DE3907649A1 - Arzneimittel, geeignet bei der bekaempfung von viren und der immunstimulierung - Google Patents

Arzneimittel, geeignet bei der bekaempfung von viren und der immunstimulierung

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Description

Die Erfindung betrifft neue Arzneimittel, geeignet bei der Bekämpfung von Viren und der Immunstimulierung.
Die mehrfach ungesättigten ω-3-Fettsäuren, wie 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) haben, wie schon mehrfach beobachtet wurde, eine Wirkung gegen Viren. In seinen in vitro vorgenommenen Versuchen wurde von Szads (Antimicrobial Agents and Chemotherapy 12 [1977], 523) gezeigt, daß diese Fettsäuren Replikation der Viren zu verhindern vermögen. Diese Tatsache wurde von Reinhardt und Mitarbeitern (J. of Virology 25 [1978], 479), von welchen die Replikationshemmung am Bakteriophagen PR4 untersucht wurde, bestätigt.
In der US-PS 45 13 008 ist die antivirale Wirkung der mehrfach ungesättigten Fettsäure, darunter auch die der 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und der 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) ausführlich beschrieben. In Tierversuchen mit Mäusen und Meerschweinchen wurde die Wirkung von 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) mit der Wirkung des zur Zeit am häufigsten angewandten antiviralen Mittels, des 9-[2′-(Hydroxy)-äthoxymethyl]-guanines {Acyclovir®} verglichen. Es konnte gezeigt werden, daß insbesondere die 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) enthaltenden Präparate gegen Herpesviren vorteilhafter waren als das 9-[2′-(Hydroxy)-äthoxymethyl]-guanin.
Im Fachschrifttum befassen sich noch zahlreiche Verfahren mit der antiviralen Wirkung von 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA), zum Beispiel Whitaker und Mitarbeiter (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76 [1979], 5919) sowie Goodnight und Mitarbeiter (Arteriosclerosis 2 [1982], 87) und Yoshiaki (Biochimica et Biophysica Acta 80 [1984], 793).
Von Prickett und Mitarbeitern (Immunology 46 [1982], 819) wurde gezeigt, daß die 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) als Homologes der Arachidonsäure die humorale Immunantwort stimuliert. Die auf Eialbumin einsetzende spezifische IgG- und IgE-Produktion in Sprague-Dawley-Ratten (Inzucht) steigt bei Verabreichung von an 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) reicher Diät auf den 4- bis 8fachen Wert des Blind- beziehungsweise Kontrollversuches an. Gemäß dem genannten Artikel induziert die an 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) reiche Diät eine erhöhte Antikörper-Antwort. Die Untersuchungen zeigten weiterhin, daß die 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) ihre Wirkung über die Hemmung des suppressiv wirkenden Prostaglandin-Systemes ausübt, das heißt die Altersimmunschwäche und sonstige krankhafte Prozesse, wie autoimmune Prozesse und Tumorgenese, zu hemmen beziehungsweise zu korrigieren vermag. Diese Feststellungen werden auch durch die Arbeiten von Kelley und Mitarbeitern (J. of Immunol. 134 [1985], 1914) und Homey und Mitarbeitern (Clin. Exp. Immunol. 65 [1986], 473) gestützt.
Seit langem ist durch die in vitro vorgenommenen Untersuchungen von Pearson und Mitarbeitern (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 79 [1952], 409) bekannt, daß l-Lysin auf das Virus der Enzephalomyelitis hemmend wirkt. Später wurde von Tankersley (J. Bact. 87 [1964], 609) festgestellt, daß Lysin unter in vitro Bedingungen in menschlichen Zellen die Replikation des Virus Herpes simplex (HSV) verhindert. Von Kagan wurde 1974 aufgrund seiner an Menschen vorgenommenen Versuche gezeigt (The Lancet 1 [1974], 137), daß die sowohl durch oralen als auch durch genitalen Herpes simplex verursachten Schädigungen durch eine Behandlung mit l-Lysin sehr schnell verschwinden (The Lancet 1 [1974], 137).
Von Griffith und Mitarbeitern (Dermatologica 156 [1978], 257) wurde unter Einbeziehung von 45 Patienten die therapeutische Wirkung des l-Lysines in verschiedenen Dosen während verschieden langer Behandlungszeiten an mit HSV I und HSV II infizierten Kranken untersucht. Das Alter der Patienten (in erster Linie Frauen) lag zwischen 8 und 60 Jahren. Von den Verfassern wurde festgestellt, daß das l-Lysin auf HSV nur supprimierend wirkt, jedoch nicht heilt.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneimittel, welche die günstigen pharmakologischen Wirkungen der ungesättigten Fettsäuren, wie 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA), und der Aminosäure, wie Lysin, Ornithin und Histidin, in sich vereinen und stärker wirken als alle bisher bekannten antiviralen Mittel, zu schaffen.
Die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung, daß die von ungesättigten Fettsäuren für sich und von Aminosäuren beziehungsweise deren Derivaten für sich bekannten günstigen antiviralen Wirkungen in Gemischen dieser Bestandteile synergistisch verstärkt sind und diese Gemische auch eine immunstimulierende Wirkung zeigen.
Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel, geeignet bei der Bekämpfung von Viren und der Immunstimulierung, mit einem Gehalt an
  • a) 1 oder mehr mindestens 2 Doppelbindungen aufweisenden ungesättigten Fettsäure(n) der allgemeinen Formel worin
    R für einen mindestens 2 Doppelbindungen aufweisenden geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit einer Kettenlänge von C₁₈ bis C₂₄ steht,
    und/oder deren Salz(en) als Wirkstoff(en) und gegebenenfalls
  • c) 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Träger-, Streck- und/oder Hilfsstoffe(n),
welche dadurch gekennzeichnet sind, daß sie
zusammen mit
  • a) auch
  • b) 1 oder mehr im lebenden Organismus vorkommende Aminosäure(n) und/oder deren in der Carboxylgruppe durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder eine Aminogruppe oder ein Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumion substituierte[s] Derivate(e) und/oder deren beziehungsweise dessen Hydrat(e) und/oder Salz(e) der allgemeinen Formel A (II)
enthalten, wobei das Molverhältnis von a) : b) 1 : 4 bis 4 : 1 beträgt.
Vorzugsweise ist der Alkylrest, für den R steht, ein solcher mit 4 bis 6, insbesondere 5 oder 6, Doppelbindungen.
Es ist auch bevorzugt, daß der Alkylrest, für den R steht, ein solcher mit 20 bis 24, insbesondere 20 bis 22, Kohlenstoffatomen ist.
Ferner ist es bevorzugt, daß die ungesättigte(n) Fettsäure(n) der allgemeinen Formel I {Bestandteil a)} [eine] ω-3-Fettsäure(n) ist beziehungsweise sind.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel als ungesättigte Fettsäure(n) {Bestandteil a)}, [eine] solche, welche aus Fischöl hergestellt ist beziehungsweise sind.
Vorteilhaft ist A eine basische Aminosäure. Demgemäß sind erfindungsgemäß Arzneimittel mit einem Gehalt an ω-3-ungesättigten-Fettsäuren {Bestandteil a)} und basischen Aminosäuren und/oder mit deren wie oben festgelegten Derivaten, Hydraten und/oder Salzen {Bestandteil b)} bevorzugt.
Auch ist A zweckmäßig eine l-Aminosäure oder ein wie oben festgelegtes Derivat, Hydrat oder Salz einer solchen.
Vorzugsweise ist A eine Aminosäure mit einer, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, eine Mercaptogruppe, einen Methylthiorest, einen Cysteylthiorest, einen Guanidylrest, eine zweite Aminogruppe, eine zweite Carboxylgruppe oder einen, gegebenenfalls durch eine p-Hydroxygruppe und gegebenenfalls zusätzlich 2-m-Jodatome substituierten, Phenylrest substituierten, Alkylkette mit 1 bis 5, insbesondere 2 bis 5, Kohlenstoffatom(en) am Carboxylkohlenstoffatom, die gegebenenfalls durch das Aminostickstoffatom unterbrochen sein kann, oder ein wie oben festgelegtes Derivat, Hydrat oder Salz derselben {Bestandteil b)}. Dabei ist der gegebenenfalls vorliegende Substituent vorzugsweise endständig in der ω-Stellung zur Carboxylgruppe und im Falle der Hydroxygruppe als Substituent ist auch die der ω-Stellung zur Carboxylgruppe benachbarte Stellung bevorzugt.
Besonders bevorzugt ist A Glykokoll, Alanin, Serin, Homoserin, Cystein, Homocystein, Cystin, Phenylalanin, Tyrosin, Dÿodtyrosin, Histidin, Methionin, Valin, Norvalin, Leucin, Isoleucin, Norleucin, Sarkosin, Ornithin, Arginin, Lysin, Hydroxylysin, Asparaginsäure oder Glutaminsäure, Threonin oder ein wie oben festgelegtes Derivat, Hydrat oder Salz derselben {Bestandteil b)}. Besonders bevorzugt ist A auch Prolin oder Hydroxyprolin oder ein wie oben festgelegtes Derivat, Hydrat oder Salz desselben {Bestandteil b)}.
Von den Aminosäuren der allgemeinen Formel A sind beispielsweise auch Aminoalkansulfosäuren und Aminosäuren, bei welchen die Carboxylgruppe in einen heterocyclischen Ring eingebaut ist, umfaßt. So ist A besonders bevorzugt auch Kanavanin, Cycloserin oder Taurin oder eine andere essentielle Aminosäure oder ein wie oben festgelegtes Derivat, Hydrat oder Salz desselben {Bestandteil b)}. Ganz besonders bevorzugt ist A Lysin, Tyrosin oder Threonin oder ferner auch Ornithin oder Histidin, vor allem Lysin.
Vorzugsweise ist die Alkylgruppe, durch welche die Carboxylgruppe des Aminosäurederivates, für welches A stehen kann {Bestandteil b)}, substituiert sein kann, eine solche mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en).
Es ist auch bevorzugt, daß das Alkaliion, durch welches die Carboxylgruppe des Aminosäurederivates, für welches A stehen kann {Bestandteil b)}, substituiert sein kann, ein Natrium- oder Kaliumion ist. Als Erdalkaliion sind das Calcium- und Magnesiumion bevorzugt.
Besonders bevorzugte Aminosäurederivate, für welche A stehen kann, sind Glutamin und Asparagin, vor allem das erstere.
Wie bereits gesagt kann A auch ein Hydrat oder Salz einer Aminosäure oder eines wie oben festgelegten Derivates derselben sein. Ein Beispiel für ein Hydrat ist Lysin-monohydrat. Beispiele für Salze sind Hydrochloride.
Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel als ungesättigte Fettsäure {Bestandteil a)} 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und als Aminosäure {Bestandteil B)} l-Lysin. Nach einer anderen besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel als ungesättigte Fettsäure {Bestandteil a)} 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) und als Aminosäure {Bestandteil b)} l-Lysin. Nach einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel als ungesättigte Fettsäuren {Bestandteil a)} 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) und als Aminosäure {Bestandteil b)} l-Lysin.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel haben nämlich wie bereits ewähnt wertvolle pharmakologische, insbesondere antivirale und immunstimulierende, Wirkungen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können als Arzneimittelpräparate vorliegen. Diese können nach üblichen Verfahrensweisen in der Weise hergestellt werden, daß die ungesättigte(n) Fettsäure(n) {Bestandteil a)} und die Aminosäure(n) mit [einem] pharmazeutisch üblichen Träger-, Streck- und/oder Hilfsstoff(en) {Bestandteil c)} vermischt werden. Aus den erhaltenen Mischungen können Kapseln, Tabletten, Dragees oder andere Darreichungsformen zubereitet werden. Als Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel Lactose, Stärke und Magnesiumstearat in Betracht. Zur Vermeidung einer Oxydation der erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können als die Haltbarkeit erhöhende Mittel Antioxydantien, zum Beispiel α-Tocopherol [Vitamin E], Glutathion und/oder herkömmliche Antioxydantien, wie Butylhydroxytoluol, verwendet werden.
Die Wirksamkeit und die auf Zellkulturen etwaig ausgeübte Toxizität der erfindungsgemäßen Arzneimittel wurden anhand der auf die Vermehrung und Morphologie von Hep-2-Zellkulturen (epitheliale Tumorzellinie menschlichen Ursprunges) ausgeübten Wirkung untersucht. Die am intensivsten untersuchten Arzneimittel bestanden aus Gemischen mehrfach ungesättigter ω-3-Fettsäuren, enthaltend 44,6 Gew.-% 4,7,10,13,16,19-Docosahecaensäure (DHA) und 27,6 Gew.-% 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und l-Lysin in Molverhältnissen von 1 : 1, 1 : 4 beziehungsweise 4 : 1. Zur Durchführung der Versuche dienten Gewebekulturplatten aus Kunststoff, von denen jede 6 × 4 Vertiefungen mit je 1,9 cm² Grundfläche aufwies.
Aus den zu untersuchenden Gemischen wurden mit Eagle® MEM-Medium (Hersteller: Serva GmbH, Heidelberg, BRD) Stammlösungen mit einer Konzentration von 10 mg/ml hergestellt. Die klare überstehende Flüssigkeit der jeweiligen Stammlösung wurde zunächst auf das Doppelte verdünnt. Mit der erhaltenen Lösung wurde die doppelte Verdünnung noch 2mal wiederholt, wodurch die in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellten Lösungen abnehmender Konzentration erhalten wurden (Lösung 1 bis 5). Die Zellkulturen wurden mit je 1 ml Lösung behandelt.
Lösung Nr.
Wirkstoffgehalt in µg/ml
1
10 000
2 1 000
3 500
4 250
5 125
Die Einwirkungszeit betrug 1 Stunde, dann wurden die Kulturen mit einer gepufferten Kochsalzlösung (phosphate buffer saline [PBS]) 2mal gewaschen. Danach wurde Nährflüssigkeit zu den Kulturen zugegeben. Nach 24 Stunden wurde mit Methanol fixiert, dann wurden die Kulturen mit einer 4gew.-%igen äthanolischen Giemsa-Lösung (Hersteller: Reanal, Budapest, Ungarn) angefärbt und die Morphologie der Zellen wurde mit einem Lichtmikroskop untersucht. Es erwies sich, daß alle untersuchten Gemische erst in einer Konzentration von mehr als 1000 µg/ml toxisch sind.
Die Hemmwirkung auf die Virenvermehrung wurde auf die oben beschriebene Weise an Hep-2-Zellen untersucht. Zur Infektion wurde das Virus Herpes simplex I in einer Konzentration von annähernd 1000 PFU (plaque forming unit) verwendet. Aus den zu untersuchenden Gemischen wurden Lösungen mit Konzentrationen von 1000, 500 und 250 µg/ml bereitet und diese wurden in einer Menge von jeweils 0,1 ml zu der unverdünnten Virensuspension zugegeben. Die Ansätze wurden 1 Stunde lang bei 37°C bebrütet. Dann wurden die Zellen mit dem zusammen mit den zu untersuchenden Gemischen vorbebrüteten Virus behandelt und die cytopathologischen Veränderungen wurden 7 Tage lang beobachtet.
Es wurde festgestellt, daß die untersuchten erfindungsgemäßen Gemische in Konzentrationen von 500 und 250 µg/ml die Vermehrung des Virus unmittelbar hemmen, der auf 0,1 ml bezogene negative Logarithmus der cytopathologischen Dosis, das heißt neg. log. CPD₅₀, betrug 1,75 bis 2,04, während der neg. log. CPD₅₀ der unbehandelten Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollvirenkultur bei 4,5 lag. Auf den Blind- beziehungsweise Kontrollversuch bezogen übersteigt der Wert der Virushemmung 2 Größenordnungen. Unter den gleichen Bedingungen zeigten 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure (EPA) und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure (DHA) keine wahrnehmbare Hemmwirkung, während Lysin für sich die Replikation des Virus zwar hemmte, diese Hemmwirkung jedoch nur etwa 1 Größenordnung ausmachte.
In auf die gleiche Weise vorgenommen in vitro Versuchen wurde auch das Vaccina-Virus behandelt. Der auf die angegebene Weise ermittelte infektive Titer, das heißt neg. log. CPD₅₀, des behandelten Virus betrug 1,75 bis 2,15 der des unbehandelten Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollvirus war 5,5, das heißt die untersuchten erfindungsgemäßen Gemische hemmten die Virusvermehrung um 3 Größenordnungen, bezogen auf den Blind- beziehungsweise Kontrollversuch.
Die auf das Immunsystem ausgeübte Wirkung der erfindungsgemäßen Gemische wurde in vitro anhand der Aktivierung von Lymphozyten durch polyklone Mitogene an der Blast-Transformation der Lymphozyten untersucht. Eine mittels des Fico-Uromiro-Gradienten (Scand. J. Clin. Lab. Invest 21 [1968], 97) gewonnene Lymphozyten-Zellpopulation wurde in die Vertiefungen flacher Platten pipettiert, und zu jeder der parallelen Kulturen wurden 25 µg/ml Concanavalin A [Merck Index, 10th Edition, 1983 Nr. 2460] beziehungsweise Concavalin A (Con. A, Hersteller: Pharmacia, Uppsala, Schweden) und dann die 0,1, 1,0 beziehungsweise 10 µg/ml Wirkstoffgemisch enthaltenden Lösungen der zu untersuchenden Gemische zugegeben. Als Blind- beziehungsweise Kontrollversuch diente eine Kultur, zu der nur 25 µg/ml Concanavalin A [Merck Index, 10th Edition, 1983 Nr. 2460] beziehungsweise Concavalin A zugegeben wurden. Die Platten wurden in einer 5 Vol.-% CO₂ enthaltenden Atmosphäre 72 Stunden lang bei 37°C bebrütet. In der 64sten Stunde wurden zu jeder Probe 0,4 µCi ³H-Thymidin zugegeben. Nach Ablauf der 72 Stunden wurden die Kulturen auf Glasfiltern filtriert. Die Filter wurden in Scintillationsküvetten eingebracht und in je 5 ml Toluol, das ein Fluoreszenzmittel enthielt, mit einem die β-Strahlung messenden Zähler untersucht. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt.
Tabelle 2
Aus den Untersuchungen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Gemische von Aminosäure, insbesondere von l-Lysin und l-Tyrosin, mit dem Gemisch von mehrfach ungesättigten Fettsäuren, eine starke immunstimulierende Wirkung haben, während die einzelnen Bestandteile für sich angewendet entweder keine oder nur eine schwache signifikante Wirkung zeigten.
Zur Gewinnung der als Ausgangssubstanzen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Gemische verwendbaren ungesättigten ω-3-Fettsäuren mit einer Kettenlänge der Alkylkette von C₁₈ bis C₂₄ kommen in erster Linie die aus den Fischen der Nordsee, zum Beispiel dem Lachs und dem Dorsch, und ferner aus Sardinen beziehungsweise die aus der Leber dieser Fische gewinnbaren Öle in Frage, es können jedoch auch Fischöle aus Süßwasserfischen verwendet werden. Aus den Ölen können die ungesättigten ω-3-Fettsäuren in an sich bekannter Weise (JACS 59 [1982], 117) gewonnen werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel haben folgende Hauptvorteile:
  • A) Sie enthalten als Wirkstoffe ein Gemisch, dessen Bestandteile schon an sich eine antivirale Wirkung haben, jedoch in Kombination miteinander ihre Wirkungen synergistisch verstärken.
  • B) Sie können bei akuten Virusinfektionen, besonders vorteilhaft im Falle der Infektion mit Herpes simplex, zum Zurückdrängen der im Anfangsstadium befindlichen Infektion verwendet werden.
  • C) Da sie das Immunsystem stimulieren, können sie auch gegen Retroviren, zum Beispiel gegen das Immunmangelsyndrom (AIDS), das durch HTLV III und HTLV IV verursacht wird, angewandt werden.
  • D) Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten ausschließlich physiologisch essentielle Wirkstoffe natürlichen Ursprunges, das heißt, daß sie, falls die Gefahr einer Virusinfektion besteht oder das Immunsystem angegriffen ist, auch über lange Zeit hindurch präventiv oder als Kur verabreicht werden können.
  • E) Sie wirken auch von innen, das heißt von der in der antiviralen Therapie üblichen, unbequemen äußerlichen Behandlung kann abgegangen werden.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
164 g (1 Mol) l-Lysin-monohydrat und 320 g (etwa 1 Mol) eines Gemisches aus ungesättigten ω-3-Fettsäuren (das Gemisch enthält 27,6 Gew.-% EPA und 44,6 Gew.-% DHA und 0,1 Gew.-% Vitamin E) werden bei Raumtemperatur miteinander vermischt. Das homogene Gemisch wird in bekannter Weise in zur Aufnahme von 500 mg Wirkstoff geeignete Hartgelatinekapseln gefüllt.
Beispiel 2
155 g (1 Mol) l-Histidin und 320 g (etwa 1 Mol) des gemäß Beispiel 1 verwendeten Fettsäuregemisches werden miteinander vermischt und wie in Beispiel 1 verkapselt.
Beispiel 3
41,0 g (0,25 Mol) l-Lysin-monohydrat und 320 g (etwa 1 Mol) eines Gemisches aus ω-3-Fettsäuren (das Gemisch enthält etwa 90,0 Gew.-% EPA und 0,1 Gew.-% Vitamin E) werden miteinander vermischt und dann gemäß Beispiel 1 verkapselt.
Beispiel 4
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt des Fettsäuregemisches 328 g (etwa 1 Mol) Docosahexaensäure (Hersteller: Sigma, St. Louis, USA; Katalognummer: D-6508/1987) und vermischt diese mit 164 g (1 Mol) l-Lysin-monohydrat.
Beispiel 5
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch l-Lysin 181 g (1,0 Mol) l-Tyrosin.
Beispiel 6
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet statt l-Lysin jedoch 120 g (1 Mol) l-Tyrosin.
Beispiel 7
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, geht jedoch von 164 g (1 Mol) l-Lysin-monohydrat und 80 g (etwa 0,25 Mol) des gemäß Beispiel 3 verwendeten Gemisches ungesättigter Fettsäuren aus.
Beispiel 8
Man arbeitet auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise, geht jedoch von 164 g (1 Mol) l-Lysin-monohydrat und 302 g (1 Mol) Eicosapentaensäure (Hersteller: Sigma, St. Louis, USA; Katalognummer: E-7006/1987) aus.
Beispiel 9
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet statt l-Lysin jedoch 132 g (1,0 Mol) l-Ornithin.
Beispiel 10
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt l-Lysin 33 g (0,25 Mol) l-Ornithin.
Beispiel 11
Man arbeitet auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt l-Lysin 132 g (1,0 Mol) l-Ornithin.
Beispiel 12
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt l-Lysin 133 g (1,0 Mol) l-Asparaginsäure.
Beispiel 13
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt l-Lysin 211 g (1,0 Mol) l-Arginin. HCl.
Beispiel 14
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt l-Lysin 105 g (1,0 Mol) l-Serin.
Beispiel 15
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet jedoch statt l-Lysin 145 g (1,0 Mol) l-Glutamin.
Beispiel 16 Herstellung von Tabletten
Aus dem Gemisch gemäß Beispiel 1 werden Tabletten der folgenden Zusammensetzung bereitet:
Gemisch gemäß Beispiel 1|500 mg
Lactose 120 mg
Stärke 63 mg
Polyvinylpyrrolidon 3,5 mg
Magnesiumstearat 3,5 mg
Gewünschtenfalls können die Tabletten in einer Dragiermaschine mit Zucker überzogen werden.

Claims (16)

1. Arzneimittel, geeignet bei der Bekämpfung von Viren und der Immunstimulierung, mit einem Gehalt an
  • a) 1 oder mehr mindestens 2 Doppelbindungen aufweisenden ungesättigten Fettsäure(n) der allgemeinen Formel worin
    R für einen mindestens 2 Doppelbindungen aufweisenden geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit einer Kettenlänge von C₁₈ bis C₂₄ steht,
    und/oder deren Salz(en) als Wirkstoff(en) und gegebenenfalls
  • c) 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Träger-, Streck- und/oder Hilfsstoffe(n),
dadurch gekennzeichnet, daß sie
zusammen mit
  • a) auch
  • b) 1 oder mehr im lebenden Organismus vorkommende Aminosäure(n) und/oder deren in der Carboxylgruppe durch eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) oder eine Aminogruppe oder ein Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumion substituierte[s] Derivat(e) und/oder deren beziehungsweise dessen Hydrat(e) und/oder Salz(e) der allgemeinen Formel A (II)
enthalten, wobei das Molverhältnis von a) : b) 1 : 4 bis 4 : 1 beträgt.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den R steht, ein solcher mit 4 bis 6, insbesondere 5 oder 6, Doppelbindungen ist.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest, für den R steht, ein solcher mit 20 bis 24, insbesondere 20 bis 22, Kohlenstoffatomen ist.
4. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die ungesättigte(n) Fettsäure(n) der allgemeinen Formel I {Bestandteil a)} [eine] ω-3-Fettsäure(n) ist beziehungsweise sind.
5. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie als ungesättigte Fettsäure(n) {Bestandteil a)}, [eine] solche, welche aus Fischöl hergestellt ist beziehungsweise sind, enthalten.
6. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß A eine Aminosäure mit einer, gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe, eine Mercaptogruppe, einen Methylthiorest, einen Cysteylthiorest, einen Guanidylrest, eine zweite Aminogruppe, eine zweite Carboxylgruppe oder einen, gegebenenfalls durch eine p-Hydroxygruppe und gegebenenfalls zusätzlich 2-m-Jodatome substituierten, Phenylrest substituierten, Alkylkette mit 1 bis 5, insbesondere 2 bis 5, Kohlenstoffatom(en) am Carboxylkohlenstoffatom die gegebenenfalls durch das Amino-Stickstoffatom unterbrochen sein kann, oder ein wie im Anspruch 1 festgelegtes Derivat, Hydrat oder Salz derselben {Bestandteil b)} ist.
7. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß A Glykokoll, Alanin, Serin, Homoserin, Cystein, Homocystein, Cystin, Phenylalanin, Tyrosin, Dÿodtyrosin, Histidin, Methionin, Valin, Norvalin, Leucin, Isoleucin, Norleucin, Sarkosin, Ornithin, Arginin, Lysin, Hydroxylysin, Asparaginsäure oder Glutaminsäure, Threonin oder ein wie im Anspruch 1 festgelegtes {Bestandteil b)} Derivat, Hydrat oder Salz derselben ist.
8. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß A Prolin oder Hydroxyprolin ein wie im Anspruch 1 festgelegtes Derivat, Hydrat oder Salz desselben {Bestandteil b)} ist.
9. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß A Kanavanin, Cycloserin oder Taurin oder eine andere essentielle Aminosäure oder ein wie im Anspruch 1 festgelegtes Derivat, Hydrat, oder Salz desselben {Bestandteil b)} ist.
10. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylgruppe, durch welche die Carboxylgruppe des Aminosäurederivates, für welches A stehen kann {Bestandteil b)}, substituiert sein kann, eine solche mit 1 oder 2, insbesondere 1, Kohlenstoffatom(en) ist.
11. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkaliion, durch welches die Carboxylgruppe des Aminosäurederivates, für welches A stehen kann {Bestandteil b)}, substituiert sein kann, ein Natrium- oder Kaliumion ist.
12. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie als ungesättigte Fettsäure {Bestandteil a)} 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure und als Aminosäure {Bestandteil b)} l-Lysin enthalten.
13. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie als ungesättigte Fettsäure {Bestandteil a)} 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure und als Aminosäure {Bestandteil b)} l-Lysin enthalten.
14. Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß sie als ungesättigte Fettsäure {Bestandteil a)} 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure und 4,7,10,13,16,19-Docosahexaensäure und als Aminosäure {Bestandteil b)} l-Lysin enthalten.
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