JP2004536826A - プラバスタチンを含む安定な薬剤組成物 - Google Patents
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Abstract
プラバスタチンなどの低ｐＨ環境に感受性のある薬物を含み、プラバスタチンの分解が緩衝剤で防止される安定化された薬剤の調剤を開示する。塩基性の賦形剤が貯蔵安定性を高めている。
Description
【技術分野】
【０００１】
プラバスタチンなどの、３未満の低ｐＨ環境に感受性のある薬剤のための薬剤組成物を提供する。安定化をし、また水性分散液中でｐＨ９未満を維持させるために緩衝剤を含む、プラバスタチンの新規の安定な経口投与薬剤を提供する。本明細書では、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）という用語は、この薬物の遊離の基本形（ｆｒｅｅ ｂａｓｅ ｆｏｒｍ）、ならびにプラバスタチンナトリウムなどの薬剤として許容される塩を意味する。
【背景技術】
【０００２】
プラバスタチンナトリウムは、化学的に［１Ｓ−［１α（βＳ＊，δＳ＊），２α，６α，８β−（Ｒ＊），８ａα］］−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−β，δ，６−トリヒドロキシ−２−メチル−８−（２−メチル−ｌ−オキソブトキシ）−１−ナフタレンヘプタン酸モノナトリウム塩と呼ばれており、米国特許第４，３４６，２２７号に記載されている、ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤の抗脂血症薬である。これは心筋梗塞（ＭＩ）を含む冠動脈事象の一次予防のために、高コレステロール血症患者に使用され、心筋血管再生処置を受ける場合のリスクを低下させ、心血管による死亡率のリスクを低下させる。これはＭＩを含む心血管事象の二次予防のために、高コレステロール血症患者に使用され、冠動脈硬化の進行を遅延させる。プラバスタチンはまた、原発性高コレステロール血症および混合型異脂肪血症（タイプＩＩａおよびＩＩｂ）患者において、高い総およびＬＤＬコレステロールと、トリグリセリドレベルを低下させるための食事制限の補助剤として使用される。この薬剤は特異的に、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素、コレステロール生合成中の初期の律速段階であるＨＭＧ−ＣｏＡのメバロン酸塩への変換を触媒する酵素を競合的に阻害する。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ＨＤＬコレステロールを上昇させ、ＬＤＬコレステロール、ＶＬＤＬ、および血漿トリグリセリドを低下させる。通常の投与レジメンは、１日当たり１回就寝時に１０〜４０ｍｇである。
【０００３】
ある種の薬物は、安定性の目的のためにアルカリ性の環境を必要とする。安定性の必要条件が米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）、優良製造規範（ＧＭＰ）、ならびにＦＤＡの安定性研究のためのガイドライン中に包含されている。ある種の薬剤の安定性を高めるために緩衝剤を加えてもよい。緩衝剤はまた、最終剤形を製造する工程中で乾燥が必要な配合物中の薬物の熱安定性も高め得る。
【０００４】
プラバスタチンナトリウムは、比較的極性の親水性で、酸不安定性であり、分解するとそのラクトンおよび様々な異性体を生成する。プラバスタチンナトリウムは分解すると、生物学的利用率が低くなる。プラバスタチンナトリウムは、貯蔵安定性を高めるために緩衝剤を必要とする。プラバスタチンナトリウム配合物を安定化するために、従来技術で使用した戦略としては、ｐＨを少なくとも９に上昇させるために塩基性化剤を添加すること、および水分への暴露を減少するように製品を包装することがある。
【０００５】
プラバスタチンナトリウムの安定性は、配合物および貯蔵条件を含む要因の影響を受ける。プラバスタチンナトリウムは、酸不安定性化合物であることが知られている。プラバスタチンナトリウム錠剤の表示には、３０℃を超さない温度での貯蔵、および光および水分からの保護が指示されている。
【０００６】
安定化は、分解が起こる環境を塩基性化することによって達成される。従来技術で安定化した組成物は、水性分散液中で９以上のｐＨを有している。塩基性化剤量は、１〜７５％の範囲である。使用する塩基性化剤としては酸化マグネシウムが含まれる。米国特許第５，１８０，５８９号、米国特許第６，２３５，３１１号、米国特許第５，２２５，２０２号、米国特許第５，０３０，４４７号（これらは、参照により本明細書に組込まれている）には、酸化アルミニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウムなどのすべてアルカリ金属水酸化物、または水酸化カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、ナトリウムジヒドロアルミニウム炭酸塩、水酸化硫酸マグネシウムアルミニウム、水酸化アルミニウム炭酸マグネシウム共乾燥ゲル、または水酸化アンモニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ピペラジン、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、マレイン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、およびこれらの混合物が記載されている。市販されているプラバスタチンナトリウム「Ｐｒａｖａｃｏｌ（登録商標）」の安定化は、酸化マグネシウムによる塩基性化によってなされており、９を超える、好ましくは約１０のｐＨを与える。
【０００７】
従来技術の塩基性化剤は、プラバスタチンナトリウムの分解の防止は可能ではあるが、あるものは、プラバスタチンナトリウム薬剤組成とともに使用した賦形剤に副作用を持ち得る強塩基であるので、それらは望ましくない。たとえばラクトースは、ある種の塩基性化剤、たとえばピペラジンの存在下では変色し、カラメル様臭気を発する。さらに、これらの配合物の溶解で生じる高アルカリ性は、胃腸管（ＧＩ）粘膜の酸性のｐＨ環境を乱し、粘膜の損傷を持つ患者対して問題となる。
【０００８】
水性の疎水性ポリマー分散液から調製された安定なプラバスタチン配合物の必要性が存在する。こうした配合物は、実用的な用途を有し、医学技術に価値ある貢献を意味する。本発明はこうした組成物を提供し、および効率的で、対費用効果の高い調製方法を提供する。
【特許文献１】
米国特許第４，３４６，２２７号
【特許文献２】
米国特許第５，１８０，５８９号
【特許文献３】
米国特許第６，２３５，３１１号
【特許文献４】
米国特許第５，２２５，２０２号
【特許文献５】
米国特許第５，０３０，４４７号
【特許文献６】
米国特許第６，０１３，２８１号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明の目的は、低ｐＨの環境で安定な、新規の有用なプラバスタチン配合物を提供する。このことは、当技術分野の予想外の改善を意味し、従来技術に対して知られている欠点を実質上克服する。
【００１０】
本発明の目的は、またプラバスタチンナトリウムを安定化してこれらの分解を遅延させる方法を提供すると共に、室温、すなわち薬局および薬剤キャビネット内で通常遭遇する湿度および温度条件で、長い期間貯蔵し得る生成物を提供する。他の目的は、制御した室温条件下で貯蔵して１年後に、活性薬物量が、標示濃度の９０％未満、およびより好ましくは標示濃度の９５％以下に低下することが防止される、固体の経口プラバスタチンナトリウムの剤形を提供する。
【００１１】
本発明のその他の目的、特徴、および利点は、従来技術では教示されていないが、以下の明細書から、添付の特許請求の範囲を併せて考慮に入れて、当業者にはより明らかになろう。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は製薬工業の果たされていない必要性を満たす。
【００１３】
前記の目的は、以下のものを含む、安定性を高めた錠剤の形態の薬剤組成物によって満たされる。
（ａ）プラバスタチン、
（ｂ）充填剤、
（ｃ）結合剤、
（ｄ）緩衝剤、および
（ｅ）崩壊剤
ただし、組成物のｐＨが９未満である。
【００１４】
本発明の薬剤配合物は、優れた安定性をもたらす特有の緩衝剤系を有する、薬剤の固体剤形である。具体的には本発明は、プラバスタチンなどの低ｐＨ環境に感受性のある薬剤、無水ラクトース、マンニトールなどの１種または複数の充填剤、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの１種または複数の結合剤、クロスカルメロースナトリウムなどの１種または複数の崩壊剤、紫レーキなどの１種または複数の発色剤、ステアリン酸マグネシウムなどの１種または複数の滑沢剤、およびこの組成物の水性分散液に９．０未満、好ましくは８．５未満、最も好ましくは８．０未満のｐＨを与える、トロメタミンまたは第二リン酸ナトリウムなどの１種または複数の緩衝剤の安定な経口配合物を対象とする。
【００１５】
好ましい配合物は、組成物内で局所的にｐＨ上昇を与える緩衝剤として、トロメタミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）または第二リン酸ナトリウムを１〜１０％、好ましくは２〜５％の範囲で添加することによって作成し得る。この局所的なｐＨの上昇により、プラバスタチンが分解してそのラクトンおよび様々なその他の異性体を生成することが防止される。組成物の水性分散液のｐＨは、約８であり、水性環境中で９を超すことはない。この組成物はさらに、４０℃および相対湿度７５％の促進条件下で貯蔵した場合優れた安定性を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明によれば、低ｐＨ環境中で分解し得るが、緩衝剤を添加することによってそうなることが防止される薬剤を含む、薬剤組成物を提供する。したがって、本発明の薬剤組成物は、プラバスタチンナトリウムなどの酸性環境中では化学的に不安定な薬物を含む。
【００１７】
本発明は、少なくともｐＨ９を有する塩基性化剤の存在を必要とする従来技術の配合物の代替物をもたらす、即時放出プラバスタチン配合物を提供する。
【００１８】
従来技術の塩基性化剤の必要条件とは異なり、本発明は、アルカリ反応性有機化合物、アルカリ金属の水酸化物、リン酸、炭酸、もしくはケイ酸のアルカリ性塩、またはアルカリ性アンモニウム塩であり得る緩衝剤を添加することによって、安定性に有利な影響を与える。これらの緩衝剤の代表的な例が、参照により本明細書に組込まれている、米国特許第６，０１３，２８１号に記載されている。本明細書で使用する用語、塩基性化剤は、ｐＨを７超えて上昇させることが可能な化合物を意味する。これらをプラバスタチン配合物に加えて、化学的および物理的な安定性を向上させる。塩基性化剤を含む以前のプラバスタチン配合物では、安定剤の存在下で１年後には、錠剤は活性成分の８０〜９０％を保持しているであろう。
【００１９】
塩基性化剤を用いないこれらの配合物の安定性を、きわめて最新の薬剤工業の貯蔵基準（すなわち、約４０℃および相対湿度約７５％で４〜１２週間）に従って試験した。これらの条件下で貯蔵した本発明の配合物は、貯蔵時に組成物中のプラバスタチンを少なくとも９０％は保持している。貯蔵後に残留している活性成分量を決定するために、ＨＰＬＣまたはＵＶ分光分析法などの標準的手法を使用し得る。制御された室温条件下で貯蔵した場合、最終剤形が最初の検定値の検定限界、９０〜１１０パーセントを保持していることが最も好ましい。安定性調査の設計は、ＦＤＡの安定性ガイドラインによって提案された一般的な必要条件に従った。
【００２０】
配合物中の不活性成分の合計量は、好ましくはプラバスタチンの重量の３０％以上である。錠剤は直接圧縮法で調製する。
【００２１】
本発明は、特にプラバスタチンを含む薬剤組成物に適合させ得る。本発明の薬剤組成は、一般にプラバスタチンを１０〜４０ｍｇ、または組成物の約２〜約５０重量％、より好ましくは約４〜約２５重量％の範囲の量を含む。より好ましい本発明の組成物は活性成分を４０ｍｇ含み、錠剤、カプレット（ｃａｐｌｅｔ）、またはカプセル剤の形態であり得る。
【００２２】
本発明の薬剤配合物は、アルカリ性の環境を必要とする薬物に対して、緩衝剤を用いることにより安定な環境を提供する。配合物は、組成物の約３〜約１０重量％の範囲の量で存在する緩衝剤を含む。その他の適した緩衝剤の例としては酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、ナトリウムフメラート、マレイン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウムまたはカリウムを含む水酸化ナトリウムまたはカリウムがある。
【００２３】
好ましい緩衝剤は、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール、
（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、またはＴＲＩＳとしても知られている弱塩基性アミノアルコールであるトロメタミンである。トロメタミンは、炭酸水素塩より大きな緩衝能力を有し、ｐＫａはそれぞれ７．８２対６．１である。トロメタミンは、限定された水溶解度を有し、その薬物をさもなければ多量の造粒化媒体中に可溶化するのを回避するために、緩衝剤中に可溶化する必要がある薬物を含む固体剤形に、優れた安定化効果を有することが分かっている。トロメタミンは、２５℃でｐＨ７．０以下の水１ｍｌ当たり薬物１ｍｇ未満の溶解度を有する、治療に有効な緩衝剤に可溶性の薬物の場合最も有利であることが発見されている。トロメタミンの利点はその水溶解度にあり、したがってそれはラクトースのような賦形剤と十分に混合する。本明細書では、トロメタミンは、好ましくはプラバスタチンナトリウム薬物顆粒剤の約１〜１０％、より好ましくは２〜約６％の範囲、最も好ましくは組成物の４重量％が存在する。
【００２４】
別の好ましい緩衝剤は、第二リン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）であり、これは水溶性が高く、薬剤に対する緩衝剤として広く使用される。
【００２５】
本発明の薬剤組成物は以下の実施例１のように、１種または複数の充填剤を約３０〜約９５重量％、より好ましくは約６０〜約８０重量％の範囲で含んでもよい。不活性な薬剤賦形剤と考えられる無水ラクトースを、直接圧縮可能な打錠用賦形剤として加える。無水ラクトースはまた、微細に粉砕した活性成分の含量の均一性を達成するための希釈剤としても使用される。無水ラクトースの放出速度は、糖の粒子サイズが減少するとともに増加する。好ましい実施形態では、ラクトースの最適量は、顆粒剤の７３重量％、また合計錠剤重量の７３％であることが分かっている。当業者には知られている使用し得る適当な賦形剤の例としては、ショ糖、デキストロース、ラクトース、微結晶性セルロースなどのセルロース誘導体、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、トウモロコシデンプン、改変トウモロコシデンプン、マンニトール、キシリトール、フルクトース、ソルビトール、およびこれらの混合物がある。充填剤のプラバスタチン顆粒剤に対する最適濃度は、１：６．５（重量／重量）の混合物と決定された。充填剤のプラバスタチンナトリウム錠剤に対する最適濃度は、１：３の混合物と決定された。
【００２６】
錠剤を圧縮するために、一般に許容された任意の薬剤打錠用滑沢剤の有効量を加え得る。滑沢剤を加える場合は、それは約０．０５〜約６重量％、好ましくは０．５〜約２重量％の範囲で存在すべきである。存在する錠剤滑沢剤は、好ましくはモノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、パルミチン酸、タルク、カルナウバろう、ステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウムまたはマグネシウム、カルシウムセッケン、ステアリン酸亜鉛、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素、硬化野菜油および脂肪、またはステアリン酸からなる群からのものである。最も好ましくは、ステアリン酸マグネシウムが、高速度ロータリー圧縮機で処理中、散剤が凝集化することを防止するための滑沢剤として存在する。ステアリン酸マグネシウムを顆粒剤に加えて圧縮を助ける。好ましい滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。実施例１に示した好ましい実施形態では、ステアリン酸マグネシウムを、錠剤の２％未満の量で使用する。
【００２７】
１種または複数の結合剤が、約０〜２０％、好ましくは５〜約１５％の範囲で、最も好ましくは約１０％存在してもよい。それだけに限定するものではないが、適当な結合剤の例としては、セルロース化合物（微結晶性セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、アクリラート、メタクリラート、ポリビニルピロリドン、ならびに、粘着性、および当業者には知られている望ましい結合特性を有することが知られているその他の材料がある。好ましい実施形態では、微結晶性セルロースが使用される。
【００２８】
錠剤用崩壊剤を、その吸上能（すなわち、錠剤の多孔性網状組織中に水を引きつける粒子の能力）、および膨潤能のために直接圧縮工程で加える。これらの崩壊剤のあるものはまた、優れた結合剤としても役に立ち、配合物の機械的強度を実質上改善する。適当な崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、不溶性カチオン交換樹脂であるｐｏｌｙａｃｒｙｌｉｎ、微結晶性セルロース、クロスカルメロースである。崩壊剤は０．５〜１０％の範囲の濃度で加えられる。クロスカルメロースナトリウム（架橋結合しているカルボキシメチルセルロース）は、好ましくは２〜６％の濃度、最も好ましくは５％の濃度が好ましい。クロスカルメロースは、吸湿性賦形剤および金属の可溶性塩との適合性がない。
【００２９】
プラバスタチンナトリウム顆粒剤を形成するラクトース、および直接圧縮した散剤に着色剤を加え得る。あるいは、打錠工程で着色剤を加えてもよい。着色剤は、アルミニウムレーキを含むＦＤ＆Ｃ着色料などの、様々な可溶性合成染料および不溶性顔料を含み得る。好ましい実施形態では、紫レーキ混合物が用いられる。
【００３０】
本発明の錠剤はまた、フィルムまたは糖コーテング層を含み得る。フィルムまたは糖コーテングは、錠剤の水分、表面粗さ、およびコーテングの効力、および均一性に影響を与える。フィルムまたは糖コーテング配合物は、配合物合計の１〜６％であり得る。
【００３１】
好ましい実施形態では、プラバスタチンを、充填剤、結合剤、および緩衝剤溶液と共に造粒する。プラバスタチン顆粒剤は、好ましくは錠剤合計重量の５０〜９０％、より好ましくは６０〜８０％、最も好ましくは７０〜７５％が含まれる。本発明の好ましいプラバスタチン顆粒剤組成物を以下に示す。
プラバスタチン顆粒剤
成分 顆粒中の重量％ 錠剤中の重量％
プラバスタチン ５〜２５ １〜２０
充填剤 ３０〜９０ ５０〜９０
緩衝剤 １〜１０ ２〜６
崩壊剤 ０〜２０ ５〜１５
【００３２】
顆粒剤のｐＨは、９未満、好ましくは８．５未満、最も好ましくは８未満であるべきである。
【００３３】
本発明の錠剤の製造には、トロメタミンを水中に溶解すること、およびこの溶液を用いて無水ラクトース、微結晶性セルロース、およびプラバスタチンの混合物を顆粒化することが含まれる。
【００３４】
充填剤（好ましくは無水ラクトース）および結合剤（好ましくは微結晶性セルロース）をそれぞれ、ふるいにかけるかまたは製粉して、凝集物を細分する。次いでふるいにかけた材料および薬物（プラバスタチン）を、以下の順序で造粒する。充填剤（５０％未満）、薬物、結合剤、充填剤の残り（４０％未満）の部分。緩衝剤溶液を加え、混合する。所望の造粒コンシステンシーが得られるまで造粒サイクルを開始する。次いで顆粒剤を２５メッシュのふるい中を通過させ、通常の方法で乾燥し、Ｆｉｔｚｍｉｌｌ中を通過させる。次いで薬物顆粒剤を、錠剤を圧縮するためにかさを増やすのに十分な量の充填剤と混合する。充填剤を２５メッシュふるい中を通す。薬物顆粒剤をふるいにかけた充填剤と共に混合機中に入れる。次いで滑沢剤をふるいにかけて混合機に加え、それに続いてふるいにかけた発色剤を混合機に加える。
【００３５】
次いで散剤を、本発明の錠剤を形成するのに適した打錠圧縮機などの、適当な従来の手段を用いて錠剤に圧縮する。上記手順では各錠剤は好ましくは、治療上有効な量のプラバスタチンナトリウム、および以下の賦形剤を含む。
プラバスタチン錠剤
【００３６】
あるいは、錠剤はまた、薬剤、緩衝剤、充填剤、および結合剤の混合物を、ポリビニルピロリドンなどの結合剤水溶液を用いて造粒する、湿式造粒法技法によっても配合し得る。
【００３７】
以下の実施例は本発明を例示するものであり、決して実施例は本発明の範囲を限定するものとみなすべきではなく、本発明の開示および添付の特許請求の範囲に照らして、当業者ならこれらの実施例およびその他のその等価物が明らかになるであろう。
【実施例１】
【００３８】
プラバスタチンナトリウムを４０ｍｇ含む錠剤配合物を、以下の量の以下の成分で作成する。
顆粒剤
成分 重量パーセント
プラバスタチンナトリウム １３．３３
無水ラクトース、ＮＦ ３７．６７
無水ラクトース、ＮＦ ３５．００
ＴＲＩＳ（トロメタミン）、ＵＳＰ ４．００
微結晶性セルロース、ＮＦ １０．００
【００３９】
組成物を以下の方法で作成する。
トロメタミンを純水に溶解する。
無水ラクトースの２つに分離した部分、加えて微結晶性セルロースを、それぞれ２５メッシュのふるいを通す。次いでふるいにかけた成分を、以下の順序で造粒機中に入れる。
１．無水ラクトースの多い方の部分
２．プラバスタチンナトリウム
３．微結晶性セルロース
４．無水ラクトースの少ない方の部分
各々を添加後、造粒機を始動させ、無水材料を混合させる。
無水ラクトースの最終部分を添加後、通常の手段を用いてトロメタミン溶液で造粒する。顆粒剤を薬剤の処理として許容される任意の方法で乾燥する。水分含量が約２％未満になるまで乾燥を続ける。最も好ましくは、水分含量が約１．８％未満になるまで顆粒剤を乾燥する。乾燥した顆粒剤を、およそ２５メッシュのサイズのふるいを通過させる。一般的に当技術分野で知られているように、顆粒剤をふるいにかけると、任意の所望の機械または機構中を通過し得る。
【００４０】
錠剤
次いで以下のとおり、ほぼ次の物を重量で含むプラバスタチン顆粒剤を用いて、薬剤配合物を調製する。
成分 重量パーセント
プラバスタチンナトリウム顆粒剤 ７５
無水ラクトース １８
クロスカルメロースナトリウム、ＮＦ ５
ステアリン酸マグネシウム １
紫レーキ混合物 １
【００４１】
無水ラクトースをふるいにかけた後、プラバスタチン顆粒剤と共に適当な混合機中に充填する。２５メッシュふるいを通した後、次いで得られた顆粒剤を滑沢処理する。以下の順序で、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および紫レーキ混合物を混合機に加える。混合物を任意の従来の方法用いて錠剤に圧縮する。
【実施例２】
【００４２】
実施例１中に記載したのと同様に、プラバスタチンナトリウムを２０ｍｇ含む錠剤を、以下に示した成分および量で作成する。
顆粒剤
成分 ＭＧ／錠剤
プラバスタチンナトリウム ２２
無水ラクトース、ＮＦ ７５
無水ラクトース、ＮＦ ７０
ＴＲＩＳ（トロメタミン）、ＵＳＰ ８
微結晶性セルロース、ＮＦ ２０
【００４３】
錠剤
成分 ＭＧ／錠剤
プラバスタチンナトリウム顆粒剤 ２００
無水ラクトース ３６
クロスカルメロースナトリウム、ＮＦ １０
ステアリン酸マグネシウム ２
紫レーキ混合物 ２
【実施例３】
【００４４】
実施例１中に記載したのと同様に、プラバスタチンナトリウムを１０ｍｇ含む錠剤を、以下に示した成分および量で作成する。
【００４５】
打錠を以下のステップで実施する。
１．無水ラクトースを、２５メッシュふるいを通過させる。
２．ふるいにかけたラクトースを、プラバスタチンナトリウム顆粒剤と適当な混合機中で混合する。
３．均質な混合物が出来上がるまで、混合機に顆粒剤をラクトースと混合する。
４．クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および紫レーキ混合物を、２５メッシュふるいを通す。
５．クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および紫レーキ混合物を、顆粒剤とラクトースを含む混合機に加える。
６．均一になるまで混合する。
７．錠剤に圧縮する。
【００４６】
この錠剤のｐＨはほぼ８．３５であり、１個の錠剤を脱イオン水９００ｍｌ中に溶解することにより求める。
顆粒剤
成分 ＭＧ／錠剤
プラバスタチンナトリウム １１
無水ラクトース、ＮＦ ３８
無水ラクトース、ＮＦ ３５
ＴＲＩＳ（トロメタミン）、ＵＳＰ ４
微結晶性セルロース、ＮＦ １０
【００４７】
この錠剤のｐＨはほぼ８．００であり、１個の錠剤を脱イオン水９００ｍｌ中に溶解することにより求める。
錠剤
成分 ＭＧ／錠剤
プラバスタチンナトリウム顆粒剤 １００
無水ラクトース １８
クロスカルメロースナトリウム、ＮＦ ５
ステアリン酸マグネシウム １
紫レーキ混合物 １
【００４８】
錠剤安定性
トロメタミンを有するプラバスタチンナトリウム錠剤を、促進安定性試験にかけた。錠剤を４０℃（相対湿度７５％）に３カ月間曝した。３カ月の最後に、ラクトンに分解したプラバスタチンナトリウムを、ＨＰＬＣ分析で求めた。
【００４９】
安定性試験により、塩基性化剤酸化マグネシウムを緩衝剤トロメタミンに置き換えると、プラバスタチンナトリウム錠剤の安定性が向上することが示される。
【００５０】
本発明を開示する目的で、いくつかの好ましい実施形態および代替実施形態を示してきたが、当業者には開示された実施形態の修正形態が思い浮かび得る。したがって、本発明の精神および範囲から逸脱することなく開示されたその原理に従って、付属の特許の請求範囲は、本発明の実施形態およびここに作成し得るすべての修正形態および変形形態を包含することを意図している。
【０００１】
プラバスタチンなどの、３未満の低ｐＨ環境に感受性のある薬剤のための薬剤組成物を提供する。安定化をし、また水性分散液中でｐＨ９未満を維持させるために緩衝剤を含む、プラバスタチンの新規の安定な経口投与薬剤を提供する。本明細書では、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）という用語は、この薬物の遊離の基本形（ｆｒｅｅ ｂａｓｅ ｆｏｒｍ）、ならびにプラバスタチンナトリウムなどの薬剤として許容される塩を意味する。
【背景技術】
【０００２】
プラバスタチンナトリウムは、化学的に［１Ｓ−［１α（βＳ＊，δＳ＊），２α，６α，８β−（Ｒ＊），８ａα］］−１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−β，δ，６−トリヒドロキシ−２−メチル−８−（２−メチル−ｌ−オキソブトキシ）−１−ナフタレンヘプタン酸モノナトリウム塩と呼ばれており、米国特許第４，３４６，２２７号に記載されている、ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤の抗脂血症薬である。これは心筋梗塞（ＭＩ）を含む冠動脈事象の一次予防のために、高コレステロール血症患者に使用され、心筋血管再生処置を受ける場合のリスクを低下させ、心血管による死亡率のリスクを低下させる。これはＭＩを含む心血管事象の二次予防のために、高コレステロール血症患者に使用され、冠動脈硬化の進行を遅延させる。プラバスタチンはまた、原発性高コレステロール血症および混合型異脂肪血症（タイプＩＩａおよびＩＩｂ）患者において、高い総およびＬＤＬコレステロールと、トリグリセリドレベルを低下させるための食事制限の補助剤として使用される。この薬剤は特異的に、３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素、コレステロール生合成中の初期の律速段階であるＨＭＧ−ＣｏＡのメバロン酸塩への変換を触媒する酵素を競合的に阻害する。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ＨＤＬコレステロールを上昇させ、ＬＤＬコレステロール、ＶＬＤＬ、および血漿トリグリセリドを低下させる。通常の投与レジメンは、１日当たり１回就寝時に１０〜４０ｍｇである。
【０００３】
ある種の薬物は、安定性の目的のためにアルカリ性の環境を必要とする。安定性の必要条件が米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）、優良製造規範（ＧＭＰ）、ならびにＦＤＡの安定性研究のためのガイドライン中に包含されている。ある種の薬剤の安定性を高めるために緩衝剤を加えてもよい。緩衝剤はまた、最終剤形を製造する工程中で乾燥が必要な配合物中の薬物の熱安定性も高め得る。
【０００４】
プラバスタチンナトリウムは、比較的極性の親水性で、酸不安定性であり、分解するとそのラクトンおよび様々な異性体を生成する。プラバスタチンナトリウムは分解すると、生物学的利用率が低くなる。プラバスタチンナトリウムは、貯蔵安定性を高めるために緩衝剤を必要とする。プラバスタチンナトリウム配合物を安定化するために、従来技術で使用した戦略としては、ｐＨを少なくとも９に上昇させるために塩基性化剤を添加すること、および水分への暴露を減少するように製品を包装することがある。
【０００５】
プラバスタチンナトリウムの安定性は、配合物および貯蔵条件を含む要因の影響を受ける。プラバスタチンナトリウムは、酸不安定性化合物であることが知られている。プラバスタチンナトリウム錠剤の表示には、３０℃を超さない温度での貯蔵、および光および水分からの保護が指示されている。
【０００６】
安定化は、分解が起こる環境を塩基性化することによって達成される。従来技術で安定化した組成物は、水性分散液中で９以上のｐＨを有している。塩基性化剤量は、１〜７５％の範囲である。使用する塩基性化剤としては酸化マグネシウムが含まれる。米国特許第５，１８０，５８９号、米国特許第６，２３５，３１１号、米国特許第５，２２５，２０２号、米国特許第５，０３０，４４７号（これらは、参照により本明細書に組込まれている）には、酸化アルミニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウムなどのすべてアルカリ金属水酸化物、または水酸化カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、ナトリウムジヒドロアルミニウム炭酸塩、水酸化硫酸マグネシウムアルミニウム、水酸化アルミニウム炭酸マグネシウム共乾燥ゲル、または水酸化アンモニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ピペラジン、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、マレイン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、およびこれらの混合物が記載されている。市販されているプラバスタチンナトリウム「Ｐｒａｖａｃｏｌ（登録商標）」の安定化は、酸化マグネシウムによる塩基性化によってなされており、９を超える、好ましくは約１０のｐＨを与える。
【０００７】
従来技術の塩基性化剤は、プラバスタチンナトリウムの分解の防止は可能ではあるが、あるものは、プラバスタチンナトリウム薬剤組成とともに使用した賦形剤に副作用を持ち得る強塩基であるので、それらは望ましくない。たとえばラクトースは、ある種の塩基性化剤、たとえばピペラジンの存在下では変色し、カラメル様臭気を発する。さらに、これらの配合物の溶解で生じる高アルカリ性は、胃腸管（ＧＩ）粘膜の酸性のｐＨ環境を乱し、粘膜の損傷を持つ患者対して問題となる。
【０００８】
水性の疎水性ポリマー分散液から調製された安定なプラバスタチン配合物の必要性が存在する。こうした配合物は、実用的な用途を有し、医学技術に価値ある貢献を意味する。本発明はこうした組成物を提供し、および効率的で、対費用効果の高い調製方法を提供する。
【特許文献１】
米国特許第４，３４６，２２７号
【特許文献２】
米国特許第５，１８０，５８９号
【特許文献３】
米国特許第６，２３５，３１１号
【特許文献４】
米国特許第５，２２５，２０２号
【特許文献５】
米国特許第５，０３０，４４７号
【特許文献６】
米国特許第６，０１３，２８１号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明の目的は、低ｐＨの環境で安定な、新規の有用なプラバスタチン配合物を提供する。このことは、当技術分野の予想外の改善を意味し、従来技術に対して知られている欠点を実質上克服する。
【００１０】
本発明の目的は、またプラバスタチンナトリウムを安定化してこれらの分解を遅延させる方法を提供すると共に、室温、すなわち薬局および薬剤キャビネット内で通常遭遇する湿度および温度条件で、長い期間貯蔵し得る生成物を提供する。他の目的は、制御した室温条件下で貯蔵して１年後に、活性薬物量が、標示濃度の９０％未満、およびより好ましくは標示濃度の９５％以下に低下することが防止される、固体の経口プラバスタチンナトリウムの剤形を提供する。
【００１１】
本発明のその他の目的、特徴、および利点は、従来技術では教示されていないが、以下の明細書から、添付の特許請求の範囲を併せて考慮に入れて、当業者にはより明らかになろう。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は製薬工業の果たされていない必要性を満たす。
【００１３】
前記の目的は、以下のものを含む、安定性を高めた錠剤の形態の薬剤組成物によって満たされる。
（ａ）プラバスタチン、
（ｂ）充填剤、
（ｃ）結合剤、
（ｄ）緩衝剤、および
（ｅ）崩壊剤
ただし、組成物のｐＨが９未満である。
【００１４】
本発明の薬剤配合物は、優れた安定性をもたらす特有の緩衝剤系を有する、薬剤の固体剤形である。具体的には本発明は、プラバスタチンなどの低ｐＨ環境に感受性のある薬剤、無水ラクトース、マンニトールなどの１種または複数の充填剤、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの１種または複数の結合剤、クロスカルメロースナトリウムなどの１種または複数の崩壊剤、紫レーキなどの１種または複数の発色剤、ステアリン酸マグネシウムなどの１種または複数の滑沢剤、およびこの組成物の水性分散液に９．０未満、好ましくは８．５未満、最も好ましくは８．０未満のｐＨを与える、トロメタミンまたは第二リン酸ナトリウムなどの１種または複数の緩衝剤の安定な経口配合物を対象とする。
【００１５】
好ましい配合物は、組成物内で局所的にｐＨ上昇を与える緩衝剤として、トロメタミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）または第二リン酸ナトリウムを１〜１０％、好ましくは２〜５％の範囲で添加することによって作成し得る。この局所的なｐＨの上昇により、プラバスタチンが分解してそのラクトンおよび様々なその他の異性体を生成することが防止される。組成物の水性分散液のｐＨは、約８であり、水性環境中で９を超すことはない。この組成物はさらに、４０℃および相対湿度７５％の促進条件下で貯蔵した場合優れた安定性を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明によれば、低ｐＨ環境中で分解し得るが、緩衝剤を添加することによってそうなることが防止される薬剤を含む、薬剤組成物を提供する。したがって、本発明の薬剤組成物は、プラバスタチンナトリウムなどの酸性環境中では化学的に不安定な薬物を含む。
【００１７】
本発明は、少なくともｐＨ９を有する塩基性化剤の存在を必要とする従来技術の配合物の代替物をもたらす、即時放出プラバスタチン配合物を提供する。
【００１８】
従来技術の塩基性化剤の必要条件とは異なり、本発明は、アルカリ反応性有機化合物、アルカリ金属の水酸化物、リン酸、炭酸、もしくはケイ酸のアルカリ性塩、またはアルカリ性アンモニウム塩であり得る緩衝剤を添加することによって、安定性に有利な影響を与える。これらの緩衝剤の代表的な例が、参照により本明細書に組込まれている、米国特許第６，０１３，２８１号に記載されている。本明細書で使用する用語、塩基性化剤は、ｐＨを７超えて上昇させることが可能な化合物を意味する。これらをプラバスタチン配合物に加えて、化学的および物理的な安定性を向上させる。塩基性化剤を含む以前のプラバスタチン配合物では、安定剤の存在下で１年後には、錠剤は活性成分の８０〜９０％を保持しているであろう。
【００１９】
塩基性化剤を用いないこれらの配合物の安定性を、きわめて最新の薬剤工業の貯蔵基準（すなわち、約４０℃および相対湿度約７５％で４〜１２週間）に従って試験した。これらの条件下で貯蔵した本発明の配合物は、貯蔵時に組成物中のプラバスタチンを少なくとも９０％は保持している。貯蔵後に残留している活性成分量を決定するために、ＨＰＬＣまたはＵＶ分光分析法などの標準的手法を使用し得る。制御された室温条件下で貯蔵した場合、最終剤形が最初の検定値の検定限界、９０〜１１０パーセントを保持していることが最も好ましい。安定性調査の設計は、ＦＤＡの安定性ガイドラインによって提案された一般的な必要条件に従った。
【００２０】
配合物中の不活性成分の合計量は、好ましくはプラバスタチンの重量の３０％以上である。錠剤は直接圧縮法で調製する。
【００２１】
本発明は、特にプラバスタチンを含む薬剤組成物に適合させ得る。本発明の薬剤組成は、一般にプラバスタチンを１０〜４０ｍｇ、または組成物の約２〜約５０重量％、より好ましくは約４〜約２５重量％の範囲の量を含む。より好ましい本発明の組成物は活性成分を４０ｍｇ含み、錠剤、カプレット（ｃａｐｌｅｔ）、またはカプセル剤の形態であり得る。
【００２２】
本発明の薬剤配合物は、アルカリ性の環境を必要とする薬物に対して、緩衝剤を用いることにより安定な環境を提供する。配合物は、組成物の約３〜約１０重量％の範囲の量で存在する緩衝剤を含む。その他の適した緩衝剤の例としては酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、ナトリウムフメラート、マレイン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウムまたはカリウムを含む水酸化ナトリウムまたはカリウムがある。
【００２３】
好ましい緩衝剤は、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール、
（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、またはＴＲＩＳとしても知られている弱塩基性アミノアルコールであるトロメタミンである。トロメタミンは、炭酸水素塩より大きな緩衝能力を有し、ｐＫａはそれぞれ７．８２対６．１である。トロメタミンは、限定された水溶解度を有し、その薬物をさもなければ多量の造粒化媒体中に可溶化するのを回避するために、緩衝剤中に可溶化する必要がある薬物を含む固体剤形に、優れた安定化効果を有することが分かっている。トロメタミンは、２５℃でｐＨ７．０以下の水１ｍｌ当たり薬物１ｍｇ未満の溶解度を有する、治療に有効な緩衝剤に可溶性の薬物の場合最も有利であることが発見されている。トロメタミンの利点はその水溶解度にあり、したがってそれはラクトースのような賦形剤と十分に混合する。本明細書では、トロメタミンは、好ましくはプラバスタチンナトリウム薬物顆粒剤の約１〜１０％、より好ましくは２〜約６％の範囲、最も好ましくは組成物の４重量％が存在する。
【００２４】
別の好ましい緩衝剤は、第二リン酸ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）であり、これは水溶性が高く、薬剤に対する緩衝剤として広く使用される。
【００２５】
本発明の薬剤組成物は以下の実施例１のように、１種または複数の充填剤を約３０〜約９５重量％、より好ましくは約６０〜約８０重量％の範囲で含んでもよい。不活性な薬剤賦形剤と考えられる無水ラクトースを、直接圧縮可能な打錠用賦形剤として加える。無水ラクトースはまた、微細に粉砕した活性成分の含量の均一性を達成するための希釈剤としても使用される。無水ラクトースの放出速度は、糖の粒子サイズが減少するとともに増加する。好ましい実施形態では、ラクトースの最適量は、顆粒剤の７３重量％、また合計錠剤重量の７３％であることが分かっている。当業者には知られている使用し得る適当な賦形剤の例としては、ショ糖、デキストロース、ラクトース、微結晶性セルロースなどのセルロース誘導体、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、トウモロコシデンプン、改変トウモロコシデンプン、マンニトール、キシリトール、フルクトース、ソルビトール、およびこれらの混合物がある。充填剤のプラバスタチン顆粒剤に対する最適濃度は、１：６．５（重量／重量）の混合物と決定された。充填剤のプラバスタチンナトリウム錠剤に対する最適濃度は、１：３の混合物と決定された。
【００２６】
錠剤を圧縮するために、一般に許容された任意の薬剤打錠用滑沢剤の有効量を加え得る。滑沢剤を加える場合は、それは約０．０５〜約６重量％、好ましくは０．５〜約２重量％の範囲で存在すべきである。存在する錠剤滑沢剤は、好ましくはモノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、パルミチン酸、タルク、カルナウバろう、ステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウムまたはマグネシウム、カルシウムセッケン、ステアリン酸亜鉛、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、ケイ酸カルシウム、二酸化ケイ素、硬化野菜油および脂肪、またはステアリン酸からなる群からのものである。最も好ましくは、ステアリン酸マグネシウムが、高速度ロータリー圧縮機で処理中、散剤が凝集化することを防止するための滑沢剤として存在する。ステアリン酸マグネシウムを顆粒剤に加えて圧縮を助ける。好ましい滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。実施例１に示した好ましい実施形態では、ステアリン酸マグネシウムを、錠剤の２％未満の量で使用する。
【００２７】
１種または複数の結合剤が、約０〜２０％、好ましくは５〜約１５％の範囲で、最も好ましくは約１０％存在してもよい。それだけに限定するものではないが、適当な結合剤の例としては、セルロース化合物（微結晶性セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、アクリラート、メタクリラート、ポリビニルピロリドン、ならびに、粘着性、および当業者には知られている望ましい結合特性を有することが知られているその他の材料がある。好ましい実施形態では、微結晶性セルロースが使用される。
【００２８】
錠剤用崩壊剤を、その吸上能（すなわち、錠剤の多孔性網状組織中に水を引きつける粒子の能力）、および膨潤能のために直接圧縮工程で加える。これらの崩壊剤のあるものはまた、優れた結合剤としても役に立ち、配合物の機械的強度を実質上改善する。適当な崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、不溶性カチオン交換樹脂であるｐｏｌｙａｃｒｙｌｉｎ、微結晶性セルロース、クロスカルメロースである。崩壊剤は０．５〜１０％の範囲の濃度で加えられる。クロスカルメロースナトリウム（架橋結合しているカルボキシメチルセルロース）は、好ましくは２〜６％の濃度、最も好ましくは５％の濃度が好ましい。クロスカルメロースは、吸湿性賦形剤および金属の可溶性塩との適合性がない。
【００２９】
プラバスタチンナトリウム顆粒剤を形成するラクトース、および直接圧縮した散剤に着色剤を加え得る。あるいは、打錠工程で着色剤を加えてもよい。着色剤は、アルミニウムレーキを含むＦＤ＆Ｃ着色料などの、様々な可溶性合成染料および不溶性顔料を含み得る。好ましい実施形態では、紫レーキ混合物が用いられる。
【００３０】
本発明の錠剤はまた、フィルムまたは糖コーテング層を含み得る。フィルムまたは糖コーテングは、錠剤の水分、表面粗さ、およびコーテングの効力、および均一性に影響を与える。フィルムまたは糖コーテング配合物は、配合物合計の１〜６％であり得る。
【００３１】
好ましい実施形態では、プラバスタチンを、充填剤、結合剤、および緩衝剤溶液と共に造粒する。プラバスタチン顆粒剤は、好ましくは錠剤合計重量の５０〜９０％、より好ましくは６０〜８０％、最も好ましくは７０〜７５％が含まれる。本発明の好ましいプラバスタチン顆粒剤組成物を以下に示す。
プラバスタチン顆粒剤
成分 顆粒中の重量％ 錠剤中の重量％
プラバスタチン ５〜２５ １〜２０
充填剤 ３０〜９０ ５０〜９０
緩衝剤 １〜１０ ２〜６
崩壊剤 ０〜２０ ５〜１５
【００３２】
顆粒剤のｐＨは、９未満、好ましくは８．５未満、最も好ましくは８未満であるべきである。
【００３３】
本発明の錠剤の製造には、トロメタミンを水中に溶解すること、およびこの溶液を用いて無水ラクトース、微結晶性セルロース、およびプラバスタチンの混合物を顆粒化することが含まれる。
【００３４】
充填剤（好ましくは無水ラクトース）および結合剤（好ましくは微結晶性セルロース）をそれぞれ、ふるいにかけるかまたは製粉して、凝集物を細分する。次いでふるいにかけた材料および薬物（プラバスタチン）を、以下の順序で造粒する。充填剤（５０％未満）、薬物、結合剤、充填剤の残り（４０％未満）の部分。緩衝剤溶液を加え、混合する。所望の造粒コンシステンシーが得られるまで造粒サイクルを開始する。次いで顆粒剤を２５メッシュのふるい中を通過させ、通常の方法で乾燥し、Ｆｉｔｚｍｉｌｌ中を通過させる。次いで薬物顆粒剤を、錠剤を圧縮するためにかさを増やすのに十分な量の充填剤と混合する。充填剤を２５メッシュふるい中を通す。薬物顆粒剤をふるいにかけた充填剤と共に混合機中に入れる。次いで滑沢剤をふるいにかけて混合機に加え、それに続いてふるいにかけた発色剤を混合機に加える。
【００３５】
次いで散剤を、本発明の錠剤を形成するのに適した打錠圧縮機などの、適当な従来の手段を用いて錠剤に圧縮する。上記手順では各錠剤は好ましくは、治療上有効な量のプラバスタチンナトリウム、および以下の賦形剤を含む。
プラバスタチン錠剤
あるいは、錠剤はまた、薬剤、緩衝剤、充填剤、および結合剤の混合物を、ポリビニルピロリドンなどの結合剤水溶液を用いて造粒する、湿式造粒法技法によっても配合し得る。
【００３７】
以下の実施例は本発明を例示するものであり、決して実施例は本発明の範囲を限定するものとみなすべきではなく、本発明の開示および添付の特許請求の範囲に照らして、当業者ならこれらの実施例およびその他のその等価物が明らかになるであろう。
【実施例１】
【００３８】
プラバスタチンナトリウムを４０ｍｇ含む錠剤配合物を、以下の量の以下の成分で作成する。
顆粒剤
成分 重量パーセント
プラバスタチンナトリウム １３．３３
無水ラクトース、ＮＦ ３７．６７
無水ラクトース、ＮＦ ３５．００
ＴＲＩＳ（トロメタミン）、ＵＳＰ ４．００
微結晶性セルロース、ＮＦ １０．００
【００３９】
組成物を以下の方法で作成する。
トロメタミンを純水に溶解する。
無水ラクトースの２つに分離した部分、加えて微結晶性セルロースを、それぞれ２５メッシュのふるいを通す。次いでふるいにかけた成分を、以下の順序で造粒機中に入れる。
１．無水ラクトースの多い方の部分
２．プラバスタチンナトリウム
３．微結晶性セルロース
４．無水ラクトースの少ない方の部分
各々を添加後、造粒機を始動させ、無水材料を混合させる。
無水ラクトースの最終部分を添加後、通常の手段を用いてトロメタミン溶液で造粒する。顆粒剤を薬剤の処理として許容される任意の方法で乾燥する。水分含量が約２％未満になるまで乾燥を続ける。最も好ましくは、水分含量が約１．８％未満になるまで顆粒剤を乾燥する。乾燥した顆粒剤を、およそ２５メッシュのサイズのふるいを通過させる。一般的に当技術分野で知られているように、顆粒剤をふるいにかけると、任意の所望の機械または機構中を通過し得る。
【００４０】
錠剤
次いで以下のとおり、ほぼ次の物を重量で含むプラバスタチン顆粒剤を用いて、薬剤配合物を調製する。
成分 重量パーセント
プラバスタチンナトリウム顆粒剤 ７５
無水ラクトース １８
クロスカルメロースナトリウム、ＮＦ ５
ステアリン酸マグネシウム １
紫レーキ混合物 １
【００４１】
無水ラクトースをふるいにかけた後、プラバスタチン顆粒剤と共に適当な混合機中に充填する。２５メッシュふるいを通した後、次いで得られた顆粒剤を滑沢処理する。以下の順序で、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および紫レーキ混合物を混合機に加える。混合物を任意の従来の方法用いて錠剤に圧縮する。
【実施例２】
【００４２】
実施例１中に記載したのと同様に、プラバスタチンナトリウムを２０ｍｇ含む錠剤を、以下に示した成分および量で作成する。
顆粒剤
成分 ＭＧ／錠剤
プラバスタチンナトリウム ２２
無水ラクトース、ＮＦ ７５
無水ラクトース、ＮＦ ７０
ＴＲＩＳ（トロメタミン）、ＵＳＰ ８
微結晶性セルロース、ＮＦ ２０
【００４３】
錠剤
成分 ＭＧ／錠剤
プラバスタチンナトリウム顆粒剤 ２００
無水ラクトース ３６
クロスカルメロースナトリウム、ＮＦ １０
ステアリン酸マグネシウム ２
紫レーキ混合物 ２
【実施例３】
【００４４】
実施例１中に記載したのと同様に、プラバスタチンナトリウムを１０ｍｇ含む錠剤を、以下に示した成分および量で作成する。
【００４５】
打錠を以下のステップで実施する。
１．無水ラクトースを、２５メッシュふるいを通過させる。
２．ふるいにかけたラクトースを、プラバスタチンナトリウム顆粒剤と適当な混合機中で混合する。
３．均質な混合物が出来上がるまで、混合機に顆粒剤をラクトースと混合する。
４．クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および紫レーキ混合物を、２５メッシュふるいを通す。
５．クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および紫レーキ混合物を、顆粒剤とラクトースを含む混合機に加える。
６．均一になるまで混合する。
７．錠剤に圧縮する。
【００４６】
この錠剤のｐＨはほぼ８．３５であり、１個の錠剤を脱イオン水９００ｍｌ中に溶解することにより求める。
顆粒剤
成分 ＭＧ／錠剤
プラバスタチンナトリウム １１
無水ラクトース、ＮＦ ３８
無水ラクトース、ＮＦ ３５
ＴＲＩＳ（トロメタミン）、ＵＳＰ ４
微結晶性セルロース、ＮＦ １０
【００４７】
この錠剤のｐＨはほぼ８．００であり、１個の錠剤を脱イオン水９００ｍｌ中に溶解することにより求める。
錠剤
成分 ＭＧ／錠剤
プラバスタチンナトリウム顆粒剤 １００
無水ラクトース １８
クロスカルメロースナトリウム、ＮＦ ５
ステアリン酸マグネシウム １
紫レーキ混合物 １
【００４８】
錠剤安定性
トロメタミンを有するプラバスタチンナトリウム錠剤を、促進安定性試験にかけた。錠剤を４０℃（相対湿度７５％）に３カ月間曝した。３カ月の最後に、ラクトンに分解したプラバスタチンナトリウムを、ＨＰＬＣ分析で求めた。
【００４９】
安定性試験により、塩基性化剤酸化マグネシウムを緩衝剤トロメタミンに置き換えると、プラバスタチンナトリウム錠剤の安定性が向上することが示される。
【００５０】
本発明を開示する目的で、いくつかの好ましい実施形態および代替実施形態を示してきたが、当業者には開示された実施形態の修正形態が思い浮かび得る。したがって、本発明の精神および範囲から逸脱することなく開示されたその原理に従って、付属の特許の請求範囲は、本発明の実施形態およびここに作成し得るすべての修正形態および変形形態を包含することを意図している。
Claims (22)
- プラバスタチン、またはその薬剤として許容される塩、異性体、もしくは誘導体、
および緩衝剤を含む薬剤組成物であって、前記組成物が、脱イオン水９００ｍｌ中に溶解した場合、９未満のｐＨを与える薬剤組成物。 - 組成物がさらに充填剤を含む、請求項１に記載の剤形。
- 剤形がさらに結合剤を含む、請求項１に記載の剤形。
- 前記結合剤が、微結晶性セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリラート、メタクリラート、ポリビニルピロリドンである、請求項３に記載の剤形。
- 前記結合剤が微結晶性セルロースである、請求項４に記載の剤形。
- プラバスタチンが組成物の約１〜８０重量％の量で存在する、請求項１に記載の薬剤組成物。
- 前記組成物が前記緩衝剤を約１〜６％含む、請求項１に記載の剤形。
- 緩衝剤がトロメタミンである、請求項１に記載の薬剤組成物。
- 緩衝剤が第二リン酸ナトリウムである、請求項１に記載の剤形。
- 充填剤が約３０〜約９５重量％の範囲の量で存在する、請求項１に記載の薬剤組成物。
- 充填剤が、ショ糖、デキストロース、ラクトース、セルロース誘導体、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、トウモロコシデンプン、トウモロコシデンプン、マンニトール、キシリトール、フルクトース、ソルビトール、またはこれらの混合物からなる群から選択される、請求項５に記載の薬剤組成物。
- 結合剤が約０〜２０重量％の範囲の量で存在する、請求項３に記載の薬剤組成物。
- 崩壊剤が、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、ｐｏｌｙａｃｒｙｌｉｎなどの不溶性カチオン交換樹脂、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムである、請求項１に記載の薬剤組成物。
- 崩壊剤が約０．５〜約１０重量％の範囲の量で存在する、請求項９に記載の薬剤組成物。
- ８．５未満のｐＨを有する、請求項１に記載の薬剤組成物。
- ８．０未満のｐＨを有する、請求項１に記載の薬剤組成物。
- 本質的に、
（ａ）プラバスタチン、またはその薬剤として許容される塩、異性体、もしくは誘導体が２〜５０重量％、
（ｂ）充填剤が３０〜９５重量％、
（ｃ）結合剤が０〜２０重量％、
（ｄ）緩衝剤が１〜１０重量％、
（ｅ）崩壊剤が０．５〜１０重量％、および
（ｆ）滑沢剤が０〜６重量％で、
（ｇ）ｐＨが９未満
からなる薬剤組成物。 - （ａ）プラバスタチン、またはその薬剤として許容される塩、異性体、もしくは誘導体が４〜２５重量％、
（ｂ）充填剤が６０〜８０重量％、
（ｃ）結合剤が５〜１５重量％、
（ｄ）緩衝剤が２〜６重量％、
（ｅ）崩壊剤が２〜６重量％、および
（ｆ）滑沢剤が０．０５〜２重量％で、
（ｇ）ｐＨが９未満
からなる請求項１５に記載の薬剤組成物。 - 緩衝剤がトロメタミンである、請求項１６に記載の薬剤組成物。
- 緩衝剤が第二リン酸ナトリウムである、請求項１６に記載の薬剤組成物。
- 組成物のｐＨが８．５未満である、請求項１６に記載の薬剤組成物。
- 組成物のｐＨが８．０未満である、請求項１６に記載の薬剤組成物。
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