CN1206713A - 2-氯苯并咪唑衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
根据一个新的方法,2－氯苯并咪唑衍生物(分子式(Ⅰ))，其中A:代表任意卤代的亚烷基(含1或2个碳),可由1,3－二氢苯并咪唑(硫)酮类化合物(分子式(Ⅱ))，其中X:代表氧或硫。与磷酰氯反应制备。还涉及新的1,3－二氢苯并咪唑(硫)酮类化合物(分子式(Ⅱ))及其制备方法。
Description
本发明涉及制备已知2-氯苯并咪唑衍生物的新方法，该类衍生物可作为合成具有杀微生物活性化合物的中间物。此外，本发明还涉及新的1，3-二氢-苯并咪唑(硫)酮类及其制备方法。
业已知道，苯并咪唑衍生物2位的氯代产物，可由相应的2-溴代咪唑和氯化氢反应得到(参看WO-A97-06171)。因此举例而言，在二甲基甲酰胺的存在下，2-溴-6，6-二氟-[1，3]间二氧杂戊环-[4，5-f]苯并咪唑与氯化氢反应，可得到2-氯-6，6-二氟-(1，3)间二氧杂戊环-(4，5-f)苯并咪唑。但是，这种方法的缺点是产率十分低。
此外还已知道，在氯化氢的存在下，1，3-二氢苯并咪唑-2-酮与三氯氧磷(磷酰氯)反应，可得到2-氯苯并咪唑(参看J．Chem．Soc．1963，2930)。然而对于在1，3-二氢苯并咪唑-2-酮的芳环上再稠合一个杂环的相应衍生物的氯代反应至今未见描述。
现已发现，2-氯苯并咪唑衍生物(如分子式(I)示)其中
A：代表任意的卤代亚烷基(含1或2个碳)，可由1，3-二氢苯咪唑(硫)酮类化合物(如分子式(II)示)与磷酰氯在温度50°至150°间，如果合适的话，在氯化氢，或五氯化磷存在下，如果合适的话在释剂存在下反应获得。
其中
A：同上定义，
X：代表氧或硫。
令人惊奇的是根据本发明的方法得到2-氯苯并咪唑衍生物(如分子式(I)示)的产率要比根据现有技术得到的产率高的多。另外，磷酰氯特别适合于1，3二氢苯并咪唑(硫)酮类化合物(如分子式(II)示)的氯代反应也是出乎意料的。
本发明的方法具备许多优点：如前所述，该方法合成式(I)-2氯苯并咪唑衍生物有很高的产率；其次，该方法所需的反应物易于合成和大量获得；最后，该方法在进行反应和产物分离时不会引起任何问题。
以6，6-二氟-[1，3]间二氧杂戊环-[4，5-f]-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮起始反应物，以在气态氯化氢存在下的磷酰氯为氯代试剂，本发明的方法的反应过程如以下反应式所示：
分子式(II)提供了作为本发明方法的起始反应物1，3-二氢苯并咪唑(硫)酮类化合物的总的定义。
优选的式(II)1，3-二氢苯并咪唑(硫)酮类化合物是
其中
A：代表任意被氟和／或氯单取代或双取代的亚甲基，或者任意被氧和／或氯单取代至四取代的亚乙基，
X：代表氧或硫。
特别优选的式(II)1，3-二氢苯并咪唑(硫)酮类化合物，是其中
A：代表基团-CH2-，-CF2-，-CCl2-，-CF2-CF2-，-CHF-CF2-，-CHF-CHF-，-CF2-CFCl-或-CFCl-CFCl-；
X：代表氧或硫。
这些如分子式(II)示的1，3-二氢苯并咪唑(硫)酮类化合物属首次发现。它们可由苯二胺类化合物(如分子式(III)所示)其中
A：同上定义
在以下反应条件下获得：
a)在温度10℃至120℃之间，稀释剂存在下，与碳酰氯(IV)反应。
b)在温度10℃到80℃之间，稀释剂存在下，与下式1，1-羰基二咪唑反应。
或者
c)在温度130℃到200℃之间，如果合适，在稀释剂存在下，与下式尿素反应。
d)在温度20℃到100℃之间，稀释剂存在下，与下式O-乙基黄原酸钾反应。
以5，6-二氨基-2，2-二氟-苯并间二氧杂戊环和碳酰氯为起始原料，其反应过程如下反应式所示：
分子式(III)给出了苯二胺类化合物总的定义，以它们为起始反应物，可由上述反应制备1，3-二氢苯并咪唑(硫)酮类化合物，分子式(III)中的A代表与前述分子式(II)中A的优选基团相同的基团。
苯二胺类化合物(分子式(III))为已知化合物或可由已知方法制备(参看DE-A3605977和WO97-06171)。
作为反应物，进行前述反应(反应路线a到d)，以制备1，3-二氢苯并咪唑(硫)酮类化合物(分子式(II))的具有分子式(IV)到(VII)的各化合物均为已知化合物。
前述方法的a路线中的稀释剂以惰性的有机和无机溶剂为宜，优选水、盐酸水溶液和卤代脂肪烃或芳香烃，比如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或氯苯。
当进行前述方法a路线的反应时，反应温度可以在相当宽的范围中变化。一般而言，反应温度在10℃到120℃为宜，优选20℃到110℃之间。
前述方法a路线反应一般在常压下进行，然而，也可在更高的压力下进行。
当进行前述方法a路线的反应时，每摩尔苯二胺类化合物(分子式(III))优选与1摩尔到5摩尔碳酰氯(分子式(IV))反应。后处理可由常规方法进行。一般而言，在光气化反应完成后，将得到的固体滤出，洗涤并干燥。
前述方法的b路线中的适宜稀释剂是常规惰性有机溶剂，优选醚类，比如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁醚、甲基叔戊醚、二氧六环、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚。
当进行前述方法b路线的反应时，反应温度可以在一定的范围中变化。一般而言，反应温度在10℃到80℃，优选20℃到70℃之间。
前述方法b路线反应一般在常压下进行，然而，也可在更高的压力下进行。
当进行前述方法b路线的反应时，每摩尔苯二胺类化合物(分子式(III))一般与等当量或过量的(优选1．1摩尔到1．5摩尔)1，1-羰基二咪唑反应(分子式(V))。后处理可由常规方法进行。一般而言，将反应混和物倾入无机酸稀溶液中，反复用可微量混溶于水的有机溶剂萃取，收集有机相，洗涤并干燥，减压蒸馏浓缩。可用常规方法，如重结晶和色谱法除去产物中仍然存在的杂质。
前述方法c路线反应优选在熔融态而不加任何稀释剂条件下进行。该反应温度可以在一定的范围中变化。一般而言，反应温度在130℃到200℃，优选140℃到190℃之间。
然而，前述方法c路线反应也可在有稀释剂的条件下进行，举例而言，可在二甲基甲酰胺或二甘醇存在下进行该反应。
前述方法c路线反应一般在常压下进行，然而，也可在更高或更低的压力下进行。
当进行前述方法c路线的反应时，每摩尔苯二胺类化合物(分子式(III))一般与等当量或过量的(优选2摩尔到4摩尔)尿素反应(分子式(VI))。后处理可由常规方法进行。一般而言，将反应混和物与碱金属氢氧化物的稀水溶液混和，再将得到的混和物过滤，将滤液酸化，最后将得到的沉淀滤出、洗涤并干燥。
前述方法的d路线中的适宜稀释剂是常规惰性有机溶剂，优选醇类，比如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
当进行前述方法d路线的反应时，反应温度可以在相当宽的范围中变化。一般而言，反应温度在20℃到100℃，优选30℃到90℃之间。
前述方法d路线反应一般在常压下进行，然而，也可在更高或更低的压力下进行。
当进行前述方法d路线反应时，每摩尔苯二胺类化合物(分子式(III))一般与等当量或过量(优选1．1摩尔到1．5摩尔)O-乙基黄原酸钾反应(分子式(VII)。后处理可由常规方法进行。一般而言，如果适当的话，反应混和物首先用适量活性炭处理，将处理后的混和物过滤，滤液与水混和并酸化，将酸化后得到的沉淀抽滤滤出、洗涤并干燥。
如果适当的话在氯化氢或五氯化磷存在下，很适合本发明方法的反应物是磷酰氯。
磷酰氯、卤代脂肪烃或卤代芳香烃可适于作为前述发明方法中的稀释剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、氯苯或二氯苯等。该反应以磷酰氯同时作为反应物和稀释剂为优选。
当进行前述发明方法反应时，反应温度可以在相当宽的范围中变化。一般而言，反应温度在50℃到150℃，优选70℃到130℃之间。
前述本发明方法一般在常压下进行，然而，也可在更高压力下进行。该反应采取于封闭容器中，在反应自身产生的压力下进行反应为本发明的优选方案。
当进行本发明方法的反应时，作为反应物和稀释剂的磷酰氯相对于1，3-二氢苯并咪唑(硫)酮类化合物(分子式(II))大大过量，而且，如果合适反应混和物中还加入适量的氯化氢气体或五氧化二磷。后处理由常规方法进行。一般而言，反应混和物首先减压蒸馏浓缩，残余物与冰或水混和，将产生的沉淀抽滤，洗涤并干燥。酸性滤液用碱溶液中和，将中和后得到的沉淀抽滤，洗涤并干燥。
由前述发明方法得到的2-氯苯并咪唑衍生物(分子式(I))是合成一些具有杀微生物活性(特别是杀真菌活性)的化合物很有用的中间物(参看WO-A97-06171)。因此，具有杀真菌活性的氯代苯并咪唑类化合物(见分子式(VIII))
其中
A：定义同上。
可由2-氯苯并咪唑衍生物(分子式(I))
其中
A：定义同上。
与3，5-二甲基-异噁唑-4-硫酰氯(分子式(IX))
在酸结合剂如氢化钠或碳酸钾存在，及在稀释剂如四氢呋喃或乙腈存在下反应得到。
本发明方法的应用举例描述如下：制备实例：实施例1
将10g(44mmol)的6，6-二氟-[1，3]间二氧杂戊环-[4，5-f]-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮和100ml新蒸馏过的磷酰氯的混和物加热回流15分钟，混和物再在通入气态氯化氢(以约8个气泡／秒的速度通入)条件下继续回流加热6小时。将反应混和物减压蒸馏，浓缩至其溶液仍能很容易搅拌为限。将残留物与100g冰混和，并在5℃搅拌16小时，将其抽滤，用水洗涤，并用五氧化二磷干燥。由上法得到3．5g主要含2-氯-6，6-二氟-[1，3]间二氧杂戊环[4，5-f]苯并咪唑产品。
将酸性滤液在冷却条件下用浓氨水中和，混和物在5℃下搅拌40分钟，将产生的固体抽滤，用水洗涤，并用五氧化二磷干燥。由此得到9g产品，含2-氯-6，6-二氟-[1，3]间二氧杂戊环[4，5-f]苯并咪唑80％。
上法的2-氯-6，6-二氟[1，3]间二氧杂戊环[4，5-f]苯并咪唑相当于理论总产率为85％。
实施例2
室温下，将9．4kg(46．2mol)5，6-二氨基-2，2-二氟-苯并间二氧杂戊环和47kg水混和，在不继搅拌下，首先将5．0kg碳酰氯以1．7kg／h的速率导入混和物中，再将3．5kg碳酰氯以0．6kg／h的速率导入混和物中，反应混和物的温度升至45℃。在此温度下，将混和物搅拌13小时，再加入0．34kg碳酰氯。将反应混和物的温度冷至室温，反应器通入氮气，将15．8kg的45％重量浓度氢氧化钠水溶液加入，以中和反应混和物。将产生的沉淀抽滤，用总共50kg水分多次洗涤，在60℃减压干燥。由以上步骤，可得到9．85kg〔理论值91．8％〕的6,6-二氟-[1，3]间二氧杂戊环-[4，5-f]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮固体物，其熔点高于220℃。
1H NMR谱(DMSO，TMS)
δ=7．05ppm(s 2H，CH)
δ=10．8ppm(s 2H，NH)实施例3
在30℃到40℃条件下，将150g碳酰氯在搅拌下以1小时的时间引入含有0．8mol 5，6-二氨基-2，2-二氟-苯并间二氧杂戊环、600ml水和250ml的37％重量浓度盐酸混和溶液中，反应器通氮气下，在30℃到40℃条件下继续搅拌1小时，将得到的固体过滤，并用水洗涤、干燥。由以上步骤，可得到160g(理论值92％)的6，6-二氟-[1，3]间二氧杂戊环-[4，5-f]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮固体物，其熔点高于220℃。实施例4
在室温条件下，将18．8g(0．1mol)5，6-二氨基-2,2-二氟-苯并间二氧杂戊环在不断搅拌下加入20．8g(0．13mol)1，1-羰基二咪唑和150ml四氢呋喃的混合物中，反应温度略有上升。反应混和物在室温条件下继续搅拌18小时，再将其倾入600ml的1N硫酸中。将得到的混和物用总体积300ml的乙醚反复萃取，合并有机相，用200ml水洗涤，并用硫酸钠干燥，将其减压蒸馏浓缩。残余物与50ml石油醚搅拌，将所得的沉淀抽滤、干燥。由以上步骤，可得到19．3g的产品，经HPLC分析，产品含84％的6，6-二氟-[1，3]间二氧杂戊环-[4，5-f]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，相当于76％的理论产率。熔点高于220℃。实施例5
在140℃条件下，将94g(0．5mol)5，6-二氨基-2，2-二氟苯并间二氧杂戊环和60g(1mol)尿素的混合物中，分批在不断搅拌下加入30g(0．5mol)熔融的尿素，加入时间30分钟。熔融物在170℃下继续搅拌3小时后，冷却至70℃，再与600ml的2N氢氧化钠水溶液混和，并搅拌30分钟。将所得的沉淀抽滤滤出，滤液用乙酸酸化，将所得的沉淀抽滤、用水洗涤、干燥。由以上步骤，可得到89．5g的6，6-二氟-[1，3]间二氧杂戊环-[4，5-f]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，相当于83％的理论产率。实施例6
将18．8g(0．1mol)5，6-二氨基-2，2-二氟-苯并间二氧杂戊环、18．5g(0．11mol)O-乙基黄原酸钾、100ml乙醇和15ml水的混和物加热回流3小时。冷却至室温后，通入氮气并加入4g活性炭。混和物再加热回流15分钟，进行热抽滤，滤饼用热乙醇漂洗。将滤液加热到60到70℃并与100ml温度为60到70℃的水混合，向其中加入含8．3ml(0．13mol)冰醋酸的16．7ml水的溶液，将混和物置于4℃下16小时。将所得的沉淀抽滤，用冷水洗涤、并用五氧化二磷干燥。由以上步骤，可得到18．1g的产品，经HPLC分析，产品含78．34％的6，6-二氟-[1，3]间二氧杂戊环-[4，5-f]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮，相当于62％的理论产率。实施例7
将10．6g(40mmol)6，6，7，7-四氟-[1，4]二氧杂己环-[2，3-f]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮和60ml磷酰氯混和物加热回流20小时。然后将反应混和物倾入600ml冰中，再用乙醚萃取该反应混和物，每次用150ml乙醚，共萃取两次。合并有机相，用水洗涤，并用硫酸钠干燥，将其减压蒸馏浓缩。产物用石油醚在硅胶上层析。由以上步骤，可得到4．1g固体产品，经HPLC分析，产品含82％的2-氯-6，6，7，7-四氟-[1，4]二氧杂已环-[2，3-f]苯并咪唑相当于30％的理论产率。实施例8
室温条件下，在不断搅拌的同时将23．8g(0．1mol)的6，7-二氨基-2，2，3，3-四氟-苯并二氧杂已环加入16．0g(0．1mol)1，1-羰基二咪唑和150ml四氢呋喃混和液中，反应温度略有上升。反应混和物在室温条件下继续搅拌18小时，再将其倾入600ml浓度为1N的硫酸中。将得到的混和物用总体积300ml乙醚反复萃取，合并有机相，用100ml水洗涤，并用硫酸钠干燥，将其减压蒸馏浓缩。将残余物与30ml石油醚和10ml乙醚搅拌，将所得的沉淀抽滤、干燥。由以上步骤，可得到20．7g的产品，经HPLC分析，产品含75％的6，6，7，7-四氟-[1，4]二氧杂己环-[2，3-f]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，相当于59％的理论产率。实施例9
将10g(44mmol)的6，6-二氟-[1，3]间二氧杂戊环-[4，5-f]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮和100ml新蒸馏过的磷酰氯的混和物在封闭耐压容器120℃加热6小时，反应自身产生约2Bar的压力。将反应混和物减压蒸馏、浓缩，将残留液与冰混和，并用氨水中和。将残余物减压抽滤、用水洗涤，并用五氧化二磷干燥。由上法得到10．35g产品，经HPLC分析，含95．6％的2-氯-6，6-二氟-[1，3]间二氧杂戊环-[4，5-f]-苯并咪唑。相当于理论产率的90％。比较实例A
在120℃，将气态氯化氢通入溶有2．8g(10mmol)的2-溴-6，6-二氟-[1，3]间二氧杂戊环-[4，5-f]-苯并咪唑的30ml二甲基甲酰胺中2小时，将反应混和物倾入200g冰／水中，用乙酸乙酯萃取三次，每次用80ml乙酸乙酯。合并有机相并用硫酸钠干燥，将其减压蒸馏浓缩。残余物用乙醚在硅胶上层析。由以上步骤，可得到0．5g(理论产率的21．5％)的2-氯-6，6-二氟-[1，3]间二氧杂戊环[4，5-f]苯并咪唑白色固体，其熔点高于220℃。用途实施例I
在室温条件下，将96．6g(0．4mol)2-氯-6，6-二氟-[1，3]间二氧杂戊环-[4，5-f]苯并咪唑和600ml乙腈不断搅拌下与81．6g(0．6mol)碳酸钾粉末混和，并在室温下继续搅拌10分钟。加入79．2g(0．4mol)3，5二甲基-异噁唑-4-硫酰氯，并在室温下继续搅拌20小时。将反应混和物倾入2升水中，并用二氯甲烷萃取三次，每次用500ml。合并有机相并用硫酸钠干燥，将其减压蒸馏浓缩。残余物用二氯甲烷作洗脱剂在硅胶上层析。由以上步骤，可得到117g(理论值的75％)的1-(3，5-二甲基-异噁唑-4-硫酰)-2氯-6，6-二氟-[1，3]间二氧杂戊环-[4，5-f]苯并咪唑无色固体，其熔点在128℃到131℃之间。
Claims (10)
1．一种制备下式2-氯苯并咪唑衍生物的方法，
其中A：代表有1或2个碳原子任意卤代的亚烷基，其特征在于，在温度50℃到150℃之间，如果合适的话，有氯化氢或五氯化磷和稀释剂存在下，由下式1，3-二氢苯并咪唑(硫)酮类化合物与磷酰氯反应，
其中A：定义同上，
X：代表氧或硫。
2．根据权利要求1的方法，其特征在于作为起始原料的式(II)1，3-二氢苯并咪唑(硫)酮类化合物中的
A：代表被氟和／或氯任意单取代或双取代的亚甲基或者代表被氟和／或氯任意单取代至四取代的亚乙基，
X：代表氧或硫。
3．根据权利要求1的方法，其特征在于作为起始原料的式II 1，3二氢苯并咪唑(硫)酮类化合物中的
A：代表-CH2-，-CF2-，-CCl2-，-CF2-CF2-，-CHF-CF2-，-CHF-CHF，-CF2-CFCl-或-CFCl-CFCl-；
X：代表氧或硫。
4．根据权利要求1的方法，其特征在于以下式6，6-二氟-[1，3]间二氧杂戊环-[4，5-f]-二氢-苯并咪唑-2-酮
作为起始原料。
5．根据权利要求1的方法，其特征在于反应于封闭耐压容器中，在反应自身产生的压力下进行。
6．分子式(II)代表的1，3-二氢苯并咪唑(硫)酮类化合物
其中A：代表有1或2个碳原子的任意卤代亚烷基，
X：代表氧或硫。
7．根据权利要求6的式(II)1，3-二氢苯并咪唑(硫)酮类化合物，其中
A：代表任意被氟和／或氯单取代或双取代的亚甲基或者代表被氟和／或氯任意单取代至四取代的亚乙基，
X：代表氧或硫。
8．根据权利要求6的式(II)1，3-二氢苯并咪唑(硫)酮类化合物，其中
A：代表基团-CH2-，-CF2，-CCl2-，-CF2-CF2-，-CHF-CF2-，-CHF-CHF-，-CF2-CFCl-或-CFCl-CFCl-：
X：代表氧或硫。
9．根据权利要求6的1，3-二氢苯并咪唑酮，其特征在于该分子式如下示：
10．制备根据权利要求6的式(II)1，3-二氢苯并咪唑(硫)酮类化合物的方法，其特征在于由下式苯二胺类化合物
其中
A：同上定义，
经下述反应之一制备：
a)在反应温度10℃到120℃之间，稀释剂存在下，与下式碳酰氯反应制备，
b)在反应温度10℃到80℃之间，稀释剂存在下，与下式1，1-羰基二咪唑反应制备，
c)在温度130℃到200℃之间，如果合适的话，在稀释剂存在下，与下式尿素反应制备，
d)在温度20℃到100℃之间，稀释剂存在下，与下式O-乙基黄原酸钾反应制备。
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2002
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