CN1019575B - 2-氨基-4，6-二氯嘧啶的生产方法 - Google Patents

2-氨基-4，6-二氯嘧啶的生产方法

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Abstract

本发明涉及一种生产2-氨基-4，6-二氯嘧啶的工业上优越的方法，它包括将2-氨基-4，6-二羟基嘧啶或其盐类与三氯氧化磷在50至100℃于一种溶剂和一种酸除去剂存在下反应。进一步地，通过水解氯化反应所产生的副产物4，6-二氯-2-嘧啶基磷酰胶二氯化物以形成2-氨基-4，6-二氯嘧啶可以提高2-氨基-4，6-二氯嘧啶的产率。通过本发明生产的2-氨基-4，6-二氯嘧啶可用作为医药和农业化学品的中间体。

Description

本发明涉及一种生产2-氨基-4，6-二氯嘧啶的工业上优越的方法，该品可用作为医药和农业化学品的中间体。
Chemische    Berichte杂志36卷No.1，第2227至2235（1903）揭示了一种生产2-氨基-4，6-二氯嘧啶的方法，该方法中用丙二酰胍和三氯氧化磷在回流下（105-110℃）反应，而美国专利号3，991，190和Journ-al    of    the    American    Chemical    Society    73卷，第3011至3012（1951）中揭示一种2-氨基-4，6-二羟基嘧啶和三氯氧化磷在回流下（105-110℃）以及于二甲苯胺的存在下进行反应的方法。
然而，在这类传统的方法中，形成大量的各种副产物，而所需的2-氨基-4，6-二氯嘧啶的产率是低的。于是，业已需要对它们进行改进。
本发明业已找到可以以良好的收率和良好的纯度的所需产品的生产方法，它在这类传统的方法中通过氯化反应于溶剂中从50至100℃、以及进一步地水解氯化反应所形成的副产物。在此发现的基础上完成了本发明。
本发明提供一种生产2-氨基-4，6-二氯嘧啶（以下简称ADCP）的方法，它包括2-氨基-4，6-二羟基嘧啶或其盐（以下简称为ADHP）与三氯氧化磷在50至100℃的温度下、在溶剂和酸除去剂的存在下反应。
进一步地，本发明提供一种生产2-氨基-4，6-二氯嘧啶（ADCP）的方法，它包括上述的氯化反应和氯化反应副产物4，6-二氯-2-嘧啶基磷酰胺二氯化物（以下简称为PPA）的水解，以形成ADCP，由此ADCP产量得以提高。
以下将通过较佳的具体实施例对本发明进行详细的说明。
在本发明方法的操作中，通常将ADHP、三氯氧化磷和溶剂混合，以进行ADHP的氯化反应（第一步骤）于50至100℃的温度下在酸去除剂的存在下进行。
首先，将描述第一步骤的氯化反应。
当用在本发明中是2-氨基-4，6-羟基嘧啶的盐时，可以提到诸如：钠、钾或钙的碱金属或碱土金属的盐。在本发明的方法中，用这类盐是较佳的。
任何溶剂只要对三氯氧化磷是惰性的可以用作本发明的溶剂。于是，特别地可以提及腈类诸如：乙腈、丙腈、苄腈;可以由卤原子取代的脂肪族烃类，诸如：氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、1.1-二氯丙烷、氯丁烷、正-戊基氯、正-己基氯、己烷、己烯、庚烷、庚烯、辛烷、辛烯;可以由卤原子和/或烷基取代的芳香族烃类，诸如：苯、氯苯、二氯苯、甲苯和二甲苯;酯类诸如：乙酸乙酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯;以及醚类诸如：二丁基醚、丁基乙基醚、二苯基醚和二噁烷。它们当中，腈类和可以由卤原子取代的脂肪族烃类作为溶剂是较佳的。一种腈或卤素取代的脂肪族烃是较佳的。乙腈和二氯乙烷是最佳的。
在本发明中作为酸除去剂，可以采用任何试剂，只要它可以除去在第一步骤的氯化反应期间作为副产物产生的HCl，而不妨碍ADHP和三氯氧化磷的反应 和PPA的水解。特别地，酸除去剂可以是一种碱性物质、一种惰性气体或空气。当采用惰性气体和空气时，可将这类气体或空气吹入反应器以使HCl从反应系统排出。作为酸除去剂，它们当中较佳的是磷性物质。该碱性物质包括胺类诸如：三乙胺、二乙胺、一氯胺、氨、N，N-二甲基苯胺以及N，N-二乙基苯胺;以及吡啶类诸如：吡啶、甲基吡啶和二甲基吡啶。它们当中，三乙胺是最佳的。
反应物、溶剂和作为酸除去剂的碱性物质的数量，通常不能一般地固定，因为它们取决于反应条件的不同。然而，通常每摩尔的ADHP采用1至7摩尔，较佳地从1.5至4摩尔的三氯氧化磷，从100至2，000毫升，较佳地从200至800毫升的溶剂以及从0.1至3摩尔，较佳地从0.25至1摩尔的碱性物质。如果该数量在上述范围之外，将具有诸如反应趋向缓慢、工艺趋向不经济或反应操作趋向困难的缺点。
本发明的氯化反应通常在从50至100℃的温度下进行，较佳地从70至90℃，通常周期从0.5至10小时。如果反应温度在上述范围之外，该反应趋向缓慢，该工艺趋于不经济，或使难于分离的副产物趋于形成相当多的数量。
如果需要，可在氯化反应产物中分离ADCP。然而，通常将该产物进行第二步骤的水解。
以下将描述第二步骤PPA的水解。
在本发明的水解中，该水解反应（第二步骤）通过将第一步骤的氯化反应的反应产物中导入至水中进行。
在本发明的第一步骤氯化反应形成的反应产物通常包含作为所需要的产物ADCP，作为主要副产物的PPA，未反应的三氯氧化磷和溶剂。未反应的三氯氧化磷可以从反应产物中通过减压蒸馏除去。然而，不通过这类减压蒸馏，该反应产物可以放入水中以进行PPA的水解反应。该水解反应是通过PPA的水解形成ADCP、磷酸和盐酸的反应。甚至在减压下从氯化反应产物中蒸馏三氯氧化磷时，通常仍有少量三氯氧化磷剩留。于是，当氯化反应产物和水混合时，三氯氧化磷和水反应形成酸性物质诸如：磷酸和盐酸，而有助于作为主要副产物的PPA的水解反应。在该水解反应中，在反应产物中的PPA转变为所需要的ADCP，而ADCP基本上不分解。由此，水解提高了收率和ADCP的纯度。
本发明的水解反应通常在30至70℃的温度下进行，较佳地从40至60℃温度下从0.5至12小时。如果反应温度在上述范围之外，将有如下的困难：该反应趋于缓慢，工艺趋于不经济或所需的ADCP趋于遭受水解，于是导致收率的和ADCP纯度的降低。当碱性物质用作酸除去剂时，少量的碱性物质经常留存于氯化反应产物中。然而，这类碱性物质基本上不影响水解反应。
在本发明中用于氯化步骤的溶剂可以在氯化反应之后水解反应之前回收。然而，它可以在水解完成后回收。水解完成后，将得到的浆料过滤、用水洗涤并用通常的方法干燥，方便地得到ADCP。
通过本发明方法得到的ADCP可以与例如：甲醇碱金属盐通过通常的方法在相应的溶剂存在下以好的收率和高的纯度得到2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶。
本发明的工业上优越的方法不仅因为通过压缩副产物的形成可以良好的收率以高的纯度得到ADCP，以及通过作为主要副产物的PPA转变成ADCP，而且由于它从反应操作和后处理操作的观点上具有如下的优越性：
（1）由于氯化反应采用了溶剂，相对昂贵和难掌握的三氯氧化磷的用量可以减少。进一步地，未反应的三氯氧化磷的回收操作可以省略或者简化。
（2）由于用于氯化水解中采用了溶剂，当采用碱性物质作为酸除去剂，用碱性物质滴入其中时，可能避免被盐堵塞滴入口的问题。
（3）由于用于氯化反应中所采用溶剂，该氯化反应可以容易地在控制的最佳温度进行，于是形成的难分离的副产物就可以被压缩，可以省略不方便的纯化操作。
（4）用于氯化反应的溶剂可以通过通常简单的方法回收。
以下，本发明将通过实施例进行描述。然而，实施例应作为理解本发明，而不是通过这些具体实施例限制本发明。
实施例1.
氯化反应：
在一只500毫升装备有搅拌器、温度计、冷凝器和滴液漏斗的四口烧瓶中，于室温下加入100毫升的二氯乙烷和95.9克三氯氧化磷（POCl3）和48.7克2-氨基-4，6-二羟基嘧啶钠盐（SDHP）（含有23.5%的氯化钠）。将该混合物加热至82℃，于60分钟期间滴加入25.3克三乙胺和24毫升二氯乙烷。然而，混合物回 流（82-84℃）二小时。反应产物通过液相色谱分析并发现含有73.4%的2-氨基-4，6-二氯嘧啶和20.4%的4，6-二氯-2-嘧啶基磷酰胺二氯化物和其它类物质。
水解反应：
将在第一氯化反应中得到的反应产物冷却并倾入400毫升冰水中。混合物于50℃在搅拌下水解3小时，将得到的浆料过滤。从过滤液中回收99毫升的二氯乙烷。另一方面，通过过滤得到的滤饼用水洗涤并干燥得到33.7克（水率82.2%，纯度：91.5%）和2-氨基-4，6-二氯嘧啶。
实施例2.
氯化反应：
在一只500毫升装备有搅拌器、温度计、冷凝器和滴液漏斗的四口烧瓶中，于室温下加入80毫升的乙腈和76.8克三氯氧化磷（POCl3）以及40.3克的2-氨基-4，6-二羟基嘧啶钠盐（含26.0%的氯化钠）。该混合物加热至78℃，并于一小时又二十分钟期间滴加入15.2克三乙胺。然后，该混合物回流（78-82℃）1.5小时。反应完成后，乙腈和过量的三氯氧化磷在减压下蒸馏回收（乙腈的回收数量为：71.8毫升，三氯氧化磷回收的数量为13.7克）。反应产物通过液相色谱分析并发现含有69.2%的2-氨基-4，6-二氯嘧啶和22.7%的4，6-二氯-2-嘧啶基磷酰胺二氯化物和其它类物质。
水解反应：
将第一步骤的氯化反应的减压下蒸馏的残留物冷却，并在其中加入360毫升冰水。该混合物于从45至50℃的温度下搅拌三小时水解。将得到的浆料过滤。过滤得到的滤饼用水洗涤并干燥，得到27.3克（收率：83.2%，纯度：92.4%）的2-氨基-4，6-二氯嘧啶。
实施例3.氯化反应：
在一只100毫升装备有搅拌器、温度计、冷凝器和滴液漏斗的四口烧瓶中，于室温下加入20毫升的乙腈，和19.2克的三氯氧化磷（POCl3）以及9.8克的2-氨基-4，6-二羟基嘧啶钠盐（SDHP）（含有23.7%的氯化钠）。该混合物加热至78℃，然后于35分钟期间滴加入5.05克三乙胺。然后，混合物回流（78-82℃）2.5小时。反应完成后，乙腈和过量的三氯氧化磷在减压下蒸馏回收。反应产物通过液相色谱分析并发现含有61.9%的2-氨基-4，6-二氯嘧啶和30.4%的4，6-二氯-2-嘧啶基磷酰胺二氯的物和其它类物质。
水解反应：
将在第一步骤的氯化反应中的减压下蒸馏的残留物冷却，并在其中加入90毫升冰水。混合物于50℃搅拌三小时。得到的浆料过滤，由此得到的滤饼用水洗涤并干燥，得到6.9克（收率：84.2%，纯度94.8%）的2-氨基-4，6-二氯嘧啶。
实施例4.
除了起始原料改变为2-氨基-4，6-二羟基嘧啶和氯化反应时间改变为5小时外，用实施例3中的相同方法制备得到7.0克（收率：85.3%，纯度：93.6%）的2-氨基-4，6-二氯嘧啶。
实施例5.
除了不用三乙胺外，氯化反应时间改变为4小时并在反应期间连续在反应器内导入氮气，以实施例3中的相同方法制备6.30克（收率：76.8%，纯度：85.9%）的2-氨基-4，6-二氯嘧啶。
实施例6至14.
以实施例3的相同方法进行氯化和水解，于是得到如下的结果。在表1中，该反应条件为氯化反应的反应条件，以及水解的反应条件与在实施例3中的水解的反应条件相同。进一步地，在表1中得到的为水解产物数量和收率。
表1
实施例 SDHP POCl3溶剂
克    克    毫升
6    10.1    11.5    Cl-φ
20
7    ″    19.2    ″
8    99.4    191.9    EDC
200
9 9.8 19.2 CH3CN
20
10 15.2 28.9 CH3CN
45
11 10.1 19.2 CH3CN
20
12    9.3    ″    二噁烷
20
13    ″    ″    AcOEt
20
14    ″    ″    丁基
乙醚
20
15    ″    ″    正-己烷
20
备注：Cl-φ：氯化苯    ACOEt：乙酸乙酯
EDC：二氯乙烷    EtN：三乙胺
续表1
得到的    收率%
实施例    碱性物质    反应条件    数量    （纯度）%
克    ℃    小时    克
6 Et3N 80-85 2.5 6.42 78.3
5.05    （87.2）
7    ″    100    1.5    7.45    90.9
（83.1）
8 Et3N 回流
50.5    温度    86.8
EDC    （82-84）    3    71.2    （92.3）
100ml
9 Et3N 回流
2.5    温度    86.0
（82）    3.5    7.05    （86.4）
10 NH3回流 81.3
0.85    温度    10.0    （88.8）
（82）    4.5
11    DMA    回流    84.8
6.1    温度    6.95    （87.6）
（82）    2.5
12 Et3N 80-85 3 6.48 79.0
5.05    （85.4）
13    ″    回流
温度    83.2
（78）    3    6.82    （84.5）
14    ″    80-85    2.5    6.22
75.9
（86.6）
15    ″    回流
温度    75.0
（67-73）    2.5    6.15    （91.8）

Claims (10)

1、一种生产2-氨基-4，6-二氯嘧啶的方法，其特征在于包括将2-氨基-4，6-二羟基嘧啶或其盐与三氯氧化磷在约50至100℃在溶剂和酸除去剂存在下反应生成2-氨基-4，6-二氯嘧啶和4，6-二氯-2-嘧啶基磷酰胺二氯化物，以及水解该4，6-二氯-2-嘧啶基磷酰胺二氯化物以形成2-氨基-4，6-二氯嘧啶。
2、如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的2-氨基-4，6-二羟基嘧啶的盐用作起始物质。
3、如权利要求1所述的方法，其特征在于反应进行的温度从70至90℃。
4、如权利要求1所述的方法，其特征在于三氯氧化磷用的数量从1至7摩尔对每摩尔的2-氨基-4，6-二羟基嘧啶或其盐。
5、如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的溶剂为至少一种选自腈类、可以由卤素原子取代的脂肪烃类、可以由卤素原子和/或由烷基取代的芳香烃类、酯类和醚类的组。
6、如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的溶剂为腈或卤素取代的脂肪烃。
7、如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的酸除去剂至少为一种选自包括碱性物质、惰性气体和空气的组。
8、如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的酸除去剂为一种碱性物质。
9、如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的酸除去剂为三乙胺。
10、如权利要求1所述的方法，其特征在于水解在温度从30至70℃进行。
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