DE2519394C3 - Mittel zur Behandlung von Herpessimplex Virusinfektionen - Google Patents
Mittel zur Behandlung von Herpessimplex VirusinfektionenInfo
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Description
l-Il j—
N
N
IO
und b) Cysteamin umfaßt, wobei ein Gewichtsverhältnis
von
0,4% a) : 0,004 bis 0,012% b)
vorliegt.
vorliegt.
Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Behandlung von Herpes-simplex Yirusinfektionen, wie es im Anspruch
im einzelnen gekennzeichnet ist.
Infektionen durch Herpes-simplex sind für das befallene Tier schmerzlich und schwierig zu behandeln.
Genitale Herpesinfektionen, die einmal selten gewesen
sind, sind beim derzeitigen sozialen Zustand in neuerer Zeit wieder häufiger geworden. Einige Autoren
nehmen an, daß dieser Virus der Grund für bestimmte Krebstypen ist
Die Infektion ist schwierig oder unmöglich zu heilen jo
und sie kann auf Kinder bei der Geburt übertragen werden. Das Bedürfnis für eine Behandlungsmethode
dieser Krankheit wird daher immer größer.
Es ist bekannt, Präparate mit einem Gehalt an 5-Jod-2'-desoxyuridin bei Herpes-Erkrankungen am J5
Auge oder auf der Haut anzuwenden. (I. B. Helwig, »Moderne Arzneimittel«, Stuttgart 1972, Seiten 1338 bis
1339.)
Aus Experientia 29.1442-43, 1559-1561 (1973) und
30, 1272 (1974), ist bereits bekannt, daß 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin
das Wachstum von Poliovirus in vitro inhibiert, indem es die intrazellulare Zusammensetzung
des Virusteilchens stört. Diese Verbindung wirkt bei der Stufe der Capsidvorläufer und stört dort die Bildung des
strukturellen VPO-Proteins. Diese Verbindung hat sich 4> aber zur Behandlung von Virusinfektionen als nicht
wirksam erwiesen, da Aminosäuren, wie Cystein, Cystin und Glutamin, die gleichfalls vorhanden sind, die
Wirkung des Pyrimidins stören. Es besteht daher ein Bedürfnis für eine Verhinderung dieser Störung. ">n
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Mittel zur Behandlung von Virusinfektionen durch Herpes-simplex-Viren
zur Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß ein Mittel zur Verfügung gestellt wird, das die r>
beiden Wirkkomponenten a) 2-Amino-4,6-dichlor-pyrimidinder
Formel
Cl
(Ί - I J NH2
und b) Cysteamin umfaßt, wobei ein Gewichtsverhältnis μ
0,4% a): 0,004 bis 0,012% b)
vorliegt.
Dieses Mittel ist in der Lage, das Wachstum von Herpes-simplex-Viren in Gegenwart von Aminosäuren
wirksam zu inhibieren. Die Anmelderin hat gefunden, daß einige Pyrimidinderivate als Inhibitoren für das
Wachstum von Viren, insbesondere Herpes-simplex-Viren bei Dosierungen wirksam sind, welche auf den
makromolekularen Stoffwechsel und auf die Replikation der nicht-infizierten Zellen keinen augenscheinlichen
Effekt haben.
2-Amino-4,6-dichIorpyrimidin kann nach allen geeigneten
Methoden hergestellt werden, z.B. nach der Methode von M. J. Langerman in »J. Am. Chem. Soc«,
73, Seite 3011 (1951). Eine geeignete Methode wird dort
im Beispiel 1 angegeben. Das für die Erfindung verwendete Material sollte in pharmazeutisch annehmbarer
Qualität vorliegen und von störenden Verunreinigungen frei sein.
Cysteamin ist ebenfalls eine bekannte Verbindung. Es kann nach allen geeigneten Methoden hergestellt
werden, von denen viele bekannt sind. Ein solches Verfahren wird z. B. von D. A. Shirley in »Preparation, of
Organic Intermediates« (Wiley, New York, 1951), Seite 189, beschrieben. Die Qualität des für die Erfindung
verwendeten Cysteamins sollte vom pharmazeutischen Grad sein und die Verbindung sollte von störenden
Verunreinigungen frei sein.
Durch Versuche in vitro hat es sich gezeigt, daß 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin dazu imstande ist, das
Wachstum von Herpes-simplex- und Polioviren zu inhibieren, wenn ihre Konzentration in dem Medium
genügend hoch ist, d. h. wenn eine minimale wirksame Konzentration von etwa 30 Mikrogramm pro ml
vorliegt Es ist jedoch gleichfalls gefunden worden, daß diese Aktivität gestört wird, wenn bestimmte Aminosäuren
in dem Medium, insbesondere Cystein, Cystin und Glutamin, vorhanden sind. In diesem Zusammenhang
ist zu beachten, daß diese Aminosäuren in vivo immer vorhanden sind, so daß in der Praxis die durch sie
hervorgerufene Störung als unvermeidbar erscheint.
Der Erfindung liegt nun die überraschende Feststellung zugrunde, daß diese Störung in der Weise
neutralisiert oder verhindert werden kann, indem man Cysteamin (Thioäthanolamin oder abgekürzt MEA) mit
dem Pyrimidin kombiniert. Die Menge von MEA, die für diesen Zweck notwendig ist, beträgt etwa 2 Gew.-%,
bezogen auf das Gewicht des Pyrimidinderivats.
Somit sieht man gemäß der Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Virusinfektionen, die durch
Herpes-simplex-Viren bewirkt werden, "or, bei der man
der infizierten Zone mindestens die Pyrimidinverbindunjr. wie sie oben bschrieben wurde, in Kombination
mit einer bestimmten Menge von etwa 1 bis 3% Cystearnin verabreicht. Die bevorzugte Menge beträgt
etwa 2%.
In vivo durchgeführte Versuche mit Kaninchen mit einer herpetischen Keratitis, die mit einer Salbe
behandelt worden waren, welche 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin und 2% Cysteamin enthielt, haben die
Durchführbarkeit der Erfindung bestätigt. Eine geeignete Formulierung für die Behandlung einer Herpes-simplex-Infektion
ist z. B. eine Salbe, die etwa 0,4% des angegebenen Derivats und 0,008% Cysteamin enthält.
Im allgemeinen kann jede pharmazeutisch annehmbare Salbe, Creme oder Lotion dazu verwendet werden, um
die erfindungsgemäße Kombination zu formulieren. Es sind viele solche Zubereitungen bekannt und dem
Galeniker geläufig.
Beispiel 1
2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin
2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin
2-Amino-4,6-dichIorpyrimidin wurde nach einer modifizierten
Methode von M. J. Langerman, »J. Am. Chem.
Soc.« 73, Seite 3011 (1951), hergestellt In ein Reaktionsgefäß, das mit einem Rückflußkühler und
einer Wärmequelle ausgerüstet war, wurden 1,27 g (0,1
Mol) 2-Amino-4,6-dihydroxypyrimidin, 13,0 g (0,9 Mol)
Phosphoroxychlorid und 3,6 g (03 Mol) Dimethylanilin
gegeben. Diese Stoffe wurden durch Rühren gemischt und sodann etwa 8 h bei etwa 107° C am Rückfluß
gekocht
Überschüssiges Phosphoroxychlorid wurde durch Eindampfen entfernt und der dicke geschmolzene is
Rückstand wurde sorgfältig unter Rühren in 80 ml heißes Wasser (von etwa 80° C) gegossen, wodurch eine
Suspension erhalten wurde. Es wurde genügend konzentrierte Natriumhydroxidlösung zugesetzt, daß
die Suspension ausgeprägt basisch gemacht wurde, d. h. daß ein pH-Wert von 8 oder mehr erzielt wurde. Das
Gemisch wurde sodann filtriert und der Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten
neutral waren. Das Produkt wurde aus Benzol umkristallisiert Auf diese Weise wurde 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin
mit einem Schmelzpunkt von 221°C erhalten; Ausbeute 70%.
2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin wurde mit folgendem Ansatz in ein Collyrium formuliert:
jo
PY-Il | 0,4 g |
Cysteamin · HCl | 0,008 g |
Natriumcarboxymethylcdlulose | 0,5 g |
Propylenglykol | 28,0 g |
PY-Il | 0,4 g |
Cysteamin · HCI | 0,008 g |
Natriumcarboxymethylcellulose | 2,0 g |
Propylenglykol | 28,0 g |
43
Bidestilliertes Wasser wurde in einer genügenden Menge zugesetzt, daß 100 gerhalten wurden.
Dieses Gel wurde topisch täglich menschlichen Patienten verabreicht, die an genitalen Herpesinfektionen
litten, bis die Läsionen verschwanden.
2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin verminderte in einem aminosäurenfreien Medium erheblich das Wachtsum
von Herpes-simplex-Viren. Wenn jedoch 1-Cystein und 1-Glutamin zu den Medien gegeben wurden, dann war
die antivirale Wirkung weniger augenscheinlich. Wenn jedoch Cysteamin zu den Medien gegeben wurde, dann
wurde die antivirale Wirkung von 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin völlig wiederhergestellt.
Die antivirale Aktivität von 2-Amino-4,6-dichlorpyri- t>o
rnidän im Kulturmedium betrug bei einer maximalen nicht-cytotoxischen Konzentration von 250 μg/ml gegen
Herpes-simplex 90% Inhibierung des Viruswachstums bei 24 h.
Cysteamin kann leicht durch folgenden Versuch bestätigt werden.
HEp-2-Zellenmonoschichten (ATCC), 10« Zellen pro
Probe, werden bei 4° C 1 h pro Zelle mit 10 infektiösen
Einheiten vom Herpes-simpIex-Virus infiziert Die Zellen werden bei 37° C entweder in einem vollständigen
Eagle's-Minimum-Essential-Medium, welches Glutamin
und Cystein enthält, oder in einem identischen Medium, das diese Aminosäuren nicht enthält wdbei
beide Medien 2% Kalbserum enthalten und auf einen pH-Wert von 73 gebracht worden sind, inkubiert Die
Herpesvirus-Ausbeute kann nach der Endpunktmethode ermittelt werden, wobei von 24-h-Kulturproben
ausgegangen wird, die von Zelltrümmern durch Zeptrifugierung befreit worden sind.
Auf diese Weise wurden in dem Aminosäuren enthaltenden Medium die folgenden Ergebnisse erhalten:
Antivirales Mittel
Name
Name
Menge
mcg/ml
mcg/ml
Virusausbeute
in der 24. Stunde
in der 24. Stunde
Herpes
Es wurde genügend bidestilliertes V asser zugesetzt, r>
daß 100 gerhalten wurden.
Von dieser Lotion wurden täglich 2 Tropfen pro Auge an menschliche Patienten verabreicht, die an Herpes
keratitis litten, bis sich die Keratitis klärte.
2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin wurde mit dem folgen- in
den Ansatz in ein Kolloidgel formuliert:
2-Amino-4,6-dichlor- 90
pyrimidin
pyrimidin
2-Amino-4,6-dichlor- 30
pyrimidin
pyrimidin
2-Amino-4,6-dichlor- 30 + 0,6
pyrimidin +
Cysteamin
1,2 X !O7
9,5 X 106
9,5 X 106
9,9 X 106
0,8 X 105
0,8 X 105
Aus der obigen Tabelle geht daher hervor, wie die Aktivität von 2-Amino-4,6-dichIorpyrimidin in einem
Aminosäuren enthaltenden Medium vermindert wird und die Anwesenheit von Cysteamin vorteilhaft ist
Es wurden Vergleichsversuche mit einer Kombination von 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin und Cysteamin
gemäß der Erfindung sowie mit der Vergleichssubstanz Idoxuridin, die als aktiven Wirkstoff 2'-Desoxy-5-joduridin
enthält, durchgeführt.
Für die Vergleichsversuche wurde an Neuseeland-Kaninchen durch Einträufeln einer Virussuspension in
die Augenlider eine Keratitis hervorgerufen. Der verwendete Virus war vom Stamm Herpex simplex I.
Die Behandlung setzte 48 Stunden nach der Infektion ein und wurde 4 Tage lang, 6mal täglich, fortgesetzt. Die
Kontrollgruppe, bei der ebenfalls durch Infektion eine Keratitis hervorgerufen worden war, wurde nicht
behandelt.
Nach Abschluß der Behandlung zeigte sich bei den mit dem Mittel gemäß der Erfindung behandelten
Tieren ein signifikant verbessertes therapeutisches Ansprechvermögen im Vergleich zu den mit Idoxuridin
behandelten Tieren. Bei den Kontrolltieren dagegen hatte sich eine ernsthafte dentritische Keratitis entwikkelt.
Eine Untersuchung des lokalen toxischen Effektes und der Toleranz des erfindungsgemäßen Mittels in den
Augen von Kaninchen ergab keine krankhaften Veränderungen.
Claims (1)
- Patentanspruch:Mittel zur Behandlung von Herpes-simplex Virusinfektionen, dadurch gekennzeichnet, daß es die beiden Wirkkomponenten a) 2-Amino-4,6-dichlor-pyrimidin der FormelCl
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