JPWO2012046772A1 - リンパ浮腫予防治療剤 - Google Patents
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Abstract
従来有効な治療手段のないリンパ浮腫に対して有効な新たな予防治療剤を提供する。
次式(1)
(式中、R1は有機基を示し、Xは−CH2CH2−又は−CH=CH−を示し、R2は水素原子又はアルキル基示す。)
で表わされる化合物、そのラクトン誘導体又はそれらの塩を有効成分として含有するリンパ浮腫予防治療剤。
次式(1)
(式中、R1は有機基を示し、Xは−CH2CH2−又は−CH=CH−を示し、R2は水素原子又はアルキル基示す。)
で表わされる化合物、そのラクトン誘導体又はそれらの塩を有効成分として含有するリンパ浮腫予防治療剤。
Description
本発明は、従来有効な治療法のないリンパ浮腫の予防治療剤に関する。
リンパ浮腫は、リンパ管の機能不全とリンパ液貯留により、四肢の肥大と機能障害、繰り返す蜂窩織炎やリンパ漏などを生じ、患者のQOLを著しく低下させる重篤な疾患である。多くの患者が日常生活にも支障を来しているにもかかわらず、有効な予防・治療法は存在せず、マッサージと弾性ストッキングによる圧迫療法などにより、一時的に浮腫を軽減することで対応されているのが現状である。このような重篤な疾患であるにもかかわらず、明確な診断基準がなく、さらに医療従事者においても患者QOLを著しく損なう疾患であるという認識が低いため、患者数の明確なデータもないのが現状である。
日本国では外科・婦人科手術の際のリンパ節郭清後に発症する続発性が圧倒的に多いが、単に術後のリンパ管閉塞・除去によって急性に生じる疾患ではなく、多くが術後3−5年の経過を経て発症する。発症メカニズムは全く不明であり、有効な予防法もない。しかしながら、乳がん手術後の10〜30%、子宮がん手術後の12〜40%に発症すると報告されており、日本国内で上肢リンパ浮腫患者が3〜5万人、下肢リンパ浮腫患者が5〜7万人存在すると推定されている。
リンパ浮腫に対する治療手段として、リンパ管のNO(一酸化窒素)を増加させることが提案されている(特許文献1)。この文献には、NO産生を抑制することにより、リンパの流れが減少したことから、逆に、NOを増強すればリンパの流れが増強すると考えられる旨の記載があり、NOを増加させる薬剤の例としてスタチン類が記載されている。また特許文献2には、VEGF−Cを投与するとリンパ浮腫が改善することが記載され、リンパ浮腫が抗炎症剤で治療できる可能性のあることが記載されている。
しかしながら、リンパ浮腫が通常の炎症によって生じる浮腫とは全く異なるものであり、非ステロイド性抗炎症薬等の抗炎症剤で治療できない疾患であることは周知である。
従って、本発明の課題は、従来有効な治療手段のないリンパ浮腫に対して有効な新たな予防治療剤を提供することにある。
従って、本発明の課題は、従来有効な治療手段のないリンパ浮腫に対して有効な新たな予防治療剤を提供することにある。
そこで本発明者は、まず、外科、婦人科手術の際のリンパ節郭清後にリンパ浮腫の発症が多いことに鑑み、リンパ管結紮によるリンパ浮腫モデルを作製した。その結果、マウスの鼡径リンパ節及び腋窩リンパ節を結ぶリンパ管を数ヶ所結紮すれば、再現性良くヒトのリンパ浮腫と同様の浮腫及び組織内へのリンパ液の漏出が生じることを見出した。このモデルを用いて、HMG−CoAリダクターゼ阻害剤であるスタチン類のリンパ浮腫に対する作用を検討したところ、スタチン類が優れたリンパ浮腫抑制効果を有することを見出した。さらに、リンパ浮腫とNOとの関係を確認するため、血管内皮型NO合成酵素遺伝子(eNOS)欠損マウスを用いてリンパ浮腫に対するスタチン類の作用を検討したところ、スタチン類のリンパ浮腫抑制作用は、NO産生とは無関係であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の[1]〜[16]に関する。
[1]次式(1)
[1]次式(1)
(式中、R1は有機基を示し、Xは−CH2CH2−又は−CH=CH−を示し、R2は水素原子又はアルキル基示す。)
で表わされる化合物、そのラクトン誘導体又はそれらの塩を有効成分として含有するリンパ浮腫予防治療剤。
[2]R1が置換基を有していてもよいインドリル基、インデニル基、ピリジル基、ピロロピリジル基、ピラゾロピリジル基、チエノピリジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、インドリジル基、キノリル基、ナフチル基、ヘキサヒドロナフチル基、シクロヘキシル基、フェニルシリルフェニル基、フェニルチエニル基又はフェニルフリル基である[1]記載のリンパ浮腫予防治療剤。
[3]有効成分が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である[1]記載のリンパ浮腫予防治療剤。
[4]有効成分が、プラバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である[1]記載のリンパ浮腫予防治療剤。
[5]リンパ浮腫予防治療用の、次式(1)
で表わされる化合物、そのラクトン誘導体又はそれらの塩を有効成分として含有するリンパ浮腫予防治療剤。
[2]R1が置換基を有していてもよいインドリル基、インデニル基、ピリジル基、ピロロピリジル基、ピラゾロピリジル基、チエノピリジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、インドリジル基、キノリル基、ナフチル基、ヘキサヒドロナフチル基、シクロヘキシル基、フェニルシリルフェニル基、フェニルチエニル基又はフェニルフリル基である[1]記載のリンパ浮腫予防治療剤。
[3]有効成分が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である[1]記載のリンパ浮腫予防治療剤。
[4]有効成分が、プラバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である[1]記載のリンパ浮腫予防治療剤。
[5]リンパ浮腫予防治療用の、次式(1)
(式中、R1は有機基を示し、Xは−CH2CH2−又は−CH=CH−を示し、R2は水素原子又はアルキル基示す。)
で表わされる化合物、そのラクトン誘導体又はそれらの塩。
[6]R1が置換基を有していてもよいインドリル基、インデニル基、ピリジル基、ピロロピリジル基、ピラゾロピリジル基、チエノピリジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、インドリジル基、キノリル基、ナフチル基、ヘキサヒドロナフチル基、シクロヘキシル基、フェニルシリルフェニル基、フェニルチエニル基又はフェニルフリル基である[5]記載の化合物、そのラクトン体又はそれらの塩。
[7]ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である[5]記載の化合物又はそれらの塩。
[8]プラバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である[5]記載の化合物又はそれらの塩。
[9]リンパ浮腫予防治療剤製造のための、次式(1)
で表わされる化合物、そのラクトン誘導体又はそれらの塩。
[6]R1が置換基を有していてもよいインドリル基、インデニル基、ピリジル基、ピロロピリジル基、ピラゾロピリジル基、チエノピリジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、インドリジル基、キノリル基、ナフチル基、ヘキサヒドロナフチル基、シクロヘキシル基、フェニルシリルフェニル基、フェニルチエニル基又はフェニルフリル基である[5]記載の化合物、そのラクトン体又はそれらの塩。
[7]ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である[5]記載の化合物又はそれらの塩。
[8]プラバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である[5]記載の化合物又はそれらの塩。
[9]リンパ浮腫予防治療剤製造のための、次式(1)
(式中、R1は有機基を示し、Xは−CH2CH2−又は−CH=CH−を示し、R2は水素原子又はアルキル基示す。)
で表わされる化合物、そのラクトン誘導体又はそれらの塩の使用。
[10]R1が置換基を有していてもよいインドリル基、インデニル基、ピリジル基、ピロロピリジル基、ピラゾロピリジル基、チエノピリジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、インドリジル基、キノリル基、ナフチル基、ヘキサヒドロナフチル基、シクロヘキシル基、フェニルシリルフェニル基、フェニルチエニル基又はフェニルフリル基である[9]記載の使用。
[11]有効成分が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である[9]記載の使用。
[12]有効成分が、プラバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である[9]記載の使用。
[13]次式(1)
で表わされる化合物、そのラクトン誘導体又はそれらの塩の使用。
[10]R1が置換基を有していてもよいインドリル基、インデニル基、ピリジル基、ピロロピリジル基、ピラゾロピリジル基、チエノピリジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、インドリジル基、キノリル基、ナフチル基、ヘキサヒドロナフチル基、シクロヘキシル基、フェニルシリルフェニル基、フェニルチエニル基又はフェニルフリル基である[9]記載の使用。
[11]有効成分が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である[9]記載の使用。
[12]有効成分が、プラバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である[9]記載の使用。
[13]次式(1)
(式中、R1は有機基を示し、Xは−CH2CH2−又は−CH=CH−を示し、R2は水素原子又はアルキル基示す。)
で表わされる化合物、そのラクトン誘導体又はそれらの塩を投与することを特徴とするリンパ浮腫の予防治療方法。
[14]R1が置換基を有していてもよいインドリル基、インデニル基、ピリジル基、ピロロピリジル基、ピラゾロピリジル基、チエノピリジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、インドリジル基、キノリル基、ナフチル基、ヘキサヒドロナフチル基、シクロヘキシル基、フェニルシリルフェニル基、フェニルチエニル基又はフェニルフリル基である[13]記載の方法。
[15]有効成分が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である[13]記載の方法。
[16]有効成分が、プラバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である[13]記載の方法。
で表わされる化合物、そのラクトン誘導体又はそれらの塩を投与することを特徴とするリンパ浮腫の予防治療方法。
[14]R1が置換基を有していてもよいインドリル基、インデニル基、ピリジル基、ピロロピリジル基、ピラゾロピリジル基、チエノピリジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、インドリジル基、キノリル基、ナフチル基、ヘキサヒドロナフチル基、シクロヘキシル基、フェニルシリルフェニル基、フェニルチエニル基又はフェニルフリル基である[13]記載の方法。
[15]有効成分が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である[13]記載の方法。
[16]有効成分が、プラバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である[13]記載の方法。
本発明によれば、従来有効な治療手段のなかったリンパ浮腫が顕著に抑制できるため、外科、婦人科手術後の患者のQOLが顕著に改善できる。
式(1)で表わされる化合物のR1で示される有機基は、置換基を有していてもよい環構造を有する有機基が好ましい。
環構造を有する有機基としては、インドリル基、インデニル基、ピリジル基、ピロロピリジル基、ピラゾロピリジル基、チエノピリジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、インドリジル基、キノリル基、ナフチル基、ヘキサヒドロナフチル基、シクロヘキシル基、フェニルシリルフェニル基、フェニルチエニル基及びフェニルフリル基が挙げられ、特にヘキサヒドロナフチル基、インドリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基及びキノリル基が好ましい。
環構造を有する有機基としては、インドリル基、インデニル基、ピリジル基、ピロロピリジル基、ピラゾロピリジル基、チエノピリジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、インドリジル基、キノリル基、ナフチル基、ヘキサヒドロナフチル基、シクロヘキシル基、フェニルシリルフェニル基、フェニルチエニル基及びフェニルフリル基が挙げられ、特にヘキサヒドロナフチル基、インドリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピロリル基及びキノリル基が好ましい。
これらの環構造を有する有機基に置換していてもよい置換基としては、ヒドロキシ基、直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基、アルキルオキシアルキル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキル置換アミノ基、置換アルキルスルホニルアミノ基、置換フェニルスルホニルアミノ基、1個又は2個のアルキル又はフェニル等が置換していてもよいカルバモイル基、ハロフェニル基、アルキルフェニル基、アルコキシフェニル基、フェニル基及びオキソ基が挙げられる。
これらの環構造を有する有機基に置換してもよい置換基のうち、炭素数1〜6の直鎖、分岐鎖又は環状アルキル基、炭素数2〜7のアルキルオキシアルキル基、炭素数1〜4のアシルオキシ基、炭素数1〜4のアルキル置換アミノ基、炭素数1〜4のアルキル置換炭素数1〜4のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数1〜4のアルキル置換フェニルスルホニルアミノ基、炭素数1〜4のアルキル置換カルバモイル基、フェニル置換カルバモイル基、フルオロフェニル基、ブロモフェニル基、ヨードフェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基及びフェニル基が好ましく、特にイソプロピル基、シクロプロピル基及びp−フルオロフェニル基が好ましい。
R2で表わされるアルキル基としては、炭素数1〜6の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基が挙げられる。
ラクトン誘導体は、対応する式(1)で表わされる化合物を、常法のラクトン化法、例えば酸性条件下に付すことにより得られる。
式(1)で表わされる化合物及びそのラクトン誘導体の塩は、生理学的に許容し得る塩であって、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、フェネチルアミン塩等の有機アミン塩及びアンモニウム塩等が挙げられるが、ナトリウム塩、カルシウム塩がより好ましい。
これらの化合物は、例えば米国特許第4,739,073号及びヨーロッパ特許願公開第114,027号;ヨーロッパ特許出願公開第367,895号;米国特許第5,001,255号、第4,613,610号、第4,851,427号、第4,755,606号、第4,808,607号、第4,751,235号、第4,939,159号、第4,822,799号、第4,804,679号、第4,876,280号、第4,829,081号、第4,927,851号、第4,588,715号;及びF.G.Kathawala,Medical Research Reviews,11,121−146(1991)、ヨーロッパ特許出願公開第304,063号;ヨーロッパ特許出願公開第330,057号、米国特許第5,026,708号、第4,868,185号;ヨーロッパ特許出願公開第324,347号;ヨーロッパ特許出願公開第300,278号;米国特許第5,013,749号、第5,872,130号、第5,856,336号、米国特許第4,231,938号、米国特許第4,444,784号、米国特許第4,346,227号、米国特許第5,354,772号、米国特許第5,273,995号、米国特許第5,177,080号、米国特許第3,983,140号、日本国特許第2,648,897号、米国特許第5,260,440号、Bioorganic & Medicinal Chemistry,5,437,(1977)、日本国特許第2,569,746号、ヨーロッパ特許第304,063号及び米国特許第5,856,336号に記載されている。
本発明のリンパ浮腫予防治療剤の有効成分としては、ロバスタチン(米国特許第4,231,938号:(+)−(1S,3R,7S,8S,8aR)−1,2,3,7,8,8a−ヘキサヒドロ−3,7−ジメチル−8−[2−[(2R,4R)−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル]エチル]−1−ナフチル(S)−2−メチルブチレート)、シンバスタチン(米国特許第4,444,784号:(+)−(1S,3R,7S,8S,8aR)−1,2,3,7,8,8a−ヘキサヒドロ−3,7−ジメチル−8−[2−[(2R,4R)−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル]エチル]−1−ナフチル 2,2−ジメチルブタノエート)、プラバスタチン(米国特許第4,346,227号:(+)−(3R,5R)−3,5−ジヒドロキシ−7−[(1S,2S,6S,8S,8aR)−6−ヒドロキシ−2−メチル−8−[(S)−2−メチルブチリルオキシ]−1,2,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−1−ナフチル]ヘプタン酸)、フルバスタチン(米国特許第5,354,772号:(3RS,5SR,6E)−7−[3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−イル]−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸)、アトルバスタチン(米国特許第5,273,995号:(3R,5R)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−フェニルカルバモイル−1H−ピロル−1−イル]−3,5−ジヒドロキシヘプタン酸)、セリバスタチン(米国特許第5,177,080号:(3R,5S)−エリスロ−(E)−7−[4−(4−フルオロフェニル)−2,6−ジイソプロピル−5−メトキシメチル−ピリジン−3−イル]−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸)、メバスタチン(米国特許第3,983,140号:(+)−(1S,3R,7S,8S,8aR)−1,2,3,7,8,8a−ヘキサヒドロ−7−メチル−8−[2−[(2R,4R)−テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル]エチル]−1−ナフチル(S)−2−メチルブチレート)、ロスバスタチン(米国特許第5,260,440号、日本国特許第2,648,897号:7−[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−2−(N−メチル−N−メタンスルホニルアミノピリミジン)−5−イル]−(3R,5S)−ジヒドロキシ−(E)−6−ヘプテン酸)、ピタバスタチン(米国特許第5,856,336号、日本国特許第2,569,746号:(3R,5S,6E)−7−[2−シクロプロピル−4−(4−フルオロフェニル)−3−キノリル]−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸又はそれらの塩が好ましく、特にプラバスタチン又はその塩、ピタバスタチン又はその塩、アトルバスタチン又はその塩が好ましい。
式(1)で表される化合物、そのラクトン誘導体又はそれらの塩(以下、スタチン類ともいう)は、リンパ浮腫を顕著に抑制し、組織中へのリンパ液の漏出を抑制するため、リンパ浮腫の予防及び治療剤として有用である。また、本発明のスタチン類のリンパ浮腫抑制作用は、eNOSを発現しないモデルでも得られたことから、スタチン類のNO産生作用とは無関係に生じるものである。なお、スタチン類のリンパ浮腫抑制作用は、リンパ浮腫発症の原因と考えられる手術前、又は手術後発症前の投与により、より顕著となる。さらに、スタチン類は、既に高コレステロール血症治療薬として広く使用されていることから、安全性においても問題がない。
本発明におけるスタチン類の投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与及び静脈内注射剤、筋肉注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤等による非経口投与が挙げられるが、経口投与が好ましい。
またこのような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、この有効成分を単独で、又は他の1種以上の薬学的に許容される賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、嬌味剤、香料、被膜剤、担体、希釈剤等を適宜組み合わせて用いることができる。
またこのような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、この有効成分を単独で、又は他の1種以上の薬学的に許容される賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、嬌味剤、香料、被膜剤、担体、希釈剤等を適宜組み合わせて用いることができる。
これらの投与形態のうち、経口投与が好ましい。経口投与用製剤の調製にあたっては、有効成分の安定性を考慮してpHを調整(特開平2−6406号、日本国特許第2,774,037号、WO97/23200号等)するのが好ましい。
これらの医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別及び症状によって異なるが、通常成人の場合、式(1)で表される化合物として、一日0.01〜1000mg、さらに0.1〜100mg、特に1〜50mgを、1回又は数回に分けて経口投与するのが好ましい。
スタチン類の投与時期は、多くのリンパ浮腫の発症時期が手術後数年経過した後であることを考慮すれば、手術後発症前に予防的に投与する手段、発症後にその症状を改善するために投与する手段のいずれかが望ましい。このうち、手術後発症前に予防的に投与するのがより好ましく、その投与量は前記のようにするのが好ましい。
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例
(実験方法)
(1)マウス腹壁リンパ浮腫モデル作成
手術時8週齢雄のC57BL/6Jマウス又はC57BL/6J遺伝的背景のeNOS欠損マウスにネンブタール60mg/kgを腹腔内投与し、リンパ節、リンパ管を同定するための1%エバンスブルーを右足背部、手背部、臀部に0.05mLずつ皮下注射する。腹部の除毛を行い、腹部扉状皮膚切開にて右の腹壁の鼡径リンパ節、腋窩リンパ節、それらを結ぶリンパ管を同定し、リンパ管を腋窩リンパ節近くで2〜3箇所結紮し、腋窩リンパ節を切除した後、皮膚縫合して終了する。術後7日目に再び腹部扉状皮膚切開をして腹壁組織を採取する。
(実験方法)
(1)マウス腹壁リンパ浮腫モデル作成
手術時8週齢雄のC57BL/6Jマウス又はC57BL/6J遺伝的背景のeNOS欠損マウスにネンブタール60mg/kgを腹腔内投与し、リンパ節、リンパ管を同定するための1%エバンスブルーを右足背部、手背部、臀部に0.05mLずつ皮下注射する。腹部の除毛を行い、腹部扉状皮膚切開にて右の腹壁の鼡径リンパ節、腋窩リンパ節、それらを結ぶリンパ管を同定し、リンパ管を腋窩リンパ節近くで2〜3箇所結紮し、腋窩リンパ節を切除した後、皮膚縫合して終了する。術後7日目に再び腹部扉状皮膚切開をして腹壁組織を採取する。
(2)スタチン類の投与方法
1日1回術前3日から術後7日に蒸留水で溶解したスタチン類を250μlずつ経口投与した。コントロール群のマウスには蒸留水を同様の方法で投与した。
実験1)ピタバスタチン10mg/kg/dayをC57BL/6Jマウス(n=4)とC57BL/6J遺伝的背景のeNOS欠損マウス(n=4)に投与した。
実験2)ピタバスタチン1mg/kg/day、アトルバスタチン2.5mg/kg/dayをC57BL/6Jマウス(各スタチンn=4)に投与した。
実験3)ピタバスタチン1mg/kg/day、アトルバスタチン1mg/kg/day、プラバスタチン1mg/kg/dayをC57BL/6Jマウス(各スタチンn=3,4,3)に投与した。
1日1回術前3日から術後7日に蒸留水で溶解したスタチン類を250μlずつ経口投与した。コントロール群のマウスには蒸留水を同様の方法で投与した。
実験1)ピタバスタチン10mg/kg/dayをC57BL/6Jマウス(n=4)とC57BL/6J遺伝的背景のeNOS欠損マウス(n=4)に投与した。
実験2)ピタバスタチン1mg/kg/day、アトルバスタチン2.5mg/kg/dayをC57BL/6Jマウス(各スタチンn=4)に投与した。
実験3)ピタバスタチン1mg/kg/day、アトルバスタチン1mg/kg/day、プラバスタチン1mg/kg/dayをC57BL/6Jマウス(各スタチンn=3,4,3)に投与した。
(薬効評価)
1)肉眼的検討
術後7日目、14日目に鼡径リンパ節に1%エバンスブルー0.05μlを局所注射してリンパ管造影を行い、リンパ液の漏出、走行を評価した。
2)皮下組織の厚さによる浮腫評価
組織はメタノール固定パラフィン切片をヘマトキシリン染色し、解剖学的に組織間液が貯留しやすいマウスの最下部位である鼡径上部切片の皮膚の厚さを計測した。
1)肉眼的検討
術後7日目、14日目に鼡径リンパ節に1%エバンスブルー0.05μlを局所注射してリンパ管造影を行い、リンパ液の漏出、走行を評価した。
2)皮下組織の厚さによる浮腫評価
組織はメタノール固定パラフィン切片をヘマトキシリン染色し、解剖学的に組織間液が貯留しやすいマウスの最下部位である鼡径上部切片の皮膚の厚さを計測した。
正常群、溶媒(水)投与群及びピタバスタチン投与群の7日後の鼡径上部切片の皮膚の厚さを図1に示す(実験1)の結果)。図1中灰色四角は野生型マウスの結果である。黒四角は、eNOS欠損マウスの結果である。野生型マウスにおいてもeNOS欠損マウスにおいても同様に、ピタバスタチン投与により、顕著にリンパ浮腫が抑制された。この結果、スタチン類は、リンパ浮腫を顕著に抑制し、その作用はeNOS発現の有無とは無関係であることがわかる。すなわち、スタチン類のリンパ浮腫抑制作用はNO産生とは関連していないことが明らかである。
また、ピタバスタチン、アトルバスタチン及びプラバスタチン投与による皮膚の厚さ(7日後)を図2に示す(実験2)と実験3)の結果をあわせて示す)。ピタバスタチン同様にアトルバスタチン及びプラバスタチンも、リンパ浮腫を顕著に抑制することがわかる。
実験3)の投与方法で各スタチンを投与し、リンパ節組織の造影によるリンパ液の漏出、走行を評価した結果、溶媒投与群では、(7日後、14日後)ともに顕著なリンパ液の漏出が認められた。これに対し、ピタバスタチン投与群では、リンパ液の漏出が顕著に抑制されていた(図3)。また、アトルバスタチン投与群及びプラバスタチン投与群も同様であった。
Claims (16)
- 次式(1)
で表わされる化合物、そのラクトン誘導体又はそれらの塩を有効成分として含有するリンパ浮腫予防治療剤。 - R1が置換基を有していてもよいインドリル基、インデニル基、ピリジル基、ピロロピリジル基、ピラゾロピリジル基、チエノピリジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、インドリジル基、キノリル基、ナフチル基、ヘキサヒドロナフチル基、シクロヘキシル基、フェニルシリルフェニル基、フェニルチエニル基又はフェニルフリル基である請求項1記載のリンパ浮腫予防治療剤。
- 有効成分が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である請求項1記載のリンパ浮腫予防治療剤。
- 有効成分が、プラバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である請求項1記載のリンパ浮腫予防治療剤。
- リンパ浮腫予防治療用の、次式(1)
で表わされる化合物、そのラクトン誘導体又はそれらの塩。 - R1が置換基を有していてもよいインドリル基、インデニル基、ピリジル基、ピロロピリジル基、ピラゾロピリジル基、チエノピリジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、インドリジル基、キノリル基、ナフチル基、ヘキサヒドロナフチル基、シクロヘキシル基、フェニルシリルフェニル基、フェニルチエニル基又はフェニルフリル基である請求項5記載の化合物、そのラクトン体又はそれらの塩。
- ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である請求項5記載の化合物又はそれらの塩。
- プラバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である請求項5記載の化合物又はそれらの塩。
- リンパ浮腫予防治療剤製造のための、次式(1)
で表わされる化合物、そのラクトン誘導体又はそれらの塩の使用。 - R1が置換基を有していてもよいインドリル基、インデニル基、ピリジル基、ピロロピリジル基、ピラゾロピリジル基、チエノピリジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、インドリジル基、キノリル基、ナフチル基、ヘキサヒドロナフチル基、シクロヘキシル基、フェニルシリルフェニル基、フェニルチエニル基又はフェニルフリル基である請求項9記載の使用。
- 有効成分が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である請求項9記載の使用。
- 有効成分が、プラバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である請求項9記載の使用。
- 次式(1)
で表わされる化合物、そのラクトン誘導体又はそれらの塩を投与することを特徴とするリンパ浮腫の予防治療方法。 - R1が置換基を有していてもよいインドリル基、インデニル基、ピリジル基、ピロロピリジル基、ピラゾロピリジル基、チエノピリジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、インドリジル基、キノリル基、ナフチル基、ヘキサヒドロナフチル基、シクロヘキシル基、フェニルシリルフェニル基、フェニルチエニル基又はフェニルフリル基である請求項13記載の方法。
- 有効成分が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である請求項13記載の方法。
- 有効成分が、プラバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン又はそれらの塩である請求項13記載の方法。
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