PCTKR2011004539-appb-I000002
이와 관련하여, 영국 특허 2262229에는 HMG CoA 환원효소의 저해제인 7-치환된-3,5-디히드록시-6-헵테노산 염의 약학 제제가 개시되어 있으며, 상기의 제제는 수용액 또는 조성물의 분산액의 pH를 8 이상으로 할 수 있는 알칼리 매질(예를 들면, 탄산염 또는 중탄산염)을 필요로 한다고 개시하고 있다. 또한, Determination of Rosuvastatin in the presence of Its Degradation Products by a Stability-Indicating LC Method (Journal of AOAC International Vol.88, No.4,2005)논문에는 로수바스타틴 칼슘염이 pH5 이하의 산성 pH, 산화, 광, 온도에 의해서 쉽게 분해되고 제형적으로 환경에 노출면적이 넓은 과립물이 나정보다 불안정하고, 필름코팅정이 나정보다 더 안정하다고 보고한 바 있다.
따라서 장기간 동안 안정한 로수바스타틴 칼슘염의 약학 조성물을 제조하는 것이 중요하다. 이러한 조성물은 유동 속도가 양호하여 정제와 같이 경구 투여용 단위 제형으로 가공이 용이하고, 경구 투여용 정제로 가공된 경우 붕해성 및 용해성이 양호하여 정제의 용량 강도가 다양할 수 있는 것이 바람직하며, 상기 정제는 투여에 쉬운 용이한 크기인 150mg 인 것이 바람직하다.
이에 따라, 대한민국 특허 0698333에서는 양이온이 다가인 무기염, 특히 무기염이 하이드로탈사이트 또는 합성 하이드로탈사이트가 아니고, 무기염에 대한 카운터음이온이 포스페이트가 아닌 약학 조성물을 통해 로수바스타틴의 안정화방법을 기술하고 있다.
또한, 대한민국 특허 0388713에서는 삼염기인산염이 로슈바스타틴 또는 이것의 약학적 허용 염의 구조를 안정화시키고, 산화 및 락톤화에 대하여 안정화시킨다고 보고하고 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염이 함유된 안정화된 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염, 및 안정화제로서 무수인산수소칼슘을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물에서 로수바스타틴 또는 로수바스타틴 약학적 허용염은 약 1 내지 20mg 함유할 수 있으며, 약 5 내지 12mg가 보다 바람직하다.
본 발명의 조성물에서, 약학적 허용염은 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 주석산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산 , 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐르산, 하이드로 아이오드산 등으로 제조된 유기산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 조성물에서 칼슘염이 보다 바람직하다.
본 발명에서 안정화제라는 것은 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염을 포함한 약학 조성물의 저장안정성 또는 흡습성과 같은 물리적 안정성을 유지하거나 향상시키는 부형제를 의미한다.
본 발명의 약학 조성물에서 무수인산수소칼슘은 과립형태(granule type) 또는 파우더 형태(powder type)인 것이 바람직하며, 예를 들어 무수인산수소칼슘의 granule type은 상품명 DCP A-Tab이 있고, powder type은 상품명 DCP A가 있으며, 이들의 입자형태 및 물리적 특성을 살펴보면 다음 [표1]과 같으나, 본 발명이 이 예로 한정되는 것은 아니다.
Figure PCTKR2011004539-appb-I000003
본 발명의 조성물에서, 무수인산수소칼슘은 로수바스타틴 또는 로수바스타틴의 약학적 허용염을 포함하는 약학적 조성물에서 제제 내 환경을 pH 5 내지 7.5 정도로 유지시킴으로써 산에 불안정한 로수바스타틴 또는 로수바스타틴 약학적 허용염을 안정화시킨다.
따라서, 본 발명의 조성물에서 과립형의 무수인산수소칼슘은 20%의 수성 분산상태에서의 pH가 5.0~6.0인 약학 조성물이 바람직하며, 파우더형의 무수인산수소칼슘은 20%의 수성분산상태에서의 pH가 6.6~7.4 인 약학 조성물이 바람직하다.
본 발명의 조성물에서, 로수바스타틴 또는 약학적 허용염(활성성분) 대 무수인산수소칼슘의 중량비는 다양하게 변화할 수 있으나. 1:1내지 1:3.5 범위인 것이 바람직하며, 1:1 내지 1: 1.1 인 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 경구 제형, 예를 들면 정제로 제제화되는 것이 바람직하다. 따라서 본 발명의 약학적 조성물은 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염, 및 무수인산수소칼슘 이외에 하나 이상의 희석제, 결합제, 붕해제 또는 활택제를 함유할 수 있다. 희석제는 예를 들면, 락토스, 자당, 전분, 개질된 전분(호화된 전분), 만니톨, 소르비톨, 무기염, 셀룰로스 유도체(예, 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스), 칼슘 설페이트, 자일리톨 및 락티톨을 포함한다.
결합제는 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 락토스, 전분, 개질된 전분, 자당, 아카시아 고무, 트라가칸스 고무, 구아르 고무, 펙틴, 왁스 결합제, 미세결정질 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 코폴리비돈, 젤라틴 및 알긴산 나트륨을 포함한다.
붕해제는 예를 들면, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 미세결정질 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스를 포함한다.
활택제는 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 팔미트산, 칼슘 스테아레이트, 활석, 카르나우바 왁스, 수소화 식물성 오일, 광유, 폴리에틸렌 글리콜 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함한다.
상기에서 살펴본 것 이외에 첨가할 수 있는 부가적인 통상의 부형제는 방부제, 안정화제, 항산화제, 실리카 유동 조절제, 항부착제 또는 활윤제(glidant)를 포함한다.
본 발명의 조성물에서, 무수인산수소칼슘의 함량은 제제 내 총 중량 대비 1 내지 30 중량%일 수 있다.
본 발명의 조성물에서, 1 이상의 희석제의 함량은 제제 내 총 중량 대비 30 내지 90 중량%일 수 있다.
본 발명의 조성물에서, 1 이상의 결합제의 함량은 제제 내 총 중량 대비 2 내지 90 중량%일 수 있다.
본 발명의 조성물에서, 1 이상의 붕해제의 함량은 제제 총 중량 대비 2 내지 10 중량% 일 수 있으며, 4 내지 6 중량% 일 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물에서, 부형제는 부형제의 종류에 따라, 결합제 및/또는 충전제로 사용될 수 있거나, 결합제, 충전제 및/또는 붕해제로 작용할 수 있다. 본 발명의 조성물에서, 충전제, 결합제 및 붕해제의 함량은 다양하게 변화할 수 있으며, 예를 들어 본 발명 조성물의 제제 총 중량 대비 70 내지 90 중량%으로 함유될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물에서 1 이상의 활택제의 함량은 제제 총 중량 대비 0.5 내지 3 중량%일 수 있으며, 1 내지 2 중량% 일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 일반적으로 공지된 표준 기술 및 제조 방법(예를 들어, Remington’s Pharmaceutical Science, Merck Publishing Company, Easton PA)으로 제조될 수 있다. 예를 들면 성분의 건식 혼합법을 사용하여 제조될 수 있으며, 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 로수바스타틴 칼슘염 및 무수인산수소칼슘, 1 이상의 희석제, 1 이상의 결합제 및 1 이상의 붕해제 뿐 아니라 소정의 기타 부가적 부형제를 함께 혼합한다. 혼합 전 혼합물의 성분, 또는 혼합물 자체를 메쉬 체(mesh screen), 예를 들면 400-700㎛ 메쉬 체를 통과시킬 수 있다. 또한 윤활제는 체질될 수 있으며, 혼합물에 첨가되어 균질한 혼합물을 얻을 때까지 계속하여 혼합한다. 이어서 혼합물을 정제로 압축한다. 또한 본 발명의 약학 조성물은 , 습식 과립화법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 로수바스타틴 칼슘염, 무수인산수소칼슘, 1 이상의 희석제, 1 이상의 결합제 및 붕해제의 일부뿐 아니라 소정의 기타 부가적 부형제를 함께 혼합하고, 분말 혼합물을 소량의 정제수로 과립화시킨다. 과립을 건조하여 정립한다. 부형제, 붕해제 및 윤활제의 잔여물을 제분된 과립에 첨가하고, 혼합 후에 생성된 균질한 혼합물을 정제로 압축한다. 성분의 첨가 순서 및 이들의 스크리닝 및 정제로 압축하기 전의 혼합을 포함하여, 건식 혼합 및 습식 과립화법은 당업계에 공지된 원칙에 따라 변형될 수 있음이 이해될 것이다.
본 발명의 조성물이 정제인 경우, 정제 코팅될 수 있으며, 정제 코팅은, 예를 들면 수성 필름 코팅 제제로 분무 코팅함으로써 도포될 수 있다. 코팅은, 예를 들면, 락토스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 트리아세틴, 티타늄 이산화물 및 제2철 산화물을 포함할 수 있다. 코팅 성분 배합물은 본원의 실시예에서 설명되는 바와 같이 시판된다. 코팅은 예를 들면, 정제 조성물의 0.5 내지 10 중량%, 특히 1 내지 6 중량%, 바람직하게는 2 내지 3 중량%을 구성할 수 있다. 정제의 코팅은 특히 광(光)에 민감한 로수바스타틴 칼슘염 제제에 바람직한 것이다.
본 발명의 조성물은 안정화제로 무수인산수소칼슘을 함유함으로써 로수바스타틴 또는 로수바스타틴 약학적 허용염의 제제 내 저장 안정성을 향상시킨 효과가 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위는 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.
[비교예1]
(1) 정제의 제조
본 발명의 대조군으로써 현재 상용되고 있는 로수바스타틴 칼슘염 함유 제제인 크레스토정에 사용되는 삼인산칼슘을 안정화제로 사용하여 하기[표2]의 조성 및 다음과 같은 방법으로 비교예1의 정제를 제조하였다.
[표2]에 기재된 바와 같이, 로수바스타틴 칼슘염과 유당수화물(48.7mg), 및 안정화제로서 삼인산칼슘을 실온에서 혼합 후 정제수(16mg)를 가하여 과립화한 후, 1기압, 55%상대습도 및 60℃에서 2시간 동안 건조하였다. 획득된 과립을 25mesh로 정립 후 잔여 유당수화물(40.8mg), 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 및 스테아르산마그네슘과 함께 혼합하고 타정하여 단위 정제당 150mg인 백색의 정제를 제조하였다.
(2) 코팅액 제조 및 코팅
코팅팬(Hi-coater, Freund)안에 상기 제조된 정제를 충진하고, 배출 공기온도가 약 30~40℃가 되도록 유지하였다. 오파드라이 03B64650(히드록시프로필메칠셀룰로오스2910 62.5%, 산화티탄 30.79%, 폴리에칠렌글리콜400 6.25%, 황색산화철 0.27%, 적색산화철 0 .18%, 인디고카르민 알미늄레이트 0.01%) 코팅제 10g을 90g의 물에 용해시켜 코팅액을 제조한 후 공기압에 의해 작동되는 분무장치로 상기 단계(1)에서 제조된 정제에 분무한 다음, 공기 공급을 약 10분간 더 계속하여 건조하였다. 여기서 얻어진 정제의 코팅량은 상기 정제에 대하여 4.5mg이었으며, 제조된 정제의 총 중량은 단위 정제당 154.5mg이었다.
Figure PCTKR2011004539-appb-I000004
[실시예 1 내지 3] 본 발명에 따른 로수바스타틴함유 정제 제조
실시예1은 [표3]에 기재된 바와 같이 로수바스타틴 칼슘과 granule type의 무수인산수소칼슘(상품명: DCP A-Tab)을 약 1: 1 중량비로 사용하였으며, 정제 및 정제의 코팅 제조방법은 비교예1의 제조방법에서 삼인산칼슘 대신에 무수인산수소칼슘을 사용한 것을 제외하고는 비교예1의 (1) 및 (2) 방법과 동일하게 실시하였다.
실시예2와 3은 powder type의 무수인산수소칼슘을 사용하여 [표3]의 조성비로 정제를 제조하였다. 실시예2는 로수바스타틴 칼슘염 대비 무수인산수소칼슘의 양을 약 1: 1 중량비로 사용하여 제조하였고, 실시예3는 로수바스타틴 칼슘염 대비 무수인산수소칼슘을 약 1:3의 중량비로 사용하여 제조하였다. 실시예2 및 3의 정제 및 정제의 코팅 제조방법은 비교예1의 제조방법에서 삼인산칼슘 대신에 무수인산수소칼슘을 사용한 것을 제외하고는 비교예1의 (1) 및 (2) 방법과 동일하게 실시하였다.
Figure PCTKR2011004539-appb-I000005
[실시예 4 내지 5] 본 발명에 따른 로수바스타틴 정제 제조-결합제 추가
실시예 4 및 5는 [표4]와 같이, 실시예1 및 실시예2에서 과립시 결합제로서 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 추가하여 제조한 정제이다. 제조방법은 먼저 로수바스타틴 칼슘염과 일부의 유당수화물(48.7mg), 무수인산수소칼슘, 및 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 혼합 후 정제수(16mg)를 가하여 과립화한 후, 1atm, 55%상대 습도 및 60℃에서 2시간 동안 건조하였다. 획득된 과립을 25mesh로 정립 후 잔여 유당수화물(40.8mg), 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 및 스테아르산마그네슘과 함께 혼합하고 타정하여 단위 정제당 150mg인 백색의 정제를 제조하였다. 정제의 코팅은 비교예1의 (2) 방법과 동일하게 실시하였다.
Figure PCTKR2011004539-appb-I000006
[시험예1] 안정성 시험
본 발명의 효과를 확인하기 위해, 최종 제형에 대해 온도 및 습도에 대한 가혹 조건에서 락톤 유연물질의 함량(%), ZD4522 B2 유연물질의 함량(%) 및 총 유연물질의 함량(%)을 다음과 같은 방법을 이용하여 확인하였다. 이때 로수바스타틴 함유 제제에서 요구되는 락톤 유연물질과 ZD4522 B2 유연물질의 함량은 각각 1.5% 이하, 총 유연물질의 함량은 3.0% 이하이다.
상기 비교예 1및 실시예 1 내지 5에서 제조된 필름코팅정을 Alu-Alu포장을 한 후 가혹(60℃, 80%RH)조건에서 4주간 저장하고 각각의 유연물질의 함량(%)을 측정하였다.
검액으로서 각각의 정제 10정을 취하여 100mL용량플라스크에 넣고 물 50mL를 가한 후 약 30분간 진탕 혼화하였다. 다시 아세토니트릴 25mL을 가한 후 약 30분간 진탕 혼화하였다. 표선까지 물을 가한 후 혼화 여과하였다. 따로 표준액으로써 로수바스타틴 칼슘염 100mg을 취하여 100mL용량플라스크에 정취하여 물 50mL을 가하여 녹인다. 여기에 아세토니트릴 25mL을 가하고 표선까지 물을 가한 후 혼화여과한다.
HPLC분석법은 하기 [표5]와 같은 크로마토그래프법 조건하에서 실시하였으며, 그 결과를 [표 6] 내지 [표 8]에 나타내었다.
Figure PCTKR2011004539-appb-I000007
Figure PCTKR2011004539-appb-I000008
Figure PCTKR2011004539-appb-I000009
Figure PCTKR2011004539-appb-I000010
위 표의 결과와 같이, 본 발명의 약학 조성물은 로수바스타틴 함유 제제에서 요구하고 있는 가혹 실험 후 락톤 유연물질 및 ZD4522 B2의 함량 범위를 만족한다. 특히, 본 발명의 제제는 비교예에 비해 락톤 유연물질의 생성에 있어서 우수한 저장 안정성을 나타냄이 확인된다.
본 발명의 조성물은 안정화제로 무수인산수소칼슘을 함유함으로써 로수바스타틴 또는 로수바스타틴 약학적 허용염의 제제 내 저장 안정성을 향상시킨 효과가 있다.

Claims (11)

  1. 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염, 및 안정화제로서 무수인산수소칼슘을 포함하는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 무수인산수소칼슘은 과립형태(granule type) 또는 파우더 형태(powder type)의 약학 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 무수인산수소칼슘은 과립형태인 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 무수인산수소칼슘은 20%의 수성 분산상태에서의 pH가 5.0~6.0 임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 무수인산수소칼슘은 파우더형태인 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 무수인산수소칼슘은 20%의 수성분산상태에서의 pH가 6.6~7.4 임을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염 대 무수인산수소칼슘의 중량비가 1:1내지 1:3.5 범위인 약학 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염 대 무수인산수소칼슘의 중량비가 1:1 내지 1: 1.1 인 약학 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1 이상의 희석제, 결합제, 붕해제 또는 활택제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염은 안정화제 및 기타 부형제와 부분과립을 통하여 제조되는 방법을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약학적 허용염은 칼슘인 약학 조성물.
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