DE3229956A1

DE3229956A1 - Arzneimittel mit cytostatischer wirkung

Info

Publication number: DE3229956A1
Application number: DE19823229956
Authority: DE
Inventors: Des Erfinders Auf Nennung Verzicht
Original assignee: ERICHSEN FRIEDRICH KARL DR; SCHULZE HEINRICH
Current assignee: ERICHSEN FRIEDRICH KARL DR; SCHULZE HEINRICH
Priority date: 1982-08-12
Filing date: 1982-08-12
Publication date: 1984-02-16
Also published as: SE8304332L; FR2531632A1; NL8302829A; FR2531632B3; SE8304332D0; LU84951A1; BE897535A

Description

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häufig feststellbares Merkmal maligner Tumoren ist ihre hohe Glykolyse und ihre geringe Sauerstoffaufnahme, die - im Gegensatz zum normalen ausgewachsenen Körpergowebe - auch bei ausreichender Sauerstoffversorgung beibehalten wird. Bei der Chemotherapie der Tumoren versucht man die Stoffwechselunterschiedc zwischen Krebs- und NormalzclIo für eine selective Abtötung der Krebszellen auszunutzen. Bislang werden vorzugsweise Hemmstoffe der Turin-, Nuc1cinsäure- und Protoinbiosynthcse eingesetzt. Hu Effekt beruht zum größten Teil auf dor höheren Mitoserato der Krebszellen, so daß eine gleichzeitige Schädigung der Normalzellen, insbesondere solche mit hohei Mitosefrequenz, in Kauf genommen werden muß.

Dei Erfindung liegt nunmehr die Aufgabe zugrunde, ein weiteres Mittel zur Bekämpfung malignen Wachstums zu entwickeln, das gezielt entartete Zellen angreift und möglichst wenig Wirkung auf normale Zellen aufweist.

Zur Lösung der Aufgabe werden Arzneimittel mit cytο st atischer Wirksamkeit empfohlen, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an Estern kurzkettiger Fettsäuren und/oder Hydroxy- und/oder Ketofettsäuren.

Ausgangspunkt für die Überlegungen zur jetzigen Erfindung wai" die empirisch festgestellte Tatsache, daß bestimmte Krebserkrankungen auf die sogenannte Tnsulin-Diät-Therapie reagieren. Dabei erhält der Patient eine kohlehydratarme Diät und gleichzeitig Insulingaben. Häufig lassen sich dabei eine dramatische Verminderung des Tumorwachstums bis zur völligen makroskopischen Remission feststellen, andererseits zeigt es sich, daß sich der Blutzuckerspiegel nicht so ohne weiteres senken läßt. Tumorpatienten zeigen eine bemerkenswerte große Unempfindlichkeit gegen zugeführte« Insulin. Man kann davon ausgehen,daß in Tumoren die

glycolytischen Enzyme den gleichen Rcgulationsmrchanismen gehorchen wie in der Normalzelle. Auch ist erwiesen, daß die Tumorzellen wegen des schlechten Wirkungsgrades der Gärung eine große Menge Glukose verschwenden. Da die gegenseitig regulatorische Abhängigkeit zwischen Kohlehydrat- und Fett stoffwechsel bekannt ist, läßt sich hier durch Verschiebung die Glykolyse im gesamten Organismus auf minimale Werte reduzieren. Dies sollte sich am Tumor besonders stark auswirken, weil Tumoren mit zunehmender Malignität des Wachstums immer abhängiger von dei~ Energiegewinnung aus der Glykolyse werden, da ihnen Ausweichmöglichkeiten auf andere Substrate und Stoffwechselwege zunehmend verlorengehen. Der glukosesparende Effekt von Fettsäuren und Ketonkörpern ist bereits in all CTi Einzelheiten vermessen worden; so ist bekannt, daß Fettsäuren und Kctonkörper die Aktivitäten der glykol^ytiscben Schlüs.selenzyme erheblich horabsetzrn, außerdem werden die Aktivitäten von Glukose-6-phosphnt-dehydrogenase und 6-Phosphogl ueonat-dehydrogenape im Hexoserr.onophosphnt shunt vermindert , so daß sich ein relativer Mangel an Ribose zur DXA-Synthnse ergibt, der wiedci'um zu einem Mangel an NAD und damit zu einem Engpaß in der Glykolyse durch Behinderung des Wasserstoff transportes führt. Zusammenfassend ergibt sich, daß ein Aushungern eines Tumors dadurch möglich sein muß, daß mar den Körper für eine gewisse Zeit in eine - sonst vom medizinischen Standpunkt immer als fatcil angesehene - stark ketaeidotische Stoffwechsellage versetzt,

Zur Erzeugung einer exogenen Ketacidose eignen sich insbesondere kurzkettige Fettsäuren wie beispielsweise Buttersäure und Propionsäure oder die durch ß-Oxydation daraus entstehenden körpereigenen Abbauprodukte wie die entsprechenden Hydroxy- und Ketosäuren wie beispielsweise ß-Hydroxybuttersäure oder Acetoessigsäure. Buttersäure ist zwar schon einmal im Jahre 1933 ^von J· Watson, the

Lancet ii 6l8: 7^6 - ?Ί8 zur Tumorbehandlung vorgeschlagen wOrden, allerdings nur zur äußeren Anwendung bei der Reinigung von Tumorgeschwülsten. Tn jüngerer Zeit sind vergleichende ■> Untersuchungen über den Einfluß von Buttersäure auf Stoffwechselvorgänge vorgenommen worden, so berichten beispielsweise II. Darker et al in Dr. J. Cancer (197?) 35, 3±k über den Einfluß von Natriumbutyjrat auf die Proliferation maligner Trophoblasten im Kulturversuch. In Laborversuchen wurden Buttersäure und Natriumbut rat auch bereits hinsichtlich ihrer Beeinflussung von malignen Zellen überprüft, beispielsweise von Leavitt et al, Nature 271 (56'l2) 262 - 265, I978 oder M. F. Bourgeade et al in Cancer Research 39, '*72o Ί723, November 1979. Soweit bekannt, sind diese Säuren oder ihreAllcalisalze bislang aber kaum klinisch eingesetzt worden und eigene Untersuchungen haben gezeigt, daß ein klinischer Einsatz kaum möglich ist. Eine orale Gabe der Saure oder der Salze ist schon deswegen kaum erfolgversprechend, weil kurzkettige Fettsäuren bereits nach einmaliger Leberpassage sehr weitgehend abgebaut werden, so daß der größte Teil der Verbindungen bereits eliminiert wird, bevor eine hinreichende Konzentration in der Peripherie erreicht werden kann. Der intravasalen Gabe von kurzkettigen Fettsäuren, Hydroxy- und Ketofettsäuren steht die Tatsache entgegen, daß dies wegen der zu verabreichenden Menge und infolgedessen des PH-Wertes- nicht möglich ist. Eigene Untersuchungen haben gezeigt, daß eine Mindostdosis von 2oo mMol - looo mf-lol Säure erforderlich sind. Wird diese Menge aber in Form von Salzen eingesetzt, erfolgt eine Überschwemmung des Körpers mit/ Kationen, meist Natrium oder Kalium, mit den bekannten daraus resultierenden Folgen.

Eine intravasale Gabe der Verbindung ist daher nur in der erfindungsgemäßen Weise möglich, intern nämlich die Ester eingesetzt werden, da diese osmotisch inaktiv sind

und sich in dor benötigten Menge zu hinreichend stabilen pharmazeutischen Zubereitungen verarbeiten lassen. Bei schwerer löslichen Estern kann die Verarbeitung zusammen mit physiologisch unbedenklichen Emulgatoren erfolgen. Bei erfindung.sgp-näP.or Anwendung Kordon die ketogenen Fettsäureester ausschließlich intravasal verabreicht, und zwar in Mengen von etwa ■2oo mMol - looo mMol in 24 Stunden.

Die erfindungsgemäß eingesetzten Säureester sind an und für sich bekannt und können nach den üblichen Verfahren zur Synthese von Carbonsäuren, Hydroxy- und Ketocarbonsäuren und deren Estern hergestellt werden. Eine Linksdi chende ■'i-IIydroxybut tersäure kann beispielsweise auch nach dem in der DT-PS 27 33 -o2 beschriebenen Vorfahren erhalten werden. Zur Anwendung kommen vorzugsweise solche Verbindungen, die aufgrund ihrer Stabilität, osmotischen Inaktivität usw. sich besonders zur" Herstellung von pharmazeutischen intravasalcn Zubereitungsformen eignen. Hierzu gehören Buttersäure-, ^-Hydroxybuttersäure- und Acetoessigsäureester. Als Ester werden vorzugsweise Verbindungen eingesetzt, bei denen auch der Alkoholanteil physiologisch unbedenklich oder sogar stoffwechseleigen ist wio beispielsweise Glyccrincster.

Die Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungsformen erfolgt in an und füx~ sich bekannter Weise, gegebenen falls unter Zus<itz von Emulgatoren bei den zwar osmotisch inaktiven, aber schwerer wasserlöslichen Estern wie beispielsweise mit Lecithin, gemischtes Säuretriglyceride oder ähnlichem. Eine Injektion^- oder Infusionseinheit enthält in der Regel etwa 4oo mMol Virksubstanz,

wobei die Infusion über einen Zeitraum von etwa 2 Stunden vorgenommen wird.

Im folgenden wird die Erfindung anhand des Beispieles näher erläutert:

Beispiel! 1

351 ο g Glycerintributtcrsäurecster und 9,55 S Lecithin werden in 33 >o g isotonischem Phosphatpuffer gelöst und im Homogenisator homogenisiert. Das Ilomogenisat wird in übliche Injektionsflaschen abgefüllt und in üblicher Weise sterilisiert.

Beispiel

Bisher liegen klinische Erfahrungen mit etwa 4o Patienten vor, die als inkurabel galten. Die Behandlung wurde mit einer Dosis ^on etwa 35 S Buttersäureester täglich durchgcf iihrt .

Bei der Behandlung ist besonders auffällig die schon nach der ersten Fusion schlagartig einsetzende Schmerzfreiheit, die so ausgeprägt ist, daß selbst Patienten, die ad libitum stärkste Analgetika erhalten hatten, koine solchen mehr verlangten. Bereits nach einigen Infusionen war eine deutliche Besserung des Allgemeinzustandos sowie Zunahme der körperlichen und geistigen Aktivität festzustellen.

Claims

Λ r ζ η ο i m i 1 t r I π: i 1 c ν t ο s t a t .i s c h ο j ■ V>* i j k u r c ·

1. Arznei mit te] mit cytostatischer Wirkung, gekennzeichnet durch eincTi Gehalt an Estern kurzkettiger Fettsäuren und/oder Hydroxy - und/oder Ketofett säuren.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Buttersäuree.stern.

3· Arzneimittel noch Anspruch 2, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Glyceriii- tr ibut t er päurecpf er ·

h. Arzneimittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch rj.r>->r\ Gehalt rr\ °.-Hydi'oxybutt ersäureo.st crn.

5- Arzneimittel rncl·· Anspruch 1, gekennzeichnet durch <">inrn Gohr.lt ar A-: 't t. e = ^ci £püui eepf rj r..

Die Erfindung betrifft Arzneimittel r.r] t cyt GFt ui ischcr '•virkung. Krebszellen ent st e},'-r ilurc!: Vnivar clung kcrpoi eigener Zellen. Die auslosende U:-soc!ie für ihre spontane Entstehung ist unbekannt, zu: z.~it v:ird überwiegend davon ausgegangen, daß die Ursac.hr in exogenen Xoxen, Virusinfektionen oder durch plötzliches ''Erwachen" eines in der Zelle bereits vorhandenen krcbsspezifischen Gen
liegen kann. Die Dösartigkeit der Krebszellen drückt
sich in der Autonomie des Yfachstums aus, d.h. in ihrer Fähigkf'it, ungehr-crnt und ohne Einordnung in den Bauplan der Oj ίτη ·)(? und ui;tt'r Gewebszerstörung inf i 1 ΐ ι i r mml zu wachsen.

Über den Stoffwechsel dci Tumoren liegen unendlich viele

und sich häufig widerspi'cchendc Daten vor. Das liegt zum Teil daran, daß es außerordentlich schwiei-ig ist, von
einem tumorspezifischen Stoffwechsel zu sprechen. Ein

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