JPH01299222A

JPH01299222A - 抗腫瘍剤

Info

Publication number: JPH01299222A
Application number: JP63129607A
Authority: JP
Inventors: Kaoru Umeyama; 梅山　馨; Masayoshi Nagayama; 長山　正義; Yukio Nishiguchi; 西口　幸雄; Masahiro Okuno; 奥野　匡宥; Shunji Tanaka; 俊司田中; Teruyuki Ikehara; 池原　照幸; Tetsushi Iwamoto; 岩本　哲史
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-05-26
Filing date: 1988-05-26
Publication date: 1989-12-04
Also published as: EP0348664A2; AU3510489A; KR900017599A; EP0348664A3; AU611561B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は抗腫瘍剤、より詳しくはモノアセトアセチンを
有効成分として含有する抗腫瘍剤に関する。

正未反檻と丈匁…■力従来より、悪性腫瘍と栄養に関しては多くの研究がみら
れ、それらは概して栄養補給によれば腫瘍は増大し、逆
に栄養状態が悪化すれば腫瘍の増殖は抑制されるとする
ものである。即ち、担癌生体に充分な栄養を補給すれば
、全身状態、免疫能等の生体反応は改善されるが、癌の
増殖も促進されるとするものである。これに対して、担
癌生体に対する栄養法は、栄養補給による栄養状態等は
維持させるが、腫瘍の増殖は抑υｌｖるという相反する
作用が要求され、未だかかる理想的栄養法、及びその実
施のための医薬η剤は開発されるに至っていない。

一方、生理的エネルギー源として古くから知られている
ケトン体は、癌細胞での代謝が良好ではなく　（Ｒｏｔ
ｅ、Ａ、Ｍ、　ｅｔ　ａｔ、、　１３ｉｏＣｈｅｍ、Ｊ
、、　　２３３゜４８５−４９１　（１９８６））、該
ケトン体の内でも特にブチレートは、癌細胞の分化を促
進することが知られており（穂積本男、癌と化学療法。

１４．１３４９−１３５７　（１９８７））、かかる癌
細胞の分化促進により、癌細胞の増殖を抑制し、遠隔転
移の減少等を期待しようとする癌療法が、所謂分化誘導
療法（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙ
　）として注目され始めている。本発明者ら・しかかる
観点から、癌の治療法、そのための抗腫瘍剤等の研究を
種々進めてきた。その過程において、最近、外傷、手術
侵襲下生体に対する有効な合成エネルギー源として報告
〔日清外会誌。

２０　（５）、１０８７−１０９２　（１９８７））さ
れたモノアセトアセチンに着目し、この化合物を担癌ラ
ットに静脈投与する実験を行なった結果、該化合物が担
癌動物に対しても上記報告と同様に栄養状態を良好に維
持するエネルギー源として機能すると共に、これに加え
て実に驚くべきことに、腫瘍細胞に対してはその増殖を
抑制する抗腫瘍剤として機能し、癌の治療に有効であり
、且つその利用によれば担癌生体の理想的栄養法を確立
できるという事実を発見した。本発明は、この知見に基
づいて完成されたものである。

問題点を解決するための一段即ら本発明によれば、モノアセトアセチンを有効成分と
して含有する抗腫瘍剤が捉供される。

本発明抗腫瘍剤の有効成分とするモノアセトアセチンは
、クリセロールとアセト酢酸とから構成される公知化合
物であり、例えば文献記載の方法により製造することが
できる（Ｔｈｅ　Ａｌｌ１ｅｒｉＣａｎＪＯｕｒｎａｌ
　ｏｆ　Ｃｌ１ｎｉｃａｌ　ＮＵｒｔｒｉｔｉＯｎ、　
３ユ、　＋ａｒｃｈ。

１９７８．９Ｅ）、４３７参照）。該化合物には、また
下式（１）及び（２）に示される２つの位置巽性体が存
在しており、本発明ではそのいずれも同様に利用するこ
とができ、同様に本発明所期の効果を秦し１ｑる。勿論
両者を併用することもできる。

Ｈ２ＣＯＣＯＣＨ２ＣＯＣＨ３Ｃ−ＯＨＨ２ＧＯＨ（１）２ＣＯＨ１１ｃ　　　　ＯＣＯＣＨ２ＣＯＣＨ３８２ＣＯＨ（２
＞本発明の抗腫瘍剤は、上記モノアセトアセチンを有効成
分とし、これを適当な希釈剤や他の添加剤等と共に利用
し、−収約な製剤形態に調製され、該形態に応じた投与
経路により投与される。上記製剤形態としては、代表的
にはアミノ酸輸液や電解質輸液等と同様に、末梢静脈或
いは中心静脈等の経静脈内投与に適した輸液剤形態、経
腸（経管、経口）投与に適した液剤形態等を例示するこ
とができる。

上記各種形態の調製は、この分野で慣用される通常の方
法に従うことができ、その際用いられる希釈剤や添加剤
等はそれら形態を有する公知の製剤の調製に慣用される
各種のものでよい。

輸液形態に調製される場合、本発明抗腫瘍剤は、より具
体的には、上記有効成分化合物の有効量を注射用蒸留水
等の適当な希釈剤に混合溶解し、必要に応じて、安定化
剤、ｐＨ調節剤、その伯の添加剤を更に加え、得られる
水溶液等の液剤を通常の無菌濾過等により無菌化して調
製される。かくして調製される輸液形態の本発明抗腫瘍
剤は、通常そのｐＨが３．０〜８．０１好ましくは５．
０〜７．５の範囲におるのがよく、該輸液における有効
成分化合物濃度は、通常的３〜２５％（Ｗ／Ｖ％、以下
同じ）、好ましくは約５〜２０％、より好ましくは約１
０％前後であるのが適当である。

上記輸液形態の本発明抗腫瘍剤は、最も好ましくは無菌
水溶液の形態で経中心静脈投与すること、所謂完全静脈
栄養法（ＴＰＮ＞を施行することにより、本発明所期の
優れた栄養補給効果及び制癌効果乃至抗腫瘍効果を奏し
得る。

上記モノアセトアセチンを有効成分とする本発明抗腫瘍
剤の輸液としての投与φは、一般には１１成人１人当た
り約１００〜４０００１１１２を目安として、これを投
与すべき患者の病理状態、栄養状態、年齢、体重或いは
併用薬剤等に応じて適宜増減させることができる。

一方、本発明抗腫瘍剤は上記輸液形態で、又は上記輸液
形態以外の液剤形態に調製されて、経口的又は経管的に
投与することもでき、これによっても、上記と同様に本
発明所期の優れた栄養補給効果及び制癌効果乃至抗腫瘍
効果を奏し得る。かかる液剤形態への調製も常法に従い
、例えば有効成分化合物を慣用される蒸留水等の希釈剤
や必要に応じて他の添加剤と共に利用して行ない１ｑる
。

上記液剤の調製の際に用い１ｑる添加剤としては、例え
ば通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤、保存剤等や着
色剤、香料、風味剤、甘味剤等を例示できる。上記液剤
にはまた、これを等張性の溶液とするために、適当量の
食塩液、ブドウ糖液、グリセリン液等を含有させること
も可能である。かくして調製される液剤の投与量は、上
記した経静脈投与用の輸液の場合と略々同量とすること
ができ、勿論これを適用すべき患者の病理状態、栄養状
態、年齢、体重、併用薬剤等に応じて適当に増減するこ
とが可能である。

また、本発明の抗腫瘍剤には、その必須有効成分として
のモノアセトアセチンに、アミノ酸等の蛋白栄養源を適
宜配合することもでき、２等以外にも、通常栄養輸液等
に利用されている電解質ヤ他のエネルギー源、例えばブ
ドウ糖、フルクトース、キラリ１−−ル、ソルビトール
、マルトース等の糖質やグリセリン等の多価アルコール
等を添加配合することもできる。更に、本発明抗腫瘍剤
には、各種ビタミン類や脂質、微量元素等を任意に添加
配合することも可能である。上記各種成分は、予めモノ
アセトアセチンを含有する本発明抗腫瘍剤中に配合して
一剤に調製することもできるし、本発明抗腫瘍剤の使用
時に之等を添加混合することもできる。

更に、本発明抗腫瘍剤は、その製剤形態及び投与経路に
拘らず、これを癌の化学療法剤として知られている各種
制癌剤や放射線療法と併用することができる。この場合
、本発明の有効成分は優れた抗腫瘍効果を奏し得るため
、併用する制癌剤の効果を一層助長し、相乗効果を発揮
させることができる。従って、併用する制癌剤を通常用
いられる量よりかなり少量とする場合でも、充分な癌治
療効果が得られ、これにより併用制癌剤の副作用の軽減
化をはかることができる。一方、本発明の有効成分は優
れたエネルギー源でもあるところから、上記併用する制
癌剤を大量投与することも可能である。かかる化学療法
剤としては、例えば５−フルオロウラシル（５−ＦＵ、
協和醗酵工業株式会社製〉、マイトマイシン（Ｈｉｔｏ
ｍｙｃｉｎ−Ｃ、同上社製）、フトラフール（ＦＴ−２
０７、大鵬薬品工業株式会社製）、エンドキサン（Ｅｎ
ｄｏｘａａｎ、塩野義製薬株式会社製）、トヨマイシン
（Ｔｏｙｏｍｉｃｉｎ　、武田薬品工業株式会社製）等
を例示できる。

実　　　施　　　例以下、本発明を更に詳しく説明するため本発明抗腫瘍剤
の製造例を実施例として挙げ、次いで薬理試験例を挙げ
る。尚、実施例において用いたモノアセトアセチンは、
Ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＣｌ
ｉｎｉｃａｌ　Ｎｕｒｔｒｉｔｉｏｎ、３ユ、　）ｌａ
ｒｃｈ、１９７８゜ｐ、４３７に記載の方法により調製
した。また、各例において％とあるはＷ／Ｖ％を示す。

実施例　１モノアセトアセチンを１５０．０Ｑ／Ｑとなるように注
射用蒸留水に添加して撹拌溶解させ、得られた七ノアセ
トアセチン水溶液を無菌濾過して輸液容器に充填し、窒
素置換後、容器を密閉して、モノアセトアセチン濃度１
５．０％の輸液形態の本発明抗腫瘍剤を調製した。

実施例　２モノアセトアセチンを１００．０Ｑ／Ｑとなるように注
射用蒸留水に添加溶解させ、以下、実施例１と同様にし
て無菌濾過し、容器充填を行なって、モノアセトアセチ
ン濃度１０．０％の輸液形態の本発明抗腫瘍剤を調製し
た。

実施例　３モノアセトアセチンを２００．Ｏｐ／Ｑとなるように注
射用蒸留水に添加溶解させ、以下、実施例２と同様にし
て、モノアセトアセチン濃度２０．０％の輸液形態の本
発明抗腫瘍剤を調製しＩこ。

薬理試験例　■ ■　材料と方法体重２００〜２５０Ｑのドンリュウラットを用い、ネン
ブタール４０ｍＭｋＯの腹腔内投与による麻酔下で、石
類静脈に細径のシリコンカテーテルを挿入し、皮下トン
ネルから背部に出しスイーベルに接続し、無拘束下に持
続的に輸液を行なった。

供試輸液として以下のものを利用し、１群５匹からなる
４つの実験群［Ｍ群（本発明）、Ｇ群（比較）、ＭＰ群
（本発明）及びＧＰ群（比較）コを作成した。

尚、各群ラットへの供試輸液量は、各群共１日１匹当た
り６０〜７５−とした。

実験群　　供　　試　　輸　　液ＭＪ’、１１５％モノアセトアセチン液（実施例１）Ｇ群　１５％ブドウ糖液ＭＰ群　１５％モノアセトアセチン液＋８％総合アミノ
酸液（「パンアミンＳ」、大球製薬工場社製）ＧＰ群　１５％ブドウ糖液＋８％総合アミノ酸液（同上
社！りまた、コントロールとしてラット飼料（船ｔａｎ場：Ｆ
−２＞を自由摂食させたＦ群（ｒｌ＝２８＞を設けた。

上記輸液投与による静脈栄養開始２日後、各群ラット（
Ｆ群を含む、但しこの場合は飼料自由摂食開始２日後）
の右大腿部皮下に、吉川肉腫細胞１Ｘ１０６個を接種し
、該接種より７日目に、各ラットを腹部大動脈より脱血
させ屠殺した。

上記実験（静脈栄養又は自由摂食）前後の各群ラットの
体重変化、実験期間中の累積窒素出納値、実験終了時の
腫瘍重量、吉川肉腫細胞の核ＤＮＡ量等を測定した。各
測定値は平均値上標準偏差で表わし、平均値の有意差検
定にはスチューデントのｔ検定法を用いた。

■　試験結果１）体重変化：各群における体重変化を、実験前値を基準としてこれに
対する実験後値を百分率で示せば、下記第１表の通りで
あった。

上記の通り、ＧＰ群及びＭＰ群は、Ｇ群及びＭ群に比べ
、体重減少は軽度である（ｐ＜０．０５＞が、Ｆ群では
体重増加が認められた。

２）累積窒素出納値各群におりる実験期間中の累積窒素出納値（ｇ／ｋｇ）
を下記第２表に示す。

第　　　２　　　表上記の通り、ＧＰ群及びＭＰ群は、Ｇ群及びＭ群に比べ
、累積窒素出納値は良好であった＜ｐ＜０．０２＞。

３〉血清総蛋白値及び血清アルブミン値：各群における
実験終了時の血清総蛋白値及び血清アルブミン値を下記
第３表に示す。

第　　　３　　　表上記の通り、Ｇ群とＭ群とを対比すればＭ群の方か高値
を示し、またＧＰ群とＭＰ群との比較でもＭＰＩの方が
高値を示し、特に血清アルブミン値においては、′＃Ｕ
意な高値を示した（Ｇ群対Ｍ群ではｐ＜０．００１、Ｇ
Ｐ群対ＭＰ群ではｐく０．０５＞。

４〉腫瘍重量：各群における実験終了時の腫瘍重量を下記第４表に示す
。

第　　　４　　　表上記の通り、Ｆ群はＧＰ群を除く他の群に比べて有意に
高値であった（ｐ＜０．００１＞。またＧ群及びＧＰ群
は、それぞれＭ群及びＭＰ群ｔこ比へて有意に高値でめ
った（Ｇｕ対Ｍ群ではｐく０．０５、ＧＰ群対ＭＰ群で
はｐ＜０．０１＞。

５）腫瘍細胞核ＤＮＡ量：腫瘍細胞核ＤＮＡｆｆ１から求めたオーバー４Ｃレート
（ｏｖｅｒ−４ｃ　ｒａｔｅ）を下記第５表に示す。

第　　　５　　　表上記の通り、Ｆ群はＧＰ群を除く他の群に比へて有意に
高値であった（Ｄ＜０．０１＞。また、ＧＰ群は、Ｇ群
、Ｍ群及びＭＰ群に比べて高値であった（ｐ＜０．０１
＞。

６）他の臓器への転移：Ｇ８γ、Ｍ群及びＭＰ群では他臓器への転移は認められ
なかった。

これに対し、ＧＰ群では２例（４０％）が肝転移、３例
（６０％）がリンパ節転移を認めた。

またＦ群では肝転移が１２匹（４３％）に、肺転移が６
匹（２１％〉に、リンパ節転移が全例に認められた。

以上に示した実験結果より、以下のことが明らかである
。

■　Ｍ群として示した通り、モノアセトアセチンはエネ
ルギー源として栄養学的に、ブドウ糖（Ｇ　ｆｌ￥　）
と比べ何ら遜色は認められない。

■　モノアセトアセチンは、生体の栄養状態を維持しつ
つ、腫瘍の増殖を抑制することができるもので必り、担
癌生体を飢餓や栄養不良状態にすることなく、従って、
その免疫能の低下や悪液質等を招くことなく、担癌生体
の延命効果等を奏し得る。

■　Ｍ群とＧ群との対比からも明らかなように、Ｍ群で
は有意な腫瘍重量の低下及び腫瘍細胞の核ＤＮＡｆｆ１
からの検討にょるｄｉｐ！ｏｉｄを示す腫瘍細胞の増加
が認められ、上記モノアセトアセチンに認められるＵ瘍
増殖抑制効果は、単に栄養学的な意味からのみならず、
積極的に癌細胞の分化を促進させて、その増殖を抑制し
、また転移を減少させるものと考えられる。

これらのことから本発明抗腫瘍剤は悪性肝癌の治療に非
常に有効であると結論づけられる。

（以　上）手続補正塵（自発）平成１年５月Ｃ湘特許庁長官　古　１）文　毅　殿１　事件の表示昭和６３年特許願第１２９６０７号２　発明の名称抗腫瘍剤４代理人５　補正命令の日付自　　　発６　補正の対象明細基中発明の詳細な説明の項補正の内容１　明細書第４頁第２〜４行に「Ｔｈｅ・・・参照」と
あるを［Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ。

７２、Ｎｏ、３．　ｐ２８０　（１９８３）　：Ｏｒｇ
ａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、５．　ｏ　２８−２９　
（１９６２）参照」と訂正する。

２　明細書第１０頁第１〜３行にｒ　Ｔｈｅ・・・ｐ。

４３７に」とあるを［Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓ
ｔｓ、　５　。

ｐ　２Ｂ−２９（１９６２）に」と訂正する。

３　明細書第１１頁第４〜５行に「調製した。」とある
を次の通り訂正する。

「調製した。

実施例４〜６モノアセトアセチンを３０．０ｇ／Ｑ。

５０．０ｇ／９及び７０．Ｏａ／Ｑとなるよう番ごそれ
ぞれ注射用蒸留水に添加溶解させ、以下実施例１と同様
にして無菌濾過し、容器に充填して、モノアセトアセチ
ン濃度３０％、５０％及び７０％の輸液形態の本発明抗
腫瘍剤のそれぞれを調製した。」（以　上）手続補正書（自発）平成１年７月５日１　事件の表示昭和６３年特許願第１２９６０７号２　発明の名称抗腫瘍剤株式会社大塚製薬工場　（ほか１名）４代理人大阪市中央区平野町２−１−２沢の鶴ビル自　　　　発補正の内容１　明細書第１１頁第４〜５行に「を調製した。」とあ
るを次の通り訂正する。

「を調製した。

実施例４〜６モノアセトアセチンを３０．０ｇ／／。

５０．０ｇ／ｌ及び１０．０ｇ／ｌとなるようにそれぞ
れ注射用蒸留水に添加溶解させ、以下実施例１と同様に
して無菌濾過し、容器に充填して、モノアセトアセチン
濃度３％、５％及び７％の輸液形態の本発明抗腫瘍剤の
それぞれを調製した。」（以　上）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）モノアセトアセチンを有効成分として含有するこ
とを特徴とする抗腫瘍剤。