TW201219037A - Prophylactic and/or therapeutic agent against lymphedema - Google Patents

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TW201219037A
TW201219037A TW100136006A TW100136006A TW201219037A TW 201219037 A TW201219037 A TW 201219037A TW 100136006 A TW100136006 A TW 100136006A TW 100136006 A TW100136006 A TW 100136006A TW 201219037 A TW201219037 A TW 201219037A
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Taiwan
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lymphedema
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pitavastatin
therapeutic agent
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TW100136006A
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Inventor
Ichiro Manabe
Ryozo Nagai
Fusa Ogata
Original Assignee
Univ Tokyo
Kowa Co
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Description

201219037 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種先前缺乏有效之治療方法的淋巴水腫 之預防治療劑。 【先前技術】 淋巴水腫係由於淋巴管功能不全及淋巴液蓄積而產生四 肢肥大及功能障礙、反覆之蜂窩組織炎或淋巴溢 (lymphorrhea)等’從而使患者之 Q〇L(Quality 〇fLife，生活 °°質）明顯降低之嚴重疾病。現狀為儘管甚至對多數患者之 日常生活帶來不便’但仍不存在有效之預防、治療方法，而 藉由按摩及利用彈性長筒狀壓迫療法等暫時減輕水腫來 進行應對。 且現狀為儘管為如此嚴重之疾病
重之疾病，但仍無明確之 ’對該疾病係明顯損害患 故亦無患者數量之明確資料。 婦科手術時之淋巴結廓清後發病之續發 不僅僅因手術後之淋巴管阻塞、去 於手術後經過3〜5年之後發 月，亦無有效之預防方法。然而，據報 5萬人， 下肢淋巴水腫患者5〜7贫；
100136006 1〇〜3〇%、子宮癌手術後之12〜40%會 1内存在上肢淋巴水腫患者3〜5萬人， 已提出有增加淋巴管之 3 201219037 NO(-氧化氮)(專利文獻1)。於該文獻巾，記财認為藉由 抑制NO之產生可減少淋巴之流量，故反之若增mn〇，則 淋巴之流量增強之内容，作為增加NO之藥劑之例，f己載有 抑制素（statin)類。又’於專利文獻2中記載有若投予 VEGF-C ’則淋巴水腫得到改善，且記載有利用消炎劑有可 月匕治療淋巴水腫。 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻 1]W02005/107461 [專利文獻 2]US2008/0051644 A1 【發明内容】 (發明所欲解決之問題） 因炎症而導致之水 等消炎劑進行治療 月，J缺乏有效治療手 然而，眾所周知，淋巴水腫係與通常之 腫完全不同，為無法以非類固醇性消炎藥 之疾病。 因此，本發明之課題在於提供一種對先 段之淋巴水腫有效之新穎預防治療劑。 (解決問題之手段） 於外科、婦科手術時之淋 靡清後淋巴水紅發病W，而製作了彻淋巴管 巴水腫模型。結果發現，若對小鼠之連結_淋巴結及 淋巴結之此L域，射魏Μ好 100136006 4 201219037 淋巴水腫相同之水腫及淋巴液向組織内之漏出。使用該模 型’研究作為 HMG-CoA 還原酶抑制劑 (hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor)之抑 制素類對淋巴水腫之作用，結果發現抑制素類具有優異之淋 巴水腫抑制效果。進而，為了確認淋巴水腫與NO之關係， 使用血官内皮型NO合成酶基因（eNOS，endothelial nitric oxide synthase)缺損之小鼠來研究抑制素類對淋巴水腫之作 用，結果發現抑制素類之淋巴水腫抑制作用與NO之產生無 關，遂完成本發明。 即，本發明係關於以下之[1]〜[16]。 [1]一種淋巴水腫預防治療劑，其係含有以下式（1) [化1]
OH OH R1—X-CH-CH2-CH-CH2-COOR2 (X) (式中，R1表示有機基，X表示-CH2CH2-或-CH=CH-，R2表 示氫原子或烷基） 所表示之化合物、其内酯衍生物或該等之鹽作為有效成分。 [2]如[1]之淋巴水腫預防治療劑，其中，Ri為可具有取代 基之吲哚基、節基、D比咬基、°比略并吡。定基、。比唑并吡啶基、 嗔吩并°比咬基、°密°定基、吼°坐基、β比洛基、咪唾基、W讲基、 喹啉基、萘基、六氫萘基、環己基、苯基矽烷基苯基、苯基 。塞吩基或苯基呋喃基。 100136006 5 201219037 [3] 如[1]之淋巴水腫預防治療劑，其中，有效成分為洛伐 他、;丁（Lovastatin)、辛伐他汀（Simvastatin)、普伐他汀 (Pravastatin)、氟伐他汀（Fluvastatin)、西立伐他汀 (Cerivastatin)、阿托伐他汀（Atorvastatin)、羅蘇伐他汀 (Rosuvastatin)、美伐他汀（Mevastatin)、匹伐他汀（Pitavastatin) 或該等之鹽。 [4] 如[1]之淋巴水腫預防治療劑，其中，有效成分為普伐 他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀或該等之鹽。 [5] —種以下式（1)所表示之化合物、其内酯衍生物或該等 之鹽，其係用於預防治療淋巴水腫， [化2]
OH OH R1—X-CH-CH2-CH-CH2-C〇〇R2 (1) (式中’ R1表示有機基，X表示-CH2CH2-或-CH=CH-，R2表 示氫原子或烧基）。 [6] 如[5]之化合物、其内酯體或該等之鹽，其中，r1為可 具有取代基之吲哚基、節基、°比啶基、吡咯并吡咬基、吡唑 并吡啶基、噻吩并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡嘻基、味嗤 基、吲讲基、喹啉基、萘基、六氫萘基、環己基、苯基矽烷 基苯基、苯基噻吩基或苯基呋喃基。 [7] 如[5]之化合物或該等之鹽，其為洛伐他汀、辛伐他汀、 普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他 100136006 6 201219037 汀、美伐他汀、匹伐他汀或該等之鹽。 [8] 如[5]之化合物或該等之鹽，其為普伐他汀、阿托伐他 汀、匹伐他汀或該等之鹽。 [9] 一種以下式（1)所表示之化合物、其内酯衍生物或該等 之鹽之用途，其係用以製造淋巴水腫預防治療劑， [化3]
OH OH R1—x-ch-ch2-ch-ch2-coor2 (1) (式中，R1表示有機基，X表示-CH2CH2-或-CH=CH-，R2表 示氫原子或烷基）。 [10] 如[9]之用途，其中，R1為可具有取代基之吲哚基、 茚基、°比°定基、°比11各并σ比咬基、β比唾并°比咬基、°塞吩并°比咬 基、σ密咬基、σ比吐基、。比11各基、味°坐基、讲基、啥琳基、 萘基、六氫萘基、環己基、苯基矽烷基苯基、苯基噻吩基或 苯基呋喃基。 [11] 如[9]之用途，其中，有效成分為洛伐他、;丁、辛伐他汀、 普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他 汀、美伐他汀、匹伐他汀或該等之鹽。 [12] 如[9]之用途，其中，有效成分為普伐他汀、阿托伐他 汀、匹伐他汀或該等之鹽。 [13] —種淋巴水腫之預防治療方法，其特徵在於投予以下 式⑴ 100136006 7 201219037 [化4] R1-X-CH-CH2-CH-CH2^C〇〇r2 ⑴ (式中，R1表示有機基，γ 八表不-CH2CH2-或-CH=CH-，R2 表 示氫原子或烷基） 所表示之化合物、其内 鬥®9何生物或該等之鹽。 [14] 如[13]之方法，复中 "τ R為可具有取代基之吲哚基、 茚基、吡啶基、吡咯并。比咕 疋I。比唾并。比。定基、嗟吩并0比0定 基、嘴咬基、D比唾基、。比叹 土、咪0坐基、0引0井基、噎琳基、 萘基、六氫萘基、環己基、贫 本基矽烷基苯基、苯基噻吩基或 苯基吱喃基。 [15] 如[13]之方法，其中， 有效成分為洛伐他汀、辛伐他 汀、普伐他汀、氟伐他;了、而 四立伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇 伐他丁、錢齡、轉之趟。 [16] 如[13]之方法，其中， 有致成分為普伐他汀、阿托伐 他汀、匹伐他汀或該等之鹽。 (發明效果） 根據本發明，可顯著抑制I ^ 先前缺乏有效之治療手段之淋巴 水腫，故而可顯著改善外斜 _ W~科手術後之患者之QOL。 【實施方式】 以式（1)所表示之化合物之 所表示之有機基較佳為可具 有取代基之具有壞構造之有機武 100136006 8 201219037 作為具有環構造之有機基，可舉出：吲哚基、茚基、吡。定 基、°比p各并η比咬基、D比嗤并„比咬基、。塞吩并吼咬基、嘴π定基、 吡唑基、吡咯基、咪唑基、吲讲基、喹啉基、萘基、六氫萘 基、環己基、笨基矽烷基苯基、苯基噻吩基及苯基呋喃基， 尤佳為六虱奈基、Π引Π朵基、η比π定基、„密咬基、η比U各基及嗤琳 基。 作為可於該等具有環構造之有機基上進行取代之取代 基，可舉出：羥基、直鏈、分支鏈或環狀之烷基、烷氧基烷 基、烷基羰氧基、烷基取代胺基、取代烷基磺醯基胺基、取 代苯基磺醯基胺基、可取代有丨個或2個烷基或苯基等之胺 曱醯基、_苯基、烷基苯基、烷氧基苯基、苯基及側氧基。 可於該等具有環構造之有機基上進行取代之取代基中，較 佳為碳數1〜6之直鏈、分支鏈或環狀烷基、碳數2〜7之烷 氧基烷基、碳數丨〜4之醯氧基、碳數丨〜4之烷基取代胺基、 石反數1〜4之烷基取代碳數〗〜4之烷基磺醯基胺基、碳數i 〜4之烷基取代笨基磺醯基胺基、碳數丨〜4之烷基取代胺 甲醯基、苯基取代胺甲醯基、氟苯基、溴苯基、碘苯基、曱 基苯基、乙基笨基、曱氧基笨基、乙氧基苯基及苯基，尤佳 為異丙基、環丙基及對氟苯基。 作為以R所表示之烷基，可舉出碳數丨〜6之直鏈、分支 鏈或環狀之烷基。 内酉曰彳叮生物可藉由利用常法之内酯化法，將所對應之式 100136006 9 201219037 所表示之化合物例如於酸性條件下進行處理而獲得。 以式（1)所表示之化合物及其内酯衍生物之鹽係於生理學 上可容許之鹽，可舉出：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽，鈣鹽、鎂 鹽等鹼土金屬鹽，苯乙基胺鹽等有機胺鹽及銨鹽等，更佳為 納鹽、I弓鹽。 該等化合物例如記載於美國專利第4,739,073號及歐洲專 利申請公開第114,027號；歐洲專利申請公開第367,895號； 美國專利第5,001，255號、第4,613,610號、第4,851，427號、 第 4,755,606 號、第 4,808,607 號、第 4,751，235 號、第 4,939，159 號、第 4,822,799 號、第 4,804,679 號、第 4,876,280 號、第 4,829,081 號、第 4,927,851 號、第 4,588,715 號；及 F. G. Kathawala, Medical Research Reviews, 11, 121-146 (1991)、歐洲專利申請公開第3〇4,〇63號；歐洲專利申請公 開第330,057號、美國專利第5,026,708號、第4,868,185號； 歐洲專利申請公開第324,347號；歐洲專利申請公開第 300,278號；美國專利第5,013,749號、第5,872，130號、第 5,856,336號、美國專利第4,231，938號、美國專利第 4,444,784號、美國專利第4,346,227號、美國專利第 5,354,772號、美國專利第5,273,995號、美國專利第 5,177,080號、美國專利第3,983，140號、日本專利第 2,648,897 號、美國專利第 5,260,440 號、Bioorganic & Medicinal Chemistry，5,437，（1977)、曰本專利第 2,569,746 100136006 10 201219037 號、歐洲專利第304,063號及美國專利第5,856,336號。 作為本發明之淋巴水腫預防治療劑之有效成分，較佳為洛 伐他>丁（美國專利第4,231,938號：（+)_(S)-2-曱基丁酸 (lS,3R,7S,8S,8aR)-l，2,3,7,8,8a-六氫 _3,7_ 二甲基 -8-[2-[(2R，4R)-四氫-4-羥基-6-側氧基-2H-哌喃-2-基]乙 基]-1-萘酯）、辛伐他汀（美國專利第4,444,784號：（+)·2,2-二曱基丁酸（18,311,78,88,8&11)-1，2,3,7,8,8汪-六氫-3,7-二曱基 -8-[2-[(2R，4R)-四氫-4-羥基_6_側氧基-2Η-哌喃-2-基]乙 基]-1-萘酯）、普伐他汀（美國專利第4,346,227號： (+)_(3R，5R)-3,5-二羥基-7-[(lS,2S,6S，8S，8aR)-6^|*-2-T* 8 [(S) 2甲基丁酿氧基]_i，2,6,7,8,8a-六氫-1-萘基]庚酸）、氟 伐他汀（美國專利第 5,354,772 號：（3RS，5SR，6E)-7-[3-(4-氟 苯基）-1-(1-甲基乙基）-1Η-吲哚-2-基]-3,5·二羥基-6-庚烯 酸）、阿托伐他;丁（美國專利第5,273,995號：（3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基）-5-異丙基-3-苯基-4-苯基胺甲醯基-1H-吡咯-1-基]-3,5-二經基庚酸）、西立伐他汀（美國專利第5,177,080 號：（3R，5S)-赤式-(E)-7_[4-(4-氟苯基)-2,6-二異丙基-5-甲氧 基曱基-π比咬-3-基]-3,5-二經基-6-庚烯酸）、美伐他;丁（美國專 利第 3,983，140 號：（+)-(S)-2-甲基丁酸 (以，311，78,83,8311)-1,2,3,7,8,8心六氫-7-曱基-8-[2-[(211，411)- 四氫-4-羥基-6-側氧基-2H-哌喃-2-基]乙基]·1-萘酯）、羅蘇伐 他》丁（美國專利第5,260,440號、曰本專利第2,648,897號： 100136006 11 201219037 7-[4-(4·氟苯基)·6_異丙基_2ln_甲伽基胺基喷 。疋)-5-基]-(3R，5S)· —絲傅6_庚婦酸）、匹伐他㈣國專 利第5,856,336號、日本專利第2 569 746號：（3r，5s，6卟7 [2_ 環丙基停氟苯基)·3·料基]_3,5_二羥基_6_庚烯酸或該等 之鹽’尤仏為普伐他>了或其鹽、匹伐他汀或其鹽、阿托伐他 >丁或其鹽。 由於以式⑴所衫之化合物、其㈣衍生物或該等之鹽 (以下，純為抑制素類)顯著抑制淋巴水腫，抑制淋巴液向 組出，有用於作為淋巴水腫之預防及二 又，由於本發明之抑制素類之淋巴水鮮㈣ 現—之模型中亦可獲得，故 ： 作用無關而產生者。再者，抑制素類之淋巴水腫= 由在被認為是琳巴水腫發叙之手術前 曰
前進行投予，係變得更加顯著。進而，由 τ後U 用作高膽固醇血症治療藥，故而於安全性Ρ .。類已廣泛 王『生方面亦不存在問 題0 作為本發明中之抑制素類之投予形態，例如可舉出利用鍵 劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑等之麫口於 靜脈内注射劑、肌肉注射劑、栓劑、吸入：=吸=用 滴眼劑、滴鼻劑等之非經σ投予，較佳為經。广及㈣ 又’於製備上述各種劑型之醫藥製劑時，= 效成分，或適當組合其他丨種以上於 以 '、钔予上可容許之赋形 】00136006 12 201219037 劑、結合劑、增量劑、崩解劑、界面活性劑、潤滑劑、分散 劑、緩衝劑、防腐劑、調味劑、香料、覆膜劑、載體、稀釋 劑等而使用。 於該等投予形態中，較佳為經口投予。於製備經口投予用 製劑時’較佳為考慮有效成分之安定性而調整pH值（日本專 利特開平2-6406號、日本專利第2,774,〇37號、w〇97/232〇〇 號等）。 該等醫藥之投予量係根據患者之體重、年齡、性別及症狀 而有所不同，通常成人之情形時，就以式⑴所表示之化合 物而S，較佳為1日1次或分數次經口投予〇 〇1〜1〇〇〇mg， 進而較佳為0.1〜lOOmg，特佳為1〜5〇mg。 關於抑制素類之投予時間，若考慮到多數淋巴水腫之發病 時間為手術後經過數年之後，則較理想為於手術後發病前預 防性地投予之手段、於發病後為改善該症狀而投予之手段中 任一者。其中，更佳為於手術後發病前預防性地投予，讀投 予里較佳為設為如上所述之投予量。 [實施例] 以下，舉出貫施例詳細地說明本發明，但本發明並不〜 . 於該等。 疋 (實施例） (實驗方法） (1)衣作小鼠腹壁淋巴水腫模型 100136006 13 201219037 手術時對8週齡雄性之C57BL/6J小鼠或C57BL/6J遺傳 背景之eNOS缺損小鼠腹腔内投予寧必妥（nembutal)60 mg/kg，並於右足背部、手背部、臀部分別皮下注射用以鑑 定淋巴結、淋巴管之1%之伊文思藍（evans blue)各0.05mL。 進行腹部之除毛’藉由切開腹部瓣狀皮膚而鑑定右腹壁之鼠 蹊淋巴結、腋窩淋巴結、及將該等連結之淋巴管，於腋窩淋 巴結附近將淋巴管結紮2〜3處，切除腋窩淋巴結後，縫合 皮膚而結束手術。於手術後第7日再次切開腹部瓣狀皮膚， 收取腹壁組織。 (2)抑制素類之投予方法 自手術前3日至手術後7日，將以蒸餾水溶解之抑制素類 1日1次每次經口投予250/i卜以同樣之方法向對照群之小 鼠投予蒸館水。 實驗1)對C57BL/6J小鼠(n = 4)及C57BL/6J遺傳背景之 别08缺損小鼠(11 = 4)投予匹伐他汀1〇11^/]^/(^7。 實驗2)對C57BL/6J小鼠（各抑制素n = 4)投予匹伐他汀1 mg/kg/day、阿托伐他汀 2.5mg/kg/day。 實驗3)對C57BL/6J小鼠（各抑制素n=3、4、3)投予匹伐 他〉丁 lmg/kg/day、阿托伐他汀lmg/kg/day、普伐他汀1 mg/kg/day。 (藥效評估） 1)肉眼研究 100136006 14 201219037 於手術後第7日、第14日對鼠鎮淋巴結局部注射工％之伊 文思藍G.G5//1而進行淋巴管造影，評估淋巴液之漏出、移 動 2)依據皮下組織之厚度之水腫評估 剖 =織係=甲_定之石躐切片進行蘇木精染色，測量於解 子上小咏之易蓄積組織間液之最下部位（即鼠鎮上部）切 片之皮膚之厚度。 吊群办叫水)投予群及匹伐他〉'丁投予群之7日後的 鼠蹊上卩刀片之皮膚之厚度示於圖1(實驗1)之結果）。圖1 '之塊為野生型小鼠之結果。黑色方塊為eN0S缺損 無論野生型价或_損小鼠，藉由以 =:Γ匹伐他汀’均可顯著抑制淋巴水腫。由該結 eNOS無關:即素類：著抑·制淋巴水腫’其作用與有無表現 與產生並無關:㈣付知抑制素類之淋巴水腫抑制作用 之二:Γ將匹雜、阿托伐他⑽伐他卿 知，盘匹=、日後)测2(實驗2)及實驗3)之結果）。可 制淋巴水2㈣樣地，阿托伐他汀及普伐他㈣可顯著抑 造影對淋巴液抑制素’利用淋巴結組織之 中，(7曰後 行評估，結果於溶劑投予群 100136006 後、14日_軸_心淋⑽之漏出^ 15 201219037 對於此，於匹伐他汀投予群中，淋巴液之漏出受到顯著抑制 (圖3)。又，阿托伐他汀投予群及普伐他汀投予群亦相同。 【圖式簡單說明】 圖1係表示匹伐他汀對野生型小鼠及eNOS缺損小鼠之淋 巴水腫（皮膚之厚度）之作用之圖。 圖2係表示匹伐他汀、阿托伐他汀及普伐他汀對淋巴水腫 (皮膚之厚度）之作用之圖。 圖3係表示匹伐他汀對淋巴水腫之淋巴液之漏出之作用 的圖。 100136006 16

Claims (1)

  1. 201219037 七、申請專利範圍： 1. 一種淋巴水腫預防治療劑，其係含有以下式（1) 1] OH OH R1—x-ch-ch2—ch-ch2-coor2 (1) (式中，R1表示有機基，X表示-CH2CH2-或-CH=CH-，R2表 示氫原子或烷基） 所表示之化合物、其内酯衍生物或該等之鹽作為有效成分。 2. 如申請專利範圍第1項之淋巴水腫預防治療劑，其中， R1為可具有取代基之吲哚基、茚基、吡啶基、吡咯并吡啶 基、σ比唾并°比咬基、嗟吩并°比咬基、。密咬基、σ比唾基、°比口各 基、咪唑基、吲讲基、喹啉基、萘基、六氫萘基、環己基、 苯基矽烷基苯基、苯基噻吩基或苯基呋喃基。 3. 如申請專利範圍第1項之淋巴水腫預防治療劑，其中， 有效成分為洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西 立伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀 或該等之鹽。 4. 如申請專利範圍第1項之淋巴水腫預防治療劑，其中， 有效成分為普伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀或該等之鹽。 100136006 17
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