DE3334751C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Mittels zur
Diagnose und Bekämpfung von malignen Tumoren gemäß den
voranstehenden Patentansprüchen.
Es ist seit längerer Zeit bekannt, daß D- und L-Glycerinal
dehyd gegen Mäuseascitestumoren wirksam eingesetzt werden
können [O. Warburg, K. Galveka, A. Gessler und S. Lorenz,
Z. Klin. Chem. 1, 175 (1963)]. Danach kann die Bildung von
Krebs, die durch intraperitoneal gespritzte Ascitestumor
zellen bei Mäusen hervorgerufen wird, verhindert werden,
wenn zum gleichen Zeitpunkt oder am Tage danach D- oder L-
Glyderinalaldehyd ebenfalls intraperitoneal verabreicht werden.
Verbindungen, wie 2-Oxopropanal (Pyruvaldehyd) [Apple
und Greenberg, Cancer Chemotherapie, 52, 687 (1968); Neoplasma
24, 210 (1970)] sowie Acrolein [K. Motycka und L. Lacko,
Z. Krebsforschung 66, 491 (1965)], waren ebenfalls
wirksam, wenn auch in unterschiedlichem Ausmaß.
Glycerinaldehyd ist ein Stoffwechselprodukt, und seine
hemmende Wirkung bei der Entwicklung von Krebszellen wurde
darauf zurückgeführt, daß er offenbar die Glycolyse hemmt
[Cancer Research, 32, 532 (1972)], die für Krebszellen in
stärkerem Maße als energieliefernder Prozeß benutzt wird.
Gaben von Glucose und Insulin beschleunigen das Wachstum
bestimmter Tumoren um das 8,3fache [Cancer Research 32, 233
(1972)]. Es wurde jedoch festgestellt [B. Mendel, Klin.
Wschr. 8, 169 (1929)], daß nur der Glycerinaldehyd in der
L-Form als Glycolysehemmer, zum Beispiel beim sogenannten
Jensen-Sarkom, wirksam ist, die D-Form aber nicht, aber
andererseits die D-Form ansonsten stärker cancerotoxische
Wirkung besitzt als die L-Form [O. Warburg, K. Galveka, A.
Gessler und S. Lorenz, Z. Klin. Chem. 1, 175 (1963)].
Untersuchungen der Einbauhemmung ¹⁴C-markierter Nucleoside
in DNS und RNS haben dann auch gezeigt, daß der D-Glycerinal
dehyd den Einbau von ¹⁴C-Thymin in die DNS stark
hemmt (aerob und anaerob), während der L-Glycerinaldehyd
zwar anaerob hemmt, aber aerob nur schwach. Dies zeigt, daß
es für die Wirkung des Glycerinaldehyds neben der Glycolyse
hemmung offenbar noch eine andere Möglichkeit gibt.
Solide Tumoren werden von Glycerinaldehyd nicht beeinflußt
[N. Brock und P. Niekamp, Z. Krebsforschung 67, 93 (1965)],
selbst dann nicht, wenn der Glycerinaldehyd intravenös,
intratumoral oder intraarteriell gegeben wird. Die Autoren
kommen zu dem Schluß, daß Glycerinaldehyd zur Chemotherapie
von Tumoren nicht verwendet werden kann.
Es ist auch vorgeschlagen worden, die Konzentration von
Glycerinaldehyd im Tier bzw. Menschen so weit zu erhöhen, daß
mit genügender Sicherheit dem schnellen Abbau des Glycerinaldehyds
begegnet werden kann und daher mit Effekten zu rechnen
wäre. Praktische Versuche hierzu fehlen allerdings,
da solch ein Nachweis nur bei Anwendung einer künstlichen
Niere zu führen wäre [M. v. Ardenne, Naturwiss. 51, 217 (1964)].
U. Ehrenfeld [Krebsgeschehen 5, 132 ff. (1979)] berichtet
über die cancertoxische Wirkung eines Gemisches aus Acetal
dehyd und Ethanol. Das Gemisch enthält 3 bis 10 g Acetaldehyd
pro 1000 g Ethanol. Es zeigte sich jedoch, daß die Wirkung
dieses Gemisches bei der Behandlung von soliden malignen
Tumoren wie auch von Metastasen nicht ausreichend ist.
In der US-PS 43 10 305 werden mit radioaktiven Strahlern
oder mit Medikamenten beschickte Liposomen beschrieben.
Intravenös angewendete Liposomen als Träger von Markierungen
und Medikamenten waren nicht in der Lage, kontinuierlich
kapillare Wände zu passieren, sie wurden allerdings
rasch von phagozytierenden Zellen aufgenommen [G. Poste,
Biol. of the Cell 47, 19 (1983); F. H. Roerdink, J. Dÿkstra,
G. Hartmann, B. Bolscher und G. Scheephof, Biochem.
Biophys. Acta 677, 79 (1981); R. M. Ahra und C. A. Hunt, Biochem.
Biophys. Acta 666, 493; C. Nicolau, A. Le Pape, Ph.
Soriano, F. Fargette und M.-F. Intrel, Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 80, 1068 (1983)]. Diese ihre Unfähigkeit, den Kreislauf
zu verlassen, wurde ausreichend sicher dokumentiert [B. E.
Ryman, G. M. Barrat, R. H. J. Regent, Biol. of the Cell 47, 71
(1983); M. Bundgaard, Ann. Rev. Physiol. 42, 325 (1980)],
was sie als ungeeignet erwies, als direkte Träger von Markierungen
oder Medikamenten an oder in Tumoren zu dienen
[V. J. Richardson, B. E. Ryman, R. F. Jewkes, K. Jeyasingh, M.
H. N. Tattersal, E. S. Newlands und S. B. Kaye, Br. J. Cancer
40, 35 (1979)]. Eine einfache Anwendung von Liposomen durch
Inhalation scheiterte an der für die Liposomen in für eine
Therapie ausreichender Passagezeit nicht zu durchdringenden
Alveolenwand der Lunge bzw. bei anderen Anwendungen entsprechend
nicht zu durchdringenden gewebigen Wandungen.
Der Zugangsweg, den Poste und Fidler [G. Poste, R. Kirsch,
W. Fogler und I. J. Fidler, Cancer Res. 39, 881 (1979); G.
Poste und R. Kirsch, Cancer Res. 39, 2582 (1979); I. J. Fidler,
A. Raz, W. E. Fogler, R. Kirsch, P. Bugelski und G. Poste,
Cancer Res. 40, 4460 (1980); I. J. Fidler, Z. Barnes,
W. E. Fogler, R. Kirsch, P. Bugelski und G. Poste, Cancer
Res. 42, 496 (1982)] benutzen, indem sie Liposomen, die in
wäßriger Phase Immunmodulatoren enthalten, intravenös injizieren,
scheint bei Tieren sehr erfolgreich. Diese Liposomen
werden durch Monozyten in der Blutbahn aufgenommen, die
in der Lunge zu Alveolarmakrophagen werden und als solche
durch die Moleküle des Immunmodulators aktiviert werden.
Sie tragen signifikant zu einer Bekämpfung von Lungenmeta
stasen bei. Wegen der oben erwähnten Unfähigkeit der Liposomen,
ohne Zellvermittlung den Kreislauf zu verlassen, ist
diese Methode aber bislang für Diagnose und Therapie beim
Menschen nicht anwendbar.
Es besteht ein großer Bedarf an einem Mittel, welches in
der Lage ist, den Durchgang von Liposomen durch zellige Wände,
wie beispielsweise die Zellwände der Lunge, der Blutgefäße
oder der Lymphgefäße, zu verbessern, so daß es den
Liposomen ermöglicht wird, an den Ort zu kommen, wo sie,
wenn sie mit Medikamenten beladen sind, ihre Wirkung
entfalten könnten.
Die Diagnose maligner Tumoren ist oft extrem schwierig. Röntgen
ologisch lassen sich maligne Tumoren erst nachweisen,
wenn sie eine bestimmte Größe erreicht haben. Die Bildung
von kleinen Tumoren und Metastasen kann oft nicht nachgewiesen
werden, was mit sich bringt, daß maligne Tumoren bei chirurgischen
Eingriffen oft nur unvollständig entfernt werden
können. Es besteht daher ein Bedarf an einem Diagnoseverfahren,
mit dem auch kleine Tumoren auf einfache und leichte
Weise nachgewiesen und erkannt werden können.
Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde
eine Möglichkeit für die Diagnose und Bekämpfung
von malignen Tumoren zur Verfügung zu stellen. Dies
soll auf einfache Weise erfolgen,
für den zu behandelnden Patienten relativ untoxisch sein
und ohne allzu starke Belastung des Organismus
durchgeführt werden können.
Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Mittels zur
Diagnose und Bekämpfung von malignen Tumoren, bestehend aus
- 1. einem Aldehyd der allgemeinen Formel I RCHO (I)in der R eine geradkettige oder verzweigte Kohlen wasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet , und
- 2. einem Alkohol der allgemeinen Formel II RCH₂OH (II)in der R ein Wasserstoffatom bedeutet oder die voranstehende Bedeutung hat, wobei 10 bis 40 g Aldehyd pro 1000 g Alkohol vorliegen,
zusammen mit Markierung und/oder Medikament beschickten
Liposomen,
neben üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß bestimmte
Aldehyde der im folgenden geschilderten Art in höherer
Dosierung in der Lage sind, einen direkten Durchtritt von
Liposomen durch Zellwände, insbesondere die Wände von Lungen
alveolen, Lymph- und Blutkapillaren, zu bewirken, Dadurch
werden ein neuartiger Erkennungsweg und eine neuartige
Behandlungsweise von malignen Tumoren ermöglicht, da die mit
Markierung und/oder Medikament beschickten Liposomen unmittelbar
zum malignen Tumor gehen und dort zur Erkennung und
Behandlung des Tumors direkt die höchstmögliche Wirkung
erbringen. Dies wurde anhand der Markierungen gezeigt.
In der zuvor genannten Literaturstelle von U. Ehrenfeld
wird nicht beschrieben, daß ein Mittel, welches Ethanol
und Acetaldehyd enthält, die Permeabilität von Zellwänden
für beschickte Liposomen verbessert. Dies war überraschend
und hat nicht nahegelegen. Durch die erfindungsgemäße Ver
wendung von dem Aldehyd und dem Alkohol und die anschließende
Verabreichung von beschickten Liposomen ist es möglich,
auf einfache Weise Tumoren zu diagnostizieren und
sie zu behandeln.
Das erfindungsgemäß verwendete pharmazeutische Mittel kann
den Aldehyd als solchen in üblichen pharmakologisch
verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln enthalten.
Besonders bevorzugt ist es, den Aldehyd in wäßriger und/oder
alkoholischer Lösung einzusetzen. Es ist dabei besonders
bevorzugt, den jeweiligen Aldehyd zusammen mit seinem
zugehörigen Alkohol zu verwenden. Bevorzugte Mittel enthalten
Acetaldehyd/Ethanol, n-Propionaldehyd/n-Propanol, iso-Pro
pionaldehyd/iso-Propanol, n-Butyraldehyd/n-Butanol, iso-
Butyraldehyd/iso-Butanol, tert.-Butyraldehyd/tert.-Buta
nol oder Gemische dieser Verbindungen.
Eine optimale Wirkung des pharmazeutischen Präparats, d. h.
eine Verbesserung der Permeabilität für beschickte Liposomen,
wird offenbar dann erzielt, wenn die Konzentration des
Aldehyds im Körper über längere Zeiträume hoch gehalten,
vorzugsweise gleichmäßig hoch gehalten werden kann. Es ist
bekannt, daß Ethanol im menschlichen Körper zu Acetaldehyd
abgebaut wird, wobei die Abbaurate des Ethanols oberhalb
einer bestimmten Konzentration ebenso wie die des Acetal
dehyds praktisch unabhängig von der Konzentration ist und
die Abbaurate der Acetaldehyds offenbart in der gleichen
Größe oder etwas geringer ist als die des Ethanols. Diese
beim natürlichen Alkoholabbau auftretende Konzentration an
Acetaldehyd ist aber ersichtlich nicht hoch genug.
Mit dem erfindungsgemäß verwendeten Mittel ist es einer
seits möglich, eine hinreichend hohe Konzentration eines
als Mittel zur Erkennung von malignen Tumoren als antitumoral
hinsichtlich seiner Zell- und Gewebsdurchtrittsverbesserungs
einwirkung für Liposomen wirksamen Stoffwecheselprodukts -
zum Beispiel Acetaldehyd - im Körper des an Tumoren
und/oder Metastasenbildung Erkrankten auszubilden,
wobei durch die gleichzeitige Gabe einer möglichst unschädlichen
Substanz - insbesondere zugehöriger Alkohol - durch
deren Abbau laufend die als Mittel zur Erkennung von malignen
Tumoren antitumoral hinsichtlich seiner Zell- und
Gewebsdurchtrittsverbesserungswirkung für Liposomen wirksame
Substanz nachgebildet wird.
Das Stoffpaar Acetaldehyd/Ethanol ist praktisch ungiftig;
man kann es in geeignet hohen Dosen verabreichen. Daraus
resultiert die Möglichkeit einer Dauerbehandlung, auch in
Kombination mit einer Strahlenbehandlung. Das immunbiologische
System wird positiv beeinflußt, und eine Kombination
mit anderen Medikamenten sowie mit chirurgischen und
radiologischen Maßnahmen ist möglich.
Außer dieser Mischung Ethanol/Acetaldehyd sind grundsätzlich
auch andere analoge Mischungen der oben genannten Art
möglich, wie Propanol/Propanal oder Butanol/Butanal.
Propanol wird im menschlichen Körper um den Faktor 2
schneller als Ethanol abgebaut. Welches Paar im Einzelfall
das günstigste ist oder ob Kombinationen einzusetzen
sind, hängt vom Einzelfall ab und kann durch den Arzt
leicht bestimmt werden.
Das erfindungsgemäß verwendete pharmazeutische Mittel
kann jeweils nur einen bestimmt ausgewählten Aldehyd wie
auch Aldehydmischungen enthalten. Ein besonders bevorzugter
Aldehyd ist Acetaldehyd. Dieser wird wiederum in
bevorzugter Form zusammen mit Ethanol eingesetzt. Auch wäßrige
Lösungen der Aldehyde können eingesetzt werden. Anstelle
der freien Aldehyde können auch solche Aldehydderivate
zum Einsatz kommen, die im Stoffwechesel des mit
dem erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel Behandelten
den freien Aldehyd bilden. Geeignete Aldehydderivate sind
beispielsweise die Acetale oder Halbacetale oder Kondensations
produkte, die ebenfalls als solche oder in gelöster
Form (Wasser oder Alkohole) wie auch Mischungen mit den
Aldehyden und/oder Alkoholen Verwendung finden können.
In einer weiteren Ausführungsform
enthält das Mittel geringe Mengen (weniger als 0,05 Gew.-%)
an Peroxiden, wobei insbesondere die hier stofflich
verwandten Peroxide in Betracht kommen, insbesondere H₂O₂
und/oder Aldehydperoxid bzw. Hydroxyhydroperoxid sowie
das Peroxid der zugehörigen Carbonsäure. Durch den Gehalt
an Peroxiden wird die Wirkung der Liposomen noch weiter
verbessert.
Die Konzentration des Aldehyds im erfindungsgemäßen Präparat
ist einerseits durch dessen Verträglichkeit und anderer
seits durch die zu verabreichende Dosis bestimmt. Für das
Paar Ethanol/Acetaldehyd ist eine Acetaldehydkonzentration
im Alkohol unter 2 × 10-4 Mol/Liter häufig in der Wirkungs
weise unbefriedigend langsam. Die Wirkung steigt mit steigender
Aldehydkonzentration und ist nach oben hin in der
Regel durch möglicherweise eintretende Unverträglichkeit
des Acetaldehyds im Einzelfall begrenzt. Das Mittel enthält
10 bis 40 g Aldehyd pro 1000 g Alkohol, bevorzugt 15 bis
30 g Aldehyd pro 1000 g Alkohol. Im allgemeinen wird das
Mittel für die Verabreichung mit Wasser verdünnt. Die alkoholische
Lösung kann mit Wasser beliebig verdünnt werden.
Beispielsweise kann man ein Volumen der alkoholischen
Lösung mit 1 bis 10 Volumen, vorzugsweise 2 bis 5 Volumen,
Wasser verdünnen. In der Praxis bewährt haben sich beispiels
weise Ethanol/Acetaldehydlösungen, die 10 bis 40 g
Acetaldehyd pro 1000 g Ethanol enthalten, wobei diese
Mischungen in einer Dosis von beispielsweise 10 bis
150 cm³ pro Tag Verwendung finden können.
Das Mittel wird bevorzugt oral in Form der
wäßrigen Lösung verabreicht und vom Patienten getrunken.
Das Mittel kann jedoch auch parenteral,
zum Beispiel durch Infusion, verabreicht werden. Die
Zubereitung von Infusionslösungen ist dem Fachmann geläufig und
kann auf einfache Weise erfolgen.
Das Mittel kann auf einfache Weise durch
einfaches Mischen der Bestandteile hergestellt werden. Der
ausgewählte Aldehyd wird mit pharmakologisch verträglichen
Trägern und/oder Verdünnungsmitteln, zusammen
mit dem Alkohol vermischt.
Es ist jedoch bevorzugt, das Mittel herzustellen,
indem man einen Alkohol der allgemeinen Formel II
RCH₂OH (II)
worin R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder
verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff
atomen bedeutet, mit energiereicher Bestrahlung unter
Zutritt von Sauerstoff zu bestrahlen.
Als energiereiche Bestrahlung kann beispielsweise γ-, UV-,
Röntgen- oder Elektronenbestrahlung eingesetzt werden. Es
können dabei die ausgewählten Alkohole als solche, aber
auch Alkohol/Wasser-Mischungen Verwendung finden, wobei als
Ausgangsmaterial hochkonzentrierte Alkohol/Wasser-Mischungen
besonders bevorzugt sein können. Die Bestrahlung erfolgt
unter Zutritt von Sauerstoff, bevorzugt unter
Luftzutritt.
Ein für die Praxis besonders wichtiges und wirksames Antitumor
mittel läßt sich beispielsweise dadurch herstellen,
daß man 96%iges Ethanol in Gegenwart von Sauerstoff energie
reicher Bestrahlung der genannten Art aussetzt, bis sich
die gewünschte Menge an Acetaldehyd gebildet hat. Die Lösung
enthält dann im wesentlichen neben viel Ethanol den
Acetaldehyd zusammen mit Peroxiden, wie H₂O₂ oder Acetoper
oxid, oder Spuren von Peressigsäure sowie Essigsäure.
Die zuletzt genannten Substanzen verbessern die Wirkung
der Liposomen wesentlich.
Überraschenderweise zeigte sich, daß durch die vorzugsweise
orale Aufnahme eines Gemisches aus dem Aldehyd
der allgemeinen Formel I, vorzugsweise Acetaldehyd, und einem Alkohol
der allgemeinen Formel II, vorzugsweise Ethanol, in wäßriger Lösung
der Durchtritt von Liposomen aus der Luft in die Blutgefäße
der Lunge und offensichtlich aus dem Blut ins Gewebe der
Säugetiere und insbesondere der Menschen erleichtert und
beschleunigt wird.
Die Liposomen sind einzelne unilamellare Bläschen (SUV),
die vorzugsweise aus Phosphatdylcholin : Phosphatidylserin :
Cholesterol im molaren Verhältnis 8 : 2 : 10 bestehen und
durch Sonication hergestellt werden. Die Lipide, gereinigt
durch Säulenchromatographie, werden in
Ether gelöst, unter N₂ verdampft, in phosphatgepufferter
Kochsalzlösung (PBS) - pH 7,4 - resuspendiert und 25 min
bei +2°C mit einem pulsierten Branson 15 sonicator soniziert.
Die Sonication wird unter N₂ durchgeführt.
Nach der Sonication werden die Liposomen auf einer Sepharose®-
4-B-Säule chromatographiert und vorzugsweise die Fraktionen
der Population mit Radii unter 30 nm benutzt [C. Huang,
Biochemistry 15, 2362 (1969)]. Diese Liposomen werden
dann zur Diagnostik in an sich bekannter Weise mit vorzugs
weise 99 m Tc markiert entsprechend Osborne
et al. [M. P. Osborne, V. J. Richardson, K. Jeyasingh
und B. E. Ryman, Int. J. Nucl. Med. Biol. 6, 75 (1979)].
Um die radioaktive Markierung zu prüfen, wird ein Aliquot
der Liposomen auf eine Sepharose®-4-B-Säule gegeben und
chromatographiert. Man stellt fest, daß die Präparaion eine
spezifische Aktivität von 99,2% an die Liposomen gebundene
Radioaktivität und 0,8% von freiem Pertechnetat hat.
Die Liposomen können mit einem radioaktiven Tracer oder mit
einem Farbstoff oder sowohl mit einem Farbstoff als auch
mit einem radioaktiven Tracer markiert sein. Derartige
Liposomen sind insbesondere für die Diagnose geeignet. Die
Liposomen können weiterhin ein Cytostatikum, einen radioaktiven
Strahler, einen Immunmodulator, wie beispielsweise
ein Muramylsäuredipeptidderivat (MDP), oder sowohl ein
Cytostatikum als auch einen radioaktiven Strahler oder sowohl
einen radioaktiven Strahler als auch einen Immunmodulator
tragen.
Die Liposomen können oral und/oder parenteral verabreicht
werden. Sie werden vorzugsweise steril in physiologischer
Kochsalzlösung suspendiert verwendet und durch Inhalation
verabreicht.
Für die Diagnose werden im allgemeinen Liposomen, die mit
dem Farbstoff und/oder einem radioaktiven Träger markiert
sind verwendet. Für die Therapie werden Liposomen, die
Cytostatika, Immmunmodulatoren oder radioaktive Strahler
tragen, verwendet. Im allgemeinen erfolgt bei der Diagnose
die Verabreichung des Mittels am Tage,
bevor die Diagnose durchgeführt werden soll. In einem Zeitraum
von 6 bis 24 Stunden nach der ersten Verabreichung des
Mittels wird das Mittel nochmals
verabreicht. Danach werden die beschickten Liposomen
verabreicht. Die Verabreichung der Liposomen
erfolgt bevorzugt etwa 1 Stunde nach der letzten
Gabe des Mittels. Sie kann auch unmittelbar danach oder
mehrere Stunden danach erfolgen. Es ist für den Fachmann
leicht möglich, die richtige Dosierung und die Abstände
festzulegen, in denen das Mittel und die Liposomen verabreicht
werden. Bei der Therapie kann man beispielsweise
so vorgehen, daß das Mittel ein- bis zweimal täglich und
etwa eine Stunde später nach Verabreichung des Mittels
die beschickten Liposomen ebenfalls ein- bis zweimal täglich
verabreicht werden. Dies hängt von der Beschickung
der Liposomen ab. Die Liposomen können auch nur einmal
täglich verabreicht werden. Es ist auch möglich, das
Mittel zu verabreichen und sofort anschließend die
Liposomen zu geben.
Es war überraschend und hat nicht nahegelegen, daß sich
die beschickten Liposomen um und im malignen Tumor ansammeln
und anreichern. Eine Anreicherung der beschickten
Liposomen um und im malignen Tumor ist ohne Anwendung
des Mittels nicht möglich. Hierdurch wird eine Behandlung
zahlreicher verschiedenster Tumoren möglich, und es wird
auch möglich, allerkleinste Tumoren im Körper von Säuge
tieren, insbesondere von Menschen, nachzuweisen und
zu diagnostizieren.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ist es somit erstmals
möglich, maligne Tumoren auf einfache Weise, ohne daß der
Patient belastet wird, bei Säugetieren, insbesondere bei
Menschen, zu diagnostizieren und auch zu heilen. Es ist
möglich, die Tumoren gezielt zu bestrahlen, fast ohne
daß Nachbargewebe beschädigt wird, und weiterhin kann man
Medikamente, zum Beispiel die Cytostatika oder Immunmodu
latoren, an den Ort bringen, wo sie tatsächlich wirken
sollen.
Beispiele für Cytostatika und Metastasehemmer, die
eingesetzt werden können, sind alle derzeit als
Cytostatika und Metastasehemmer bekannten Verbindungen.
Beispiele hierfür sind Melphalan, Carmustin, Lomustin, Cyclo
phosphamid, Estramustinphosphat, Ifosfamid, Chlorambucil,
Methrotrexat, Pegafur, Fluorouracil sowie Antibiotika, die
für diesen Zweck eingesetzt werden.
Die Sichtbarmachung der Organ-Verteilung von 99 m Tc-markierten
Liposomen wird vorzugsweise unter Verwendung einer
externen q-Kamera im Bild festgehalten. Eine zusätzliche
Farbbeschickung der Liposomen erlaubt bei chirurgischem
Vorgehen die Erkennung von bösartigem Tumorgewebe
im gesunden Gewebe. Zur medikamentösen Behandlung
maligner Tumoren werden die Liposomen vorzugsweise mit Immun
modulatoren, zum Beispiel Muramylsäuredipeptidderivaten,
beschickt, dadurch kommt es zu einer eindeutig feststellbaren
Verminderung der Krebsmassen ohne abträgliche Neben
wirkungen.
Zur Behandlung bösartiger Tumore werden selbstständig oder
gleichzeitig mit der medikamentösen Beschickung Liposomen
als Träger radioaktiver Substanzen eingesetzt, die - mit
oder ohne Heraufsetzung der Sauerstoffabgabe ins Gewebe
durch geeignete Mittel - in und am Tumorgewebe zur Bestrahlung
mit nahezu ausschließlicher Schädigung des Tumors verwendet
werden. Während einer solchen Behandlung läßt sich
die bereits erreichte Wirkung früherer Behandlungen bei
spielsweise mittels einer γ-Kamera bildlich darstellen.
Die Bestrahlungsbehandlung wird durch die Liposomen auf den
Bestimmungsort beschränkt, die Bestrahlung individuell
dosierbar. Zwischenphasen bzw. Unterbrechungen der Bestrahlungs
handlung werden durch die Behandlung mit medikamentös
beschickten, vorzugsweise mit Immunmodulatoren beschickten,
Liposomen genutzt. Die schulmedizinische cytostatische
Behandlung von bösartigen Tumoren ist nach einer Behandlung
mit beispielsweise Ethanol/Acetaldehyd via immunmodulator
beschickten Liposomen erfolgreicher als ohne eine solche
Vorbehandlung, eine herkömmliche Bestrahlungsart ist
bei gleichzeitiger solcher Behandlung erfolgreicher, und
das gesunde Gewebe wird geschützt.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform
wird zusammen mit dem Mittel
und den Liposomen ein Mittel verabreicht, welches die Sauerstoffabgabe
im Bereich der malignen Tumoren steigert. Dadurch
wird gleichzeitig die therapeutische Bestrahlungswirkung
heraufgesetzt. Als solche Mittel, die die Sauerstoffabgabe
im Bereich der malignen Tumoren steigern, kann man
alle derartigen Mittel verwenden, für die diese Wirkung bereits
bekannt ist. Beispielsweise hierfür sind Inositolhexaphosphat,
Glycerindi- oder -triphosphat und andere Substanzen,
von denen bekannt ist, daß sie in das Häm eingebaut werden
können und dort diesen Effekt besitzen.
Für eine ausschließliche Behandlung mit beispielsweise Ethanol/
Acetaldehyd in wäßriger Lösung und immunmodulatorbeschickten
Liposomen (zum Beispiel mit Muramylsäuredipeptidderivaten MDP)
ist eine bösartige Tumormasse, die zum Beispiel
Melanomsarkom, von insgesamt 150 g bei guter Immunreaktion
des Patienren und einer Laufzeit der Behandlung von einem
halben Jahr heilbar, falls der Tumor keine Schutzmechanismen
gegen die neue Situation erwirbt. Die Immunantwort im
so behandelten Fall ist hinsichtlich der zelligen und tumoralen
gesteigerten Reaktion des menschlichen Organismus
konstant. Eine Erschöpfung des Immunsystems kam im genannten
Zeitraum nicht zur Beobachtung, ebensowenig Überreaktionen
und Entartungszeichen. Die Verträglichkeit erscheint
ausgezeichnet.
Bei radioaktiven Markierungen der beschichteten Liposomen mit einem Tracer
zum Beispiel 99 m Tc, reichert sich die radioaktive Strahlung
eindeutig in und um krankhaft entartetes Gewebe, zum
Beispiel Plattenepithelkarzinom oder Melanosarkom, an. Bei
Eliminierung des freigesetzten 99 m Tc verbleibt die an
Liposomen gebundene, in Zellen aufgenommene Radioaktivität
kennzeichnend im Bereich der malignen Tumoren. Falschpositive
Ergebnisse werden bei Zuständen mit lokalen Anreicherungen
von Makrophagen erwartet (Tbc oder Placenta). Durch
freies 99 m Tc kam es in einem Schilddrüsenadenom zur Anreicherung
von Radioaktivität, die eliminierbar war. Nach
der Eliminierung des freien 99 m Tc zeigte sich in diesem
Adenom der Schilddrüse eine Metastase eines Melanosarkoms.
Es sind kleinste Tumormengen exakt darstellbar. Die Tumor
größe eines Malignoms ist für den Erfolg der Darstellung
ohne Bedeutung. Die Permeabilitätsänderungen an Lungen-,
Gefäß- und Zellwänden gegenüber den Liposomen treten nach
Einbringen oder Entstehung eines Aldehyds in den bzw. im
Organismus auf.
Durch die Applikation von Aldehyden, besonders Acetaldehyd,
ohne oder auch im Effekt verstärkt in Kombination mit Immun
modulatoren, vorzugsweise Zellwandbestandteilen, gegebenenfalls
auch deren Derivate, eingekapselt in Liposomen,
besonders MDP, kommt es im Säugetierkörper und besonders
beim Menschen zu einer Abwehrsteigerung gegen maligne Tumoren.
Der Abbau solider Tumoren konnte beobachtet werden bei
der vorzugsweisen Anwendung von einem oral aufgenommenen
Gemisch von Acetaldehyd mit Ethanol in wäßriger Lösung und
von im zeitlichen Zusammenhang, zum Beispiel zwei Stunden
später erfolgten Inhalationen mit muramylsäuredipeptidde
rivathaltigen Liposomen. Der Acetaldehyd dient hierbei zu
einer Permeabilitätsänderung an zelligen Wänden.
Die Passage von beschichteten Liposomen durch zellige Wände (Lunge/Blut,
Blutgefäße/Gewebe, Lymphgefäße/Gewebe) und die Aufnahme von
Liposomen in Makrophagen (Monocyten) wurde erleichtert und
beschleunigt. Nach Gabe von Acetaldehyd kommt es an den
Zelloberflächen bekanntermaßen zu Vernetzungen von NH₂-
Gruppen, gelegentlich zu Senkungen des Blutzuckerspiegels,
stets setzte die β-Oxidation von Fettsäuren ein. Die bei
der Lipolyse anfallenden Stoffwechselprodukte wirken zum
Teil ähnlich wie Acetaldehyd.
Eine Steigerung der Anzahl der Monocyten, der Riederformen
und der lymphatischen Plasmazellen im Blut wurde in den bekannten
Fällen nach Gabe von Acetaldehyd stets beobachtet.
NK- und T-Zellen werden vermehrt und in ihrer Aktivität
gesteigert. Die Immunglobulinproduktion wird gesteigert. Das
MDP in Liposomen steigerte die für Acetaldehyd bekannten
Immunreaktionen beträchtlich, die Zahl zum Beispiel der
Monocyten im Blut stieg, bezogen auf 4000 Leukocyten/µl, auf
über 20% im weißen Differentialblutbild. Die Aktivität der
Makrophagen ist durch Östrogene bekanntermaßen steigerbar.
Die Phagocytoseleistung der Makrophagen beim Vernichten von
Zellen maligner Tumoren steigert sich bei Anwendung von
Acetaldehyd und MDP in der genannten Weise signifikant. Das
Verschwinden der Hautmetastasen, Lebermetastasen und der
Umbau von Lungenmetastasen in lufthaltige Strukturen kam
zur Beobachtung. An den Oberflächen maligner Tumoren zeigte
sich eine signifikante Makrophageneiterung in der Hilstologie.
Der Effekt von Röntgenbestrahlung auf Tumorgewebe wird
durch Makrophagenaktivität verbessert. Die Wirkung von Acetal
dehyd und Liposomen mit MDP in der oben genannten Anwendungsart
ist mengenabhängig, rascher wachsende bösartige
Tumoren sprechen besser an als langsam wachsende. Für Test
und Behandlung ist eine Ernährung mit weitgehend glucose-
und stärkefreier Kost erforderlich. Lokal wird der Effekt
der Wirkkombination aufgehoben durch Glucose, Zucker, Stärke,
Vitamin C in hohen Dosen und Vitamin B₁, allgemein durch
Cortison und Antihistaminika.
Die Wirkung der bevorzugten Kombination Ethanol/
Acetaldehyd in wäßriger Lösung zusammen mit Liposomen,
die markiert und/oder mit Medikamenten, vorzugsweise
Immunmodulatoren beschickt sind, wird im folgenden beispiel
haft an der Beschreibung des pathophysiologischen Bildes
von Krebspatienten erläutert. Die Abweichungen beim Einsatz
der Kombination zur Erkennung und Behandlung
zum Unterschied der unbehandelten Krebspatienten
lassen sich wie folgt zusammenfassen:
Die Markierung betrifft malignes Tumorgewebe.
- a) subjektiv (Patientenurteil): Schmerzfreiheit, Wohl befinden
- b) klinisch: Bei teilweise geringer Größenzunahme, aber auch Größenabnahme der Tumorbereiche, manchmal binnen Stunden, manchmal nach Tagen, teilweise auch völligem Verschwinden von Tumoren und deren Metastasen nach Monaten: Wiederherstellung der groben Kraft, Normalisierung der Sauerstoffaufnahme und -verwertung, sichtbar gesundes Aussehen, Normalisierung der Leberfunktionen (Laborwerte), im Bereich des Tumors Hyperthermie bei sonst normaler Körpertemperatur, typisches Schwitzen, Wiederkehren der Nervenfunktion bei Nerven, die durch den Tumor ausgefallen waren, Rückgang der entzündlichen Reaktion im Umfeld der Tumoren, nach unfreiwilligem Placebo versuch (20 Tage), während dessen Dauer es zu einem verstärkten Anwachsen der Metastasengröße in der Lunge und schwerer Atemnot gekommen war, nach erneuter höherdosierter Gabe des Mittels Harnausscheidung von garammweise Tri pelphosphat, wonach es wieder zu einer deutlichen Besserung der Atmung und des Allgemeinzustands kam.
Die einzelnen Phasen der Diagnostik und Behandlung lassen
sich in einem einzelnen Fall wie folgt beschreiben:
Der Patient, H. A., war 67 Jahre als. Im Januar 1981 wurde
die Diagnose "Karzinom der Retrolingual-Tonsillar-Region"
gestellt. Der historische Befund lautete: Plattenepithel
karzinom, mäßig stark verhornend und mäßig differenziert.
Das klinische Stadium war T₃N₂M₀. Einige Tage später folgte
die typische Operation mit Tumorresektion, teilweiser
Entfernung des Unterkieferknochens und radikaler "neck-
dissection" der linken Seite.
Die Resektion erreichte nicht überall gesundes Gewebe. Danach
erhielt der Patient die typische Bestrahlungsbehandlung
mit einer mittleren Dosis von insgesamt 60 Gy. Eine
Woche nach dem Ende der Radiotherapie kam es zu einer Blutung
aus Oesophagusvarizen, Grad VI, die konservativ beherrscht
wurde. Im Februar 1982 wurde eine en-bloc-Nachresektion
eines örtlichen Tumorrezidivs mit submentaler Lymph
adenektomie durchgeführt. Der Histologiebefund war derselbe.
Danach wurde eine örtliche Röntgenbestrahlungsbehandlung
mit einer Herddosis von 30 Gy angewendet.
Im März 1982 wurde wegen einer ausgeprägten Schwellung des
Zungenrestes oral Adjuvans-Cocktail aus Ethanol 96% : Acet
aldehyd puriss. im Verhältnis 1000 ml : 40 ml in einer täglichen
Menge von 50 ml in Wasser verabreicht. Begleitend
wurde eine glucosearme Diät eingehalten. Das brachte die
gewünschte Erleichterung. Die Leukozytenzahl - vorher zwischen
3000 bis 4000/µl - stieg unter dieser Behandlung auf
4000 bis 5000µl. Es wurden Lymphocytenreizformen (Rieder),
lymphatische Plasmazellen und junge Monocyten bis zu 4% im
weißen Differentialblutbild gefunden.
Im Juli 1982 wurde ein kirschgroßer Tumorknoten in der linken
Submentalregion tastbar. Der Patient inhalierte drei
Wochen lang täglich zur Immunstimulation eine Suspension
von Liposomen mit MDP. Die Leukocytenzahl stieg auf Zahlen
um 5000 pro µl.
Im weißen Differentialblutbild stiegen die Riederzellen und
die jungen Monocyten auf 6%. Nach diesen drei Wochen wurde
der Tumorknoten entfernt. Der Histologiebefund zeigte neben
dem bekannten Karzinom eine signifikante Makrophagen
eiterung.
Nach 14 Tagen ohne Behandlung wurden im monatlichen Kontroll
röntgenbild der Lunge erstmals Tumormetastasen von
Wachteleigröße gefunden. Sonographisch wurden Lebermetastasen
und eine Milzvergrößerung festgestellt. Hierauf wurde
sofort eine cytostatische Chemotherapie über fünf Tage
eingeleitet.
Eine zweite Serie, zwei Monate später, mußte nach dem ersten
Behandlungstag wegen lebensbedrohlicher Komplikationen abgebrochen
werden. Zwischen den Chemotherapieserien und danach
wurden diskontinuierlich der oben erwähnte Adjuvans-
Cocktail und immunstimulierende Inhalation verabreicht.
Seit Februar 1983 wurde täglich der Cocktail, die glucose
arme Diät und eine Inhalation von Liposomen, die ein anderes
Derivat von MDP enthalten angewandt. Die Leukozytenzahl
stieg auf durchschnittlich 6000/µl. Das weiße Differential
blutbild zeigte Riederlymphocyten und junge Monocyten
bei 15%. Diese zwei Zelltypen fielen in ihrer Anzahl
relativ, wenn die Leukocytenzahl auf 900/µl anstieg, und
vermehrten sich wenn die Leukocytenzahl bei 4000/µl lag.
Es wurde eine tägliche Rate von Riederlymphocyten und jungen
Monocyten um 900µl Blut gefunden. Eine pflaumengroße
Metastase, die sich in der horizontalen Narbe am linken Hals im
Januar 1983 entwickelt hatte, verschwand im April 1983 ohne
Ausbildung zusätzlicher Narben. Der Eiter enthielt Makrophagen.
Dasselbe wurde bei einer anderen Haut- und einer
Lymphknotenmetastase festgestellt. Die Rundschatten in den
Lungen-Röntgenbildern wurden kontinuierlich größer von Februar
1983 bis Ende Mai 1983.
Der Patient gab in selben Zeitraum an, schmerzfrei zu sein
und sich wohl zu fühlen. Wegen der kontinuierlich produzierten
Makrophagenmenge führte das Größerwerden der Lungenmetastasen
ohne Ausbildung von neuen Metastasen zu dem Gedanken,
das Wachstum könnte teilweise auf eine Kapselbildung
durch Makrophagen um die Metastasen bedingt sein.
Am 3. Mai 1983 unterzog sich der Patient einem szintigraphischen
Test nach Inhalation von beschickten Liposomen, markiert mit
99 m Tc. Das Aerosol enthielt 50 mCi. Der Patient wurde mit
einer Nuklear-Chicago-q-Kamera abgetastet, die mit einem
high-resolution-140-KeV-parallel-collimator und einem Simis-
3-data-system (Informatek, Birmingham, Alabama, USA) ausgestattet
ist. 10-sekunden-dynamische Abtastungen wurden kontinuierlich
eine Stunde lang ausgeführt.
Aus den entstehenden Bildern wurde für den interessierenden
Bereich die Lokalisation der Radioaktivität bestimmt. Eine
Stunde nach der Anwendung der 99-m-Tc-Liposomen per Aerosol
wurden 1,5% der Radioaktivität in der Lunge gefunden. Der
Rest ist in den oberen Atemwegen und im Larynx gefunden worden.
Die Computersubtraktion der Hintergrundaktivität erlaubt
eine klare Sichtbarmachung der Metastasen. Dier Liposomtracer
ist vorherrschend in der präbronchialen Region
vorhanden. Er zeigt eine Verteilungsasymmetrie, die sehr
genau den Röntgenbildern entspricht.
Zu diesem Zeitpunkt fanden sich ungefähr 5% der Lungenradio
aktivität im Kreislauf, wie die q-Kamera-Abtastung der Beine
des Patienten erwies. Vier Stunden nach der Inhalation
der 99-m-Tc-Liposomen-Suspension wurde eine gesteigerte Radio
aktivität im Kreislauf und im Verdauungstrakt gefunden.
Das mag bedingt sein durch die Dissoziation des 99 m Tc und
die Bindung dieses Tracers an Moleküle, die in der Lage
sind, Kapillarwände zu durchqueren. Zu keinem Zeitpunkt
fand sich eine Konzentration von Radioaktivität in der Leber.
Im Juni 1983 konnten Lebermetastasen sonographisch
nicht festgestellt werden.
Im September 1983 kam es zu einem ausgeprägten Schub der
schon vor der Krebserkrankung bekannten Leberzirrhose. Nach
einer dadurch bedingten 14tägigen Behandlungsunterbrechung
zeigte sich sonographisch eine Lebermetastase von etwas unter
3 cm Durchmesser. Im Röntgenkontrollbild der Lunge fanden
sich neben luftgefüllten Strukturen in im Abbau befindlichen
alten Lungenmetastasen wenige bohnengroße neue
Metastasen.
In einem Fall einer Patientin mit einem Melanosarkom, die
mit derselben Kombination behandelt wurde, wie der oben genannte
Patient ein bekannter bohnengroßer Melanomknoten in der
Muskulatur des linken Nackens, ein weiterer bekannter Melanom
knoten in einem Adenom der rechten Schilddrüse und drei
ca. gerstenkorngroße Melanosarkomknoten, davon zwei im Bereich
der Thoraxwandmuskulatur und einer im praevertebralen
Fettgewebe in Thoraxmitte, gefunden. Durch die Behandlung
waren in diesem Fall Lokalmetastasen des Melanoms am linken
Oberschenkel, Leistenlymphknotenmetastasen beiderseits und
paraaortale Lymphknotenmetastasen zurückgegangen.
Claims (6)
1. Verwendung eines Mittels zur Diagnose und Bekämpfung
von malignen Tumoren, bestehend aus
- 1. einem Aldehyd der allgemeinen Formel I RCHO (I)in der R eine geradkettige oder verzweigte Kohlen wasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
- 2. einem Alkohol der Formel II RCH₂OH (II)in der R ein Wasserstoffatom bedeutet oder die voranstehende Bedeutung hat, wobei 10 bis 40 g Aldehyd pro 1000 g Alkohol vorliegen,
zusammen mit Markierung und/oder Medikament beschickten
Liposomen,
neben üblichen Träger- und/oder Verdünnungsmitteln.
2. Verwendung des Mittels nach Anspruch 1, bestehend
aus
- 1. Acetaldehyd und
- 2. Ethanol.
3.Verwendung eines Mittels nach einem der Ansprüche 1 oder 2
zusammen mit Liposomen, die mit einem Immunmodulator oder
mit einem Immunmodulator und einem radioaktiven Strahler
beschickt sind.
4. Verwendung eines Mittels nach einem der Ansprüche 1 oder 2
zusammen mit Liposomen, die mit einem Immunmodulator beschickt und
farbstoffmarkiert sind.
5. Verwendung eines Mittels nach einem der Ansprüche 1 oder 2
zusammen mit Liposomen, die mit einem Immunmodulator beschickt und
mit Farbstoff und radioaktivem Strahler markiert sind.
Priority Applications (18)
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---|---|---|---|
DE19833334751 DE3334751A1 (de) | 1983-09-26 | 1983-09-26 | Mittel zur diagnose und therapie von malignen tumoren, ein verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung sowie die verwendung beschickter liposomen fuer die diagnose und therapie maligner tumoren |
DE19833336583 DE3336583A1 (de) | 1983-09-26 | 1983-10-07 | Erzeugnis zur diagnose und therapie von malignen tumoren |
US06/557,738 US4590060A (en) | 1983-09-26 | 1983-12-02 | Agent facilitating liposome cellular wall transport, a method for the production thereof and its use |
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Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
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DE3334751A1 DE3334751A1 (de) | 1985-04-11 |
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ID=6210066
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE19833334751 Granted DE3334751A1 (de) | 1983-09-26 | 1983-09-26 | Mittel zur diagnose und therapie von malignen tumoren, ein verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung sowie die verwendung beschickter liposomen fuer die diagnose und therapie maligner tumoren |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2409745A1 (fr) * | 1977-11-25 | 1979-06-22 | Frajdenrajch Jacob | Pinces a mors fixes et a mors mobiles pour la prehension et la mise en place d'objets elastiques |
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1983
- 1983-09-26 DE DE19833334751 patent/DE3334751A1/de active Granted
-
1984
- 1984-09-17 ZA ZA847296A patent/ZA847296B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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