DE2519394B2 - Mittel zur Behandlung von Herpessimplex Virusinfektionen - Google Patents

Mittel zur Behandlung von Herpessimplex Virusinfektionen

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Description

und b) Cysteamin umfaßt, wobei ein Gewichtsverhältnis von
0,4% a): 0,004 bis 0,012% b)
vorliegt
Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Behandlung von Herpes-simplex Virusinfektionen, wie es im Anspruch im einzelnen gekennzeichnet ist.
Infektionen durch Herpes-simplex sind für das befallene Tier schmerzlich und schwierig zu behandeln.
Genitale Herpesinfektionen, die einmal selten gewesen sind, sind beim derzeitigen sozialen Zustand in neuerer Zeit wieder häufiger geworden. Einige Autoren nehmen an, daß dieser Virus der Grund für bestimmte Krebstypen ist.
Die Infektion ist schwierig oder unmöglich zu heilen und sie kann auf Kinder bei der Geburt übertragen werden. Das Bedürfnis für eine Behandlungsmethode Jieaer Krankheit wird daher immer größer.
Es ist bekannt, Präparate mit einem Gehalt an 5-Jod-2'-desoxyuridin bei Herpes-Erkrankungen am Auge oder auf der Haut anzuwenden. (I. B. Helwig, »Moderne Arzneimittel«, Stuttgart 1972, Seiten 1338 bis 1339.)
Aus Experientia 29, 1442-43, 1559-1561 (1973) und 30, 1272 (1974), ist bereits bekannt, daß 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin das Wachstum von Poliovirus in vitro inhibiert, indem es die intrazellulare Zusammensetzung des Virusteilchens stört. Diese Verbindung wirkt bei der Stufe der Capsidvorläufer und stört dort die Bildung des strukturellen VPO-Proteins. Diese Verbindung hat sich aber zur Behandlung von Virusinfektionon als nicht wirksam erwiesen, da Aminosäuren, wie Cystein, Cystin und Glutamin, die gleichfalls vorhanden sind, die Wirkung des Pyrimidins stören. Es besteht daher ein Bedürfnis für eine Verhinderung dieser Störung.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Mittel zur Behandlung von Virusinfektionen durch Herpes-simplex-Viren zur Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß ein Mittel zur Verfügung gestellt wird, das die beiden Wirkkomponenten a) 2-Amino-4,6-dichlor-pyrimidinder Formel
Cl
N
' NlI2
und b) Cysteamin umfaßt, wobei ein Gewichtsvcrhältnis
0.4% a) : 0,004 bis 0.012% b)
vorliegt.
Dieses Mittel ist in der Lage, das Wachstum von Herpes-simplex-Viren in Gegenwart von Aminosäuren wirksam zu inhibieren. Die Anmelderin hat gefunden, daß einige Pyrimidinderivate als Inhibitoren für das Wachstum von Viren, insbesondere Herpes-simplex-Viren bei Dosierungen wirksam sind, welche auf den makromolekularen Stoffwechsel und auf die Replikation der nicht-infizierten Zellen keinen augenscheinlichen Effekt haben.
ίο 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin kann nach allen geeigneten Methoden hergestellt werden, z. B. nach der Methode von M. J. Langerman in »J. Am. Chem. Soc.«, 73, Seite 3011 (1951). Eine geeignete Methode wird dort im Beispiel 1 angegeben. Das für die Erfindung verwendete Material sollte in pharmazeutisch annehmbarer Qualität vorliegen und von störenden Verunreinigungen frei sein.
Cysteamin ist ebenfalls eine bekannte Verbindung. Es kann nach allen geeigneten Methoden hergestellt werden, von denen viele bekannt sind. Ein solches Verfahren wird z. B. von D. A. Shirley in »Preparation of Organic Intermediates« (Wiley, New York, 1951), Seite 189, beschrieben. Die Qualität des für die Erfindung verwendeten Cysteamins sollte vom pharmazeutischen Grad sein und die Verbindung sollte von störenden Verunreinigungen frei sein.
Durch Versuche in vitro hat es sich gezeigt, daß 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin dazu imstande ist, das Wachstum von Herpes-simplex- und Polioviren zu inhibieren, wenn ihre Konzentration in dem Medium genügend hoch ist, d. h. wenn eine minimale wirksame Konzentration von etwa 30 Mikrogramm pro ml vorliegt Es ist jedoch gleichfalls gefunden worden, daß diese Aktivität gestört wird, wenn bestimmte Aminosäuren in dem Medium, insbesondere Cystein, Cystin und Glutamin, voi .anden sind. In diesem Zusammenhang ist zu beachten, daß diese Aminosäuren in vivo immer vorhanden sind, so daß in der Praxis die durch sie hervorgerufene Störung als unvermeidbar erscheint
Der Erfindung liegt nun die überraschende Feststellung zugrunde, daß diese Störung in der Weise neutralisiert oder verhindert werden kann, indem man Cysteamin (Thioäthanolamin oder abgekürzt MEA) mit dem Pyrimidin kombiniert Die Menge von MEA, die für diesen Zweck notwendig ist, beträgt etwa 2 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Pyrimidinderivats.
Somit sieht man gemäß der Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Virusinfektionon, die durch Herpes-simplex-Vircn bewirkt werden, vor, bei der man der infizierten Zone mindestens die Pyrimidinverbindung, wie sie oben bschrieben wurde, in Kombination mit einer bestimmten Menge von etwa I bis 3% Cysteamin verabreicht. Die bevorzugte .Menge beträgt etwa 2%.
In vivo durchgeführte Versuche mit Kaninchen mit einer herpetischen Kcratitis, die mit einer Salbe behandelt worden waren, welche 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin und 2% Cysteamin enthielt, haben die Durchführbarkeit der Erfindung bestätigt. Eine geeignete Formulierung für die Behandlung einer Herpcs-simplex-Infektion ist z. B. eine Salbe, die etwa 0,4% des angegebenen Derivats und 0,008% Cysteamin enthält. Im allgemeinen kann jede pharmazeutisch annehmbare Salbe, Creme oder Lotion dazu verwendet werden, um die erfindungsgemäße Kombination zu formulieren. Es sind viele solche Zubereitungen bekannt und dem Galcnikcr geläufig.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
Beispiel 1 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin
2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin wurde nach einer modifizierten Methode von M. J. Langerman, »J. Am. Chem. Soc.« 73, Seite 3011 (1951), hergestellt In ein Reaktionsgefäß, das mit einem Rückflußkühler und einer Wärmequelle ausgerüstet war, wurden 1,27 g (0,1 Mol) 2-Amino-4,6-dihydroxypyrimidin, 13,0 g (03 Mol) Phosphoroxychlorid und 3,6 g (03 Mol) Dimethylanilin gegeben. Diese Stoffe wurden durch Rühren gemischt und sodann etwa 8 h bei etwa 1070C am Rückfluß gekocht
Überschüssiges Phosphoroxychlorid wurde durch Eindampfen entfernt und der dicke geschmolzene ι Rückstand wurde sorgfältig unter Rühren in 80 ml heißes Wasser (von etwa 800C) gegossen, wodurch eine Suspension erhalten wurde. Es wurde genügend konzentrierte Nitnumhydroxidlösung zugesetzt, daß die Suspension ausgeprägt basisch gemacht wurde, d. h. > daß ein pH-Wert von 8 oder mehr erzielt wurde. Das Gemisch wurde sodann filtriert und der Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten neutral waren. Das Produkt wurde aus Benzol umkristallisiert Auf diese Weise wurde 2-Amino-4,6- > dichlorpyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 221 "C erhalten; Ausbeute 70%.
2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin wurde mit folgendem Ansatz in ein Collyrium formuliert:
PY-Il 0.4 g
Cysteamin · HCI 0,008 g
Natriumcarboxymethylcell&lofe 0,5 g
Propylenglykol 28,0 g
PY-II 0,4 g
Cysteamin · HCI 0,008 g
Nalriumcarboxymethylcellulose 2,0 g
Propylenglykol 28,0 g
10
Es wurde genügend bidestilliertes Wasser zugesetzt, η daß 100 g erhalten wurden.
Von dieser Lotion wurden täglich 2 Tropfen pro Auge an menschliche Patienten verabreicht, die an Herpes keratitis litten, bis sich die Keratitis klärte.
2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin wurde mit dem folgen- κι den Ansatz in ein Kolloidgel formuliert:
r>
Bidestilliertes Wasser wurde in einer genügenden Menge zugesetzt, daß 100 g erhalten wurden.
Dieses Gel wurde topisch täglich menschlichen Patienten verabreicht, die an genitalen Herpesinfektionen litten, bis die Läsionen verschwanden.
2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin verminderte in einem aminosäurenfreien Medium erheblich das Wachtsum von Herpes-simplex-Viren. Wenn jedoch 1-Cystein und !-Glutamin zu den Medien gegeben wurden, dann war die antivirale Wirkung weniger augenscheinlich. Wenn jedoch Cysteamin zu den Medien gegeben wurde, dann wurde die antivirale Wirkung von 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin völlig wiederhergestellt.
Die antivirale Aktivität von 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin im Kulturmedium betrug bei einer maximalen nicht-cytotoxischen Konzentration von 250 μg/ml gegen Herpes-simplex 90% Inhibierung des Viruswachstums bei 24 h.
Der überraschende Effekt des Vorhandenseins von
Cysteamin kann leicht durch folgenden Versuch bestätigt werden.
HEp-2-Zellenmonosi'hichten (ATCC), 10* Zellen pro Probe, werden bei 4° C 1 h pro Zelle mit 10 infektiösen Einheiten vom Herpes-simplex-Virus infiziert Die Zellen werden bei 37° C entweder in einem vollständigen Eagle's-Minimum-Essentiai-Medium, welches Glutamin und Cystein enthält, oder in einem identischen Medium, das diese Aminosäuren nicht enthält, wobei beide Medien 2% Kalbserum enthalten und auf einen pH-Wert von 73 gebracht worden sind, inkubiert. Die Herpesvirus-Ausbeute kann nach der Endpunktmethocie ermittelt werden, wobei von 24-h-Kulturproben ausgegangen wird, die von Zelltrümmern durch Zentrifugierung befreit worden sind.
Auf diese Weise wurden in dem Aminosäuren enthaltenden Medium die folgenden Ergebnisse erhalten:
Antivirales Mittel Menge Virusausbeute
meg/ml in der 24. Stunde
Name Herpes
90
_ 1,2 X ΙΟ7
2-Amino-4,6-dichlor- 30 9,5 x 10"
pyrimidin
2-Amino-4,6-dichlor- 30 + 0,6 9,9 X 10"
pyrimidin
2-Amino-4.6-dichlor- 0.8 X 10s
pyrimidin +
Cysteamin
Aus der obigen Tabelle geht daher hervor, wie die Aktivität von 2-Amino-4,6-dichlorpyrin:idin in einem Aminosäuren enthaltenden Medium vermindert wird und die Anwesenheit von Cysteamin vorteilhaft ist.
Es wurden Vergleichsversuche mit einer Kombination von 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin und Cysteamin gemäß der Erfindung sowie mit der Vergleichssubstanz Idoxuridin, die als aktiven Wirkstoff 2'-Desoxy-5-joduridin enthält, durchgeführt.
Für die Vergleichsversuche wurde an Neuseeland-Kaninchen durch Einträufeln einer Virussuspension in die Augenlider eine Keratitis hervorgerufen. Der verwendete Virus war vom Stamm Herpex simplex I.
Die Behandlung setzte 48 Stunden nach der Infektion ein und wurde 4 Tage lang, 6mal täglich, fortgesetzt. Die Kontrcügruppe, bei der ebenfalls durch Infektion eine Keratitis hervorgerufen worden war, wurde nicht behandelt.
Nach Abschluß der Behandlung zeigte sich bei den mit dem Mittel gemäß der Erfindung behandelten Tieren ein signifikant verbessertes therapeutisches Ansprechvermögen im Vergleich zu den mit Idoxuridin behandelten Tieren. Bei den Kontrolltieren dagegen hatte sich eine ernsthafte dentritjsche Keratitis entwikkelt.
Eine Untersuchung des lokalen toxischen Effektes und der Toleranz des erfindungsgemäßen Mittels in den Augen von Kaninchen ergab keine krankhaften Veränderungen.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Mittel zur Behandlung von Herpes-simplex Virusinfektionen, dadurch gekennzeichnet, daß es die beiden Wirkkomponenten a) 2-Amino-4.6-dichlor-pyrimidin der Formel
    Cl
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