CN1425665A - 2－氯苯并咪唑衍生物的制备方法 - Google Patents
2－氯苯并咪唑衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1425665A CN1425665A CN02126958A CN02126958A CN1425665A CN 1425665 A CN1425665 A CN 1425665A CN 02126958 A CN02126958 A CN 02126958A CN 02126958 A CN02126958 A CN 02126958A CN 1425665 A CN1425665 A CN 1425665A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- temperature
- following formula
- formula
- under
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1h-benzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC(Cl)=NC2=C1 AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 44
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 52
- -1 phenylenediamine compound Chemical class 0.000 claims description 18
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical class [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N Imidazol-2-one Chemical class O=C1N=CC=N1 WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N divanadium pentaoxide Chemical compound O=[V](=O)O[V](=O)=O GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 9
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- MXMZCLLIUQEKSN-UHFFFAOYSA-N benzimidazoline Chemical class C1=CC=C2NCNC2=C1 MXMZCLLIUQEKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXHRGVJWDJDYPO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1h-imidazole Chemical class BrC1=NC=CN1 AXHRGVJWDJDYPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000000658 coextraction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- HVZJRWJGKQPSFL-UHFFFAOYSA-N tert-Amyl methyl ether Chemical compound CCC(C)(C)OC HVZJRWJGKQPSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明涉及新的1，3－二氢苯并咪唑(硫)酮类化合物(式(II))及其制备方法，其中X代表氧或硫。
Description
本申请是1998年7月21日提交的申请号为98116139.1申请案的分案申请，其发明名称与本申请相同。
技术领域
本发明涉及制备已知2-氯苯并咪唑衍生物的新方法，该类衍生物可作为合成具有杀微生物活性化合物的中间物。此外，本发明还涉及新的1，3-二氢-苯并咪唑(硫)酮类及其制备方法。
背景技术
业已知道，苯并咪唑衍生物2位的氯代产物，可由相应的2-溴代咪唑和氯化氢反应得到(参看WO-A 97-06171)。因此举例而言，在二甲基甲酰胺的存在下，2-溴-6，6-二氟-[1.3]间二氧杂戊环-[4，5-f]苯并咪唑与氯化氢反应，可得到2-氯-6，6-二氟-(1，3)间二氧杂戊环-(4，5-f)苯并咪唑。但是，这种方法的缺点是产率十分低。
此外还已知道，在氯化氢的存在下，1，3-二氢苯并咪唑-2-酮与三氯氧磷(磷酰氯)反应，可得到2-氯苯并咪唑(参看J.Chem.Soc.1963，2930)。然而对于在1，3-二氢苯并咪唑-2-酮的芳环上再稠合一个杂环的相应衍生物的氯代反应至今未见描述。
发明内容
现已发现，2-氯苯并咪唑衍生物(如式(I)所示)其中
A：代表任意的卤代亚烷基(含1或2个碳)，可由1，3-二氢苯并咪唑(硫)酮类化合物(如式(II)所示)与磷酰氯在温度50°至150°之间，如果合适的话，在氯化氢，或五氯化磷存在下，如果合适的话在稀释剂存在下反应获得。
其中
A：同上定义，
X：代表氧或硫。
令人惊奇的是根据本发明的方法得到2-氯苯并咪唑衍生物(式(I))的产率要比根据现有技术得到的产率高的多。另外，磷酰氯特别适合于1，3-二氢苯并咪唑(硫)酮类化合物(式(II))的氯代反应也是出乎意料的。
本发明的方法具备许多优点：如前所述，该方法合成式(I)2-氯苯并咪唑衍生物有很高的产率；其次，该方法所需的反应物易于合成和大量获得；最后，该方法在进行反应和产物分离时不会引起任何问题。
以6，6-二氟-[1，3]间二氧杂戊环-[4，5-f]-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮起始反应物，以在气态氯化氢存在下的磷酰氯为氯代试剂，本发明的方法的反应过程如以下反应式所示：
式(II)提供了作为本发明方法的起始反应物1，3-二氢苯并咪唑(硫)酮类化合物的总的定义。
优选的式(II)1，3-二氢苯并咪唑(硫)酮类化合物是
其中
A：代表任意被氟和/或氯单取代或双取代的亚甲基，或者任意被氟和/或氯单取代至四取代的亚乙基，
X：代表氧或硫。
特别优选的式(II)1，3-二氢苯并咪唑(硫)酮类化合物，是其中
A：代表基团-CH2-，-CF2-，-CCl2-，-CF2-CF2-，-CHF-CF2-，-CHF-CHF-，-CF2-CFCl-或-CFCl-CFCl-；
X：代表氧或硫。
这些如分子式(II)示的1，3-二氢苯并咪唑(硫)酮类化合物属首次发现。它们可由苯二胺类化合物(式(III)所示)其中
A：同上定义
在以下反应条件下获得：
a)在温度10℃至120℃之间，稀释剂存在下，与碳酰氯(IV)反应。
b)在温度10℃到80℃之间，稀释剂存在下，与下式1，1-羰基二咪唑反应。
或者
c)在温度130℃到200℃之间，如果合适，在稀释剂存在下，与下式尿素反应。
d)在温度20℃到100℃之间，稀释剂存在下，与下式O-乙基黄原酸钾反应。
以5，6-二氨基-2，2-二氟-苯并间二氧杂戊环和碳酰氯为起始原料，其反应过程如下反应式所示：
分子式(III)给出了苯二胺类化合物总的定义，以它们为起始反应物，可由上述反应制备1，3-二氢苯并咪唑(硫)酮类化合物，式(III)中的A代表与前述式(II)中A的优选基团相同的基团。
苯二胺类化合物(式(III))为已知化合物或可由已知方法制备(参看DE-A 36 05 977和WO 97-06171)。
作为反应物，进行前述反应(反应路线a到d)，以制备1，3-二氢苯并咪唑(硫)酮类化合物(式(II))的具有式(IV)到(VII)的各化合物均为已知化合物。
前述方法的a路线中的稀释剂以惰性的有机和无机溶剂为宜，优选水、盐酸水溶液和卤代脂肪烃或芳香烃，比如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或氯苯。
当进行前述方法a路线的反应时，反应温度可以在相当宽的范围中变化。一般而言，反应温度在10℃到120℃为宜，优选20℃到110℃之间。
前述方法a路线反应一般在常压下进行，然而，也可在更高的压力下进行。
当进行前述方法a路线的反应时，每摩尔苯二胺类化合物(式III)优选与1摩尔到5摩尔碳酰氯(式(IV))反应。后处理可由常规方法进行。一般而言，在光气化反应完成后，将得到的固体滤出，洗涤并干燥。
前述方法的b路线中的适宜稀释剂是常规惰性有机溶剂，优选醚类，比如乙醚、二异丙醚、甲基叔丁醚、甲基叔戊醚、二氧六环、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚。
当进行前述方法b路线的反应时，反应温度可以在一定的范围中变化。一般而言，反应温度在10℃到80℃，优选20℃到70℃之间。
前述方法b路线反应一般在常压下进行，然而，也可在更高的压力下进行。
当进行前述方法b路线的反应时，每摩尔苯二胺类化合物(式(III))一般与等当量或过量的(优选1.1摩尔到1.5摩尔)1，1-羰基二咪唑反应(式(V))。后处理可由常规方法进行。一般而言，将反应混和物倾入无机酸稀溶液中，反复用可微量混溶于水的有机溶剂萃取，收集有机相，洗涤并干燥，减压蒸馏浓缩。可用常规方法，如重结晶和色谱法除去产物中仍然存在的杂质。
前述方法c路线反应优选在熔融态而不加任何稀释剂条件下进行。该反应温度可以在一定的范围中变化。一般而言，反应温度在130℃到200℃，优选140℃到190℃之间。
然而，前述方法c路线反应也可在有稀释剂的条件下进行，举例而言，可在二甲基甲酰胺或二甘醇存在下进行该反应。
前述方法c路线反应一般在常压下进行，然而，也可在更高或更低的压力下进行。
当进行前述方法c路线的反应时，每摩.尔苯二胺类化合物(式(III))一般与等当量或过量的(优选2摩尔到4摩尔)尿素反应(式(VI))。后处理可由常规方法进行。一般而言，将反应混和物与碱金属氢氧化物的稀水溶液混和，再将得到的混和物过滤，将滤液酸化，最后将得到的沉淀滤出、洗涤并干燥。
前述方法的d路线中的适宜稀释剂是常规惰性有机溶剂，优选醇类，比如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
当进行前述方法d路线的反应时，反应温度可以在相当宽的范围中变化。一般而言，反应温度在20℃到100℃，优选30℃到90℃之间。
前述方法d路线反应一般在常压下进行，然而，也可在更高或更低的压力下进行。
当进行前述方法d路线反应时，每摩尔苯二胺类化合物(式(III))一般与等当量或过量(优选1.1摩尔到1.5摩尔)O-乙基黄原酸钾反应(式(VII)。后处理可由常规方法进行。一般而言，如果适当的话，反应混和物首先用适量活性炭处理，将处理后的混和物过滤，滤液与水混和并酸化，将酸化后得到的沉淀抽滤滤出、洗涤并干燥。
如果适当的话在氯化氢或五氯化磷存在下，很适合本发明方法的反应物是磷酰氯。
磷酰氯、卤代脂肪烃或卤代芳香烃可适于作为前述发明方法中的稀释剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、氯苯或二氯苯等。该反应以磷酰氯同时作为反应物和稀释剂为优选。
当进行前述发明方法反应时，反应温度可以在相当宽的范围中变化。一般而言，反应温度在50℃到150℃，优选70℃到130℃之间。
前述本发明方法一般在常压下进行，然而，也可在更高压力下进行。该反应采取于封闭容器中，在反应自身产生的压力下进行反应为本发明的优选方案。
当进行本发明方法的反应时，作为反应物和稀释剂的磷酰氯相对于1，3-二氢苯并咪唑(硫)酮类化合物(式(II))大大过量，而且，如果合适。反应混和物中还加入适量的氯化氢气体或五氧化二磷。后处理由常规方法进行。一般而言，反应混和物首先减压蒸馏浓缩，残余物与冰或水混和，将产生的沉淀抽滤，洗涤并干燥。酸性滤液用碱溶液中和，将中和后得到的沉淀抽滤，洗涤并干燥。
由前述发明方法得到的2-氯苯并咪唑衍生物(式(I))是合成一些具有杀微生物活性(特别是杀真菌活性)的化合物很有用的中间物(参看WO-A 97-06 171)。因此，具有杀真菌活性的氯代苯并咪唑类化合物(见式(VIII))
其中
A：定义同上。
可由2-氯苯并咪唑衍生物(式(I))
其中
A：定义同上。
与3，5-二甲基-异噁唑-4-硫酰氯(式(IX))
在酸结合剂如氢化钠或碳酸钾存在，及在稀释剂如四氢呋喃或乙腈存在下反应得到。
本发明方法的应用举例描述如下：制备实例：
实施例1
将10g(44mmol)的6，6-二氟-[1，3]间二氧杂戊环-[4，5-f]-1，3-二氢苯并咪唑-2-酮和100ml新蒸馏过的磷酰氯的混和物加热回流15分钟，混和物再在通入气态氯化氢(以约8个气泡/秒的速度通入)条件下继续回流加热6小时。将反应混和物减压蒸馏，浓缩至其溶液仍能很容易搅拌为限。将残留物与100g冰混和，并在5℃搅拌16小时，将其抽滤，用水洗涤，并用五氧化二磷干燥。由上法得到3.5g主要含2-氯-6，6-二氟-[1，3]间二氧杂戊环[4，5-f]苯并咪唑产品。
将酸性滤液在冷却条件下用浓氨水中和，混和物在5℃下搅拌40分钟，将产生的固体抽滤，用水洗涤，并用五氧化二磷干燥。由此得到9g产品，含2-氯-6，6-二氟-[1，3]间二氧杂戊环[4，5-f]苯并咪唑80％。
上法的2-氯-6，6-二氟[1，3]间二氧杂戊环[4，5-f]苯并咪唑相当于理论总产率为85％。实施例2
室温下，将9.4kg(46.2mol)5，6-二氨基-2，2-二氟-苯并间二氧杂戊环和47kg水混和，在不继搅拌下，首先将5.0kg碳酰氯以1.7kg/h的速率导入混和物中，再将3.5kg碳酰氯以0.6kg/h的速率导入混和物中，反应混和物的温度升至45℃。在此温度下，将混和物搅拌13小时，再加入0.34kg碳酰氯。将反应混和物的温度冷至室温，反应器通入氯气，将15.8kg的45％重量浓度氢氧化钠水溶液加入，以中和反应混和物。将产生的沉淀抽滤，用总共50kg水分多次洗涤，在60℃减压干燥。由以上步骤，可得到9.85kg〔理论值91.8％〕的6，6-二氟-[1，3]间二氧杂戊环-[4，5-f]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮固体物，其熔点高于220℃。
1H NMR谱(DMSO，TMS)
δ＝7.05ppm(s 2H，CH)
δ＝10.8ppm(s 2H，NH)
实施例3
在30℃到40℃条件下，将150g碳酰氯在搅拌下以1小时的时间引入含有0.8mol 5，6-二氨基-2，2-二氟-苯并间二氧杂戊环、600ml水和250ml的37％重量浓度盐酸混和溶液中，反应器通氮气下，在30℃到40℃条件下继续搅拌1小时，将得到的固体过滤，并用水洗涤、干燥。由以上步骤，可得到160g(理论值92％)的6，6-二氟-[1，3 ]间二氧杂戊环-[4，5-f]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮固体物，其熔点高于220℃。实施例4
在室温条件下，将18.8g(0.1mol)5，6-二氨基-2，2-二氟-苯并间二氧杂戊环在不断搅拌下加入20.8g(0.13mol)1，1-羰基二咪唑和150ml四氢呋喃的混合物中，反应温度略有上升。反应混和物在室温条件下继续搅拌18小时，再将其倾入600ml的1N硫酸中。将得到的混和物用总体积300ml的乙醚反复萃取，合并有机相，用200ml水洗涤，并用硫酸钠干燥，将其减压蒸馏浓缩。残余物与50ml石油醚搅拌，将所得的沉淀抽滤、干燥。由以上步骤，可得到19.3g的产品，经HPLC分析，产品含84％的6，6-二氟-[1，3]间二氧杂戊环-[4，5-f]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，相当于76％的理论产率。熔点高于220℃。
实施例5
在140℃条件下，将94g(0.5mol)5，6-二氨基-2，2-二氟-苯并间二氧杂戊环和60g(1mol)尿素的混合物中，分批在不断搅拌下加入30g(0.5mol)熔融的尿素，加入时间30分钟。熔融物在170℃下继续搅拌3小时后，冷却至70℃，再与600ml的2N氢氧化钠水溶液混和，并搅拌30分钟。将所得的沉淀抽滤滤出，滤液用乙酸酸化，将所得的沉淀抽滤、用水洗涤、干燥。由以上步骤，可得到89.5g的6，6-二氟-[1，3]间二氧杂戊环-[4，5-f]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，相当于83％的理论产率。
实施例6
将18.8g(0.1mol)5，6-二氨基-2，2-二氟-苯并间二氧杂戊环、18.5g(0.11mol)O-乙基黄原酸钾、100ml乙醇和15ml水的混和物加热回流3小时。冷却至室温后，通入氮气并加入4g活性炭。混和物再加热回流15分钟，进行热抽滤，滤饼用热乙醇漂洗。将滤液加热到60到70℃并与100ml温度为60到70℃的水混合，向其中加入含8.3ml(0.13mol)冰醋酸的16.7ml水的溶液，将混和物置于4℃下16小时。将所得的沉淀抽滤，用冷水洗涤、并用五氧化二磷干燥。由以上步骤，可得到18.1g的产品，经HPLC分析，产品含78.34％的6，6-二氟-[1，3]间二氧杂戊环-[4，5-f]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮，相当于62％的理论产率。
实施例7
将10.6g(40mmol)6，6，7，7-四氟-[1，4]二氧杂己环-[2，3-f]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮和60ml磷酰氯混和物加热回流20小时。然后将反应混和物倾入600ml冰中，再用乙醚萃取该反应混和物，每次用150ml乙醚，共萃取两次。合并有机相，用水洗涤，并用硫酸钠干燥，将其减压蒸馏浓缩。产物用石油醚在硅胶上层析。由以上步骤，可得到4.1g固体产品，经HPLC分析，产品含82％的2-氯-6，6，7，7-四氟-[1，4]二氧杂已环-[2，3-f]苯并咪唑相当于30％的理论产率。
实施例8
室温条件下，在不断搅拌的同时将23.8g(0.1mol)的6，7-二氨基-2，2，3，3-四氟-苯并二氧杂已环加入16.0g(0.1mol)1，1-羰基二咪唑和150ml四氢呋喃混和液中，反应温度略有上升。反应混和物在室温条件下继续搅拌18小时，再将其倾入600ml浓度为1N的硫酸中。将得到的混和物用总体积300ml乙醚反复萃取，合并有机相，用100ml水洗涤，并用硫酸钠干燥，将其减压蒸馏浓缩。将残余物与30ml石油醚和10ml乙醚搅拌，将所得的沉淀抽滤、干燥。由以上步骤，可得到20.7g的产品，经HPLC分析，产品含75％的6，6，7，7-四氟-[1，4]二氧杂己环-[2，3-f]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，相当于59％的理论产率。
实施例9
将10g(44mmol)的6，6-二氟-[1，3]间二氧杂戊环-[4，5-f]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮和100ml新蒸馏过的磷酰氯的混和物在封闭耐压容器120℃加热6小时，反应自身产生约2Bar的压力。将反应混和物减压蒸馏、浓缩，将残留液与冰混和，并用氨水中和。将残余物减压抽滤、用水洗涤，并用五氧化二磷干燥。由上法得到10.35g产品，经HPLC分析，含95.6％的2-氯-6，6-二氟-[1，3]间二氧杂戊环-[4，5-f]-苯并咪唑。相当于理论产率的90％。比较实例A
在120℃，将气态氯化氢通入溶有2.8g(10mmol)的2-溴-6，6-二氟-[1，3]间二氧杂戊环-[4，5-f]-苯并咪唑的30ml二甲基甲酰胺中2小时，将反应混和物倾入200g冰/水中，用乙酸乙酯萃取三次，每次用80ml乙酸乙酯。合并有机相并用硫酸钠干燥，将其减压蒸馏浓缩。残余物用乙醚在硅胶上层析。由以上步骤，可得到0.5g(理论产率的21.5％)的2-氯-6，6-二氟-[1，3]间二氧杂戊环[4，5-f]苯并咪唑白色固体，其熔点高于220℃。用途实施例I
在室温条件下，将96.6g(0.4mol)2-氯-6，6-二氟-[1，3]间二氧杂戊环-[4，5-f]苯并咪唑和600ml乙腈不断搅拌下与81.6g(0.6mol)碳酸钾粉末混和，并在室温下继续搅拌10分钟。加入79.2g(0.4mol)3，5-二甲基-异噁唑-4-硫酰氯，并在室温下继续搅拌20小时。将反应混和物倾入2升水中，并用二氯甲烷萃取三次，每次用500ml。合并有机相并用硫酸钠干燥，将其减压蒸馏浓缩。残余物用二氯甲烷作洗脱剂在硅胶上层析。由以上步骤，可得到117g(理论值的75％)的1-(3，5-二甲基-异噁唑-4-硫酰)-2-氯-6，6-二氟-[1，3]间二氧杂戊环-[4，5-f]苯并咪唑无色固体，其熔点在128℃到131℃之间。
Claims (5)
1.下式(II)代表的1，3-二氢苯并咪唑酮类化合物
其中A：代表有1或2个碳原子的任意卤代的亚烷基，
X：代表氧或硫。
2.权利要求1的1，3-二氢苯并咪唑酮类化合物，其中
A：代表任意被氟和/或氯单取代或双取代的亚甲基或者代表被氟和/或氯任意单取代至四取代的亚乙基，
X：代表氧或硫。
3.权利要求1的1，3-二氢苯并咪唑酮类化合物，其中
A：代表-CH2-、-CF2-、-CCl2-、-CF2-CF2-、-CHF-CF2-、-CHF-CHF-、-CF2-CFCl-或-CFCl-CFCl-；
X：代表氧或硫。
4.权利要求6的1，3-二氢苯并咪唑酮类化合物，它是下式所示的化合物：
5.制备权利要求1的式(II)所示的1，3-二氢苯并咪唑酮类化合物的方法，其特征在于将下式(III)的苯二胺类化合物进行下述的反应
其中A的定义同权利要求1，
a)在稀释剂存在下于10℃-120℃的温度下，与下式(IV)的碳酰氯反应或者
b)在稀释剂存在下于10℃-80℃的温度下，与下式(V)的1，1-羰基二咪唑反应
或者
c)在130℃-200℃的温度下，任选在稀释剂存在下，与下式(VI)的尿素反应或者
d)在20℃-100℃的温度下和在稀释剂存在下，与下式(VII)的O-乙基黄原酸钾反应
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19731799.5 | 1997-07-24 | ||
| DE19731799 | 1997-07-24 | ||
| DE19745692.8 | 1997-10-16 | ||
| DE19745692A DE19745692A1 (de) | 1997-07-24 | 1997-10-16 | Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-benzimidazol-Derivaten |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN98116139A Division CN1100780C (zh) | 1997-07-24 | 1998-07-21 | 2－氯苯并咪唑衍生物的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1425665A true CN1425665A (zh) | 2003-06-25 |
Family
ID=26038537
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN98116139A Expired - Fee Related CN1100780C (zh) | 1997-07-24 | 1998-07-21 | 2－氯苯并咪唑衍生物的制备方法 |
| CN02126958A Pending CN1425665A (zh) | 1997-07-24 | 2002-07-24 | 2－氯苯并咪唑衍生物的制备方法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN98116139A Expired - Fee Related CN1100780C (zh) | 1997-07-24 | 1998-07-21 | 2－氯苯并咪唑衍生物的制备方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6054589A (zh) |
| EP (1) | EP0893445A1 (zh) |
| JP (1) | JPH11116576A (zh) |
| KR (1) | KR19990013890A (zh) |
| CN (2) | CN1100780C (zh) |
| DE (1) | DE19745692A1 (zh) |
| HU (1) | HUP9801646A3 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014201972A1 (zh) * | 2013-06-17 | 2014-12-24 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10005278A1 (de) * | 2000-02-07 | 2001-08-09 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfonyl-imidazol-Derivaten |
| DE10005277A1 (de) * | 2000-02-07 | 2001-08-09 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-bezimidazol-Derivaten |
| US8255235B2 (en) * | 2001-09-07 | 2012-08-28 | United States Postal Service | Item tracking and anticipated delivery confirmation system method |
| CN108558888A (zh) * | 2018-05-31 | 2018-09-21 | 兰州大学 | 一种吩嗪并咪唑酮的合成方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH644116A5 (de) * | 1980-08-21 | 1984-07-13 | Hoffmann La Roche | Imidazolderivate. |
| IL71665A (en) * | 1983-05-03 | 1988-05-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Fluoro-(2-pyridyl-methylthio)-dioxolo-(and dioxino-)benzimidazoles,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
| IL75400A (en) * | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| IL76839A (en) * | 1984-10-31 | 1988-08-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| IL76837A0 (en) * | 1984-10-31 | 1986-02-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Benzimidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| DK337086A (da) * | 1985-08-12 | 1987-02-13 | Hoffmann La Roche | Benzimidazolderivater |
| EP0232399A1 (de) * | 1985-08-21 | 1987-08-19 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Neue amine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel |
| DE3605977A1 (de) * | 1986-02-25 | 1987-08-27 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von fluorierten o-diamino-benzo-1,4-dioxenen, das neue 2,2,3,3-tetrafluor-6,7-diaminobenzo-1,4-dioxen und neue fluorierte o-dinitro-benzo-1,4-dioxene |
| JPS63159383A (ja) * | 1986-12-24 | 1988-07-02 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ベンズイミダゾ−ル誘導体 |
| ZA889194B (en) * | 1987-12-11 | 1989-08-30 | Byk Gulden Lomberg Chemisch Fa | Novel benzimidazole derivatives |
| JPH03504497A (ja) * | 1988-05-25 | 1991-10-03 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | 新規フルオルアルコキシ化合物 |
| US5587389A (en) * | 1993-02-17 | 1996-12-24 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Substituted heteroarylaklylthiopyridines for controlling helicobacter bacteria |
| DE19609060A1 (de) * | 1995-08-10 | 1997-02-13 | Bayer Ag | Halogenbenzimidazole |
| PL324890A1 (en) * | 1995-08-10 | 1998-06-22 | Bayer Ag | Halogenbenzimidazoles and their application as microbicides |
-
1997
- 1997-10-16 DE DE19745692A patent/DE19745692A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-07-09 EP EP98112716A patent/EP0893445A1/de not_active Withdrawn
- 1998-07-15 KR KR1019980028627A patent/KR19990013890A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-07-17 JP JP10218655A patent/JPH11116576A/ja active Pending
- 1998-07-17 US US09/118,954 patent/US6054589A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-21 CN CN98116139A patent/CN1100780C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-21 HU HU9801646A patent/HUP9801646A3/hu unknown
-
1999
- 1999-05-07 US US09/307,591 patent/US6028200A/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-07-24 CN CN02126958A patent/CN1425665A/zh active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014201972A1 (zh) * | 2013-06-17 | 2014-12-24 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
| US10196381B2 (en) | 2013-06-17 | 2019-02-05 | Shanghai Huilun Life Science &Technology Co., Ltd | Benzimidazole-2-piperazine heterocyclic compound, pharmaceutical composition containing the same, preparation method and use thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE19745692A1 (de) | 1999-01-28 |
| HU9801646D0 (en) | 1998-09-28 |
| HUP9801646A3 (en) | 2000-04-28 |
| US6054589A (en) | 2000-04-25 |
| HUP9801646A2 (hu) | 1999-06-28 |
| EP0893445A1 (de) | 1999-01-27 |
| KR19990013890A (ko) | 1999-02-25 |
| JPH11116576A (ja) | 1999-04-27 |
| CN1206713A (zh) | 1999-02-03 |
| US6028200A (en) | 2000-02-22 |
| CN1100780C (zh) | 2003-02-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106749194B (zh) | 一种替匹嘧啶的制备方法 | |
| CN1100780C (zh) | 2－氯苯并咪唑衍生物的制备方法 | |
| CN109912520B (zh) | 一种1,5-苯并二氮杂卓化合物及其制备方法 | |
| CN113603569B (zh) | 一种低温氯化制备4-氯-3,5-二甲基苯酚的方法 | |
| CN1960982A (zh) | 制备1,3－二氧戊环－4,6－二酮化合物的方法 | |
| CN110746365B (zh) | 一种4-硫氰基-1,4,5-三取代的1,2,3-三唑的制备方法 | |
| CN1178918C (zh) | 多种抗病性抑制剂吖啶衍生物的合成 | |
| CN106397516A (zh) | 坎格雷洛中间体及其制备方法和应用 | |
| CN108409745A (zh) | 一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法 | |
| CN109761914B (zh) | 一种制备5-三氟甲基尿嘧啶的方法 | |
| CN1190429C (zh) | 制备2－氯－5－氯甲基－1,3－噻唑的方法 | |
| CN111484455A (zh) | 一种2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶的合成方法 | |
| CN111303045A (zh) | 2-乙氧基-4,6-二氟嘧啶的生产工艺 | |
| CN111620875B (zh) | 咪唑并吡嗪类化合物的制备工艺 | |
| CN1488629A (zh) | 制备三唑类抗真菌药物的方法 | |
| CN114524802B (zh) | 一种喹啉化合物的合成方法 | |
| CN114560845B (zh) | 喹啉化合物的晶型ɑ及其制备方法和应用 | |
| CN114524803B (zh) | 一种喹啉化合物中间体的合成方法 | |
| CN110452201B (zh) | 一种苯并呋喃类杂环磺酰氯的合成方法 | |
| CN104530015B (zh) | 一种阿伐那非的制备方法 | |
| CN112079764B (zh) | 一种舒尼替尼中间体5-氟吲哚-2-酮的合成方法 | |
| CN1279028C (zh) | 苯磺酰脲除草剂原药及其制剂的制备方法 | |
| CN117466818B (zh) | 一种无溶剂法制备2-芳基咪唑啉类化合物的方法 | |
| CN103833673A (zh) | 一种制备4-甲基-2-氨基苯并噻唑的方法 | |
| CN1154639C (zh) | 5-氨基吡唑-4-羧酸酯衍生物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |