CN1154639C - 5-氨基吡唑-4-羧酸酯衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及5-氨基吡唑-4-羧酸酯衍生物及其制备方法。所述衍生物是药品和农用化学品的一类重要的中间体。
Description
本发明涉及5-氨基吡唑-4-羧酸酯衍生物及其制备方法。所述衍生物是药品和农用化学品的一类重要的中间体。例如，采用本发明的方法可以制备5-氨基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯，通过重氮化的方法，随后利用已知技术消除氨基将其转变为农用化学品的一种有用的中间体，1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯(日本公开专利平1-106866)。
具有吡唑结构的一系列化合物已用作药品、农用化学品，尤其杀菌剂。相应地，开发高效制备含有吡唑结构化合物的方法变得十分必要。具体而言，5-氨基吡唑-4-羧酸酯衍生物是该领域中制备的重要的中间体。
就传统而言，5-氨基吡唑衍生物有不同的制备方法。例如，日本专利公报平6-503069叙述了制备一系列5-氨基吡唑衍生物的方法，它是通过式(5)的氰基链烯基化合物与式(6)的肼类化合物在碱性条件下缩合反应而成，式(5)化合物如下：
其中，L是C1-C4的烷氧基，R5是氢原子或未取代或卤代的C1-C4烷基，R6是氰基、-CO-R7基或-CS-R7基，其中，R7是羟基、C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基，式(6)化合物如下：
其中，R8是苯基，它可以被C1-C8烷基或被C1-C8的羟烷基取代，并可被1-3个卤素原子、硝基、C1-C4烷基、部分或全部卤代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基或-NR9R10基进一步取代或未进一步取代，其中，R9和R10是氢原子或C1-C4烷基，而所述苯基另外总共可有4或5个卤原子。
J.Heterocycl.Chem.
12 1199-1205(1975)报道了根据下述反应式(A)的4-氰基-5-氨基吡唑衍生物的制备方法：
反应式(A)
其中，R11是苯基、对位取代苯基或对位取代的苄基，R12是氢原子、甲基或羟乙基。
在这些方法中，用来与肼衍生物缩合的氰基链烯烃衍生物是β-烷氧丙烯腈的衍生物。
在Zh.Org.Khim.
17，No.2，268-272(1981)中报道了在式(5)中L部分(消除基团)为非烷氧基的取代基的例子。在这个报道中，5-氨基吡唑-4-羧酸酯化合物根据反应式(B)来制备：
反应式(B)
5-氨基吡唑-4-羧酸酯衍生物通过3-羟基-2-烯-羧酸酯的一种碱金属盐与五氯化磷进行氯化反应，随后使生成的2-氯代氰基烯烃衍生物与肼衍生物反应来制备。在这个方法中，容易形成氨基吡唑衍生物的异构体。
如上所述，在制备5-氨基吡唑-4-羧酸酯衍生物的已知方法中，应用了烷氧基或氯原子作为消除基团。这样必须引入制备氰基链烯烃衍生物原料的多余步骤。
因此，本发明的目的是提供一种制备5-氨基吡唑-4-羧酸酯衍生物的新方法。它能在工业上容易、有效地实施，通过本法制备的5-氨基吡唑-4-羧酸酯衍生物中异构体含量低。
作为解决上述问题进行的大量调研的结果，本发明者已发现通过肼类化合物与2-氰基-3-羟基-2-烯-羧酸酯的碱金属盐直接反应可以选择性和高效地形成所需的5-氨基吡唑-4-羧酸酯衍生物。而2-氰基-3-羟基-2-烯-羧酸酯的碱金属盐可以用有稳定供应的羧酸酯化合物和氰基乙酸酯采用已知技术简单地合成。这样，就完成了本发明。
这样，本发明的一个方面是制备式(1)所示的5-氨基吡唑-4-羧酸酯衍生物的方法：
其中，R1是直链或支链的C1-C4烷基基团，其可被一个卤素原子取代，R2是氢原子、直链或支链的C1-C4烷基基团或未取代或取代的苯基基团，R3是直链或支链的C1-C4烷基基团；该方法包括式(2)所示的化合物与式(3)所示的肼类化合物或其水合物、盐酸盐、氢溴酸盐或硫酸盐进行的反应，所述式(2)化合物为：
其中，R1和R3与前面的一致，M是一种碱金属，弯折线是单键，表明式(2)的化合物并不局限于E-异构体或Z-异构体之一，所述式(3)化合物为：
其中，R2如前所述一致。
本发明的另一方面是式(4)所示的5-氨基吡唑-4-羧酸酯衍生物：
其中，R2a是直链或支链的C1-C4烷基基团，R3a是氢原子或直链或支链的C1-C4烷基基团。
从应用式(2)所示化合物的碱金属盐制备杂环化合物的角度来看，本发明是独一无二的。
在本发明中，由式(1)所示的所需化合物根据反应式(C)，通过式(2)所示的化合物与式(3)所示的肼衍生物或其水合物或盐反应来制备。如有必要，反应在溶剂中进行。
反应式(C)
由式(2)所示的化合物以碱金属盐的烯醇式互变异构体来表示。两种异构体，即E-和Z-异构体均以碱金属盐存在。同时，由于酮-烯醇的平衡关系互变异构体可以存在，从而，酮式互变异构体的碱金属盐的存在在反应式(D)中得到证实：
反应式(D)
其中，M是一种碱金属原子。在本发明中，这三种异构体中的任何一种都可用于此反应中，同理也可使用它们的混合物。
在式(2)中，M是一种碱金属原子，最好是钠原子。
式(1)中R1所示的基团是未取代或卤代、直链或支链C1-C4烷基基团。具有代表性的基团包括，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氯乙基、七氯丙基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和五氟乙基。所述基团的存在被认为有利于式(2)所示的化合物的稳定。从高度稳定性的角度出发，所述基团优选为氟代直链或支链的C1-C4烷基，更优选三氟甲基。
R2所示基团包括如氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和其它直链或支链C1-C4烷基以及未取代或取代的苯基。优选的基团是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和其它直链或支链C1-C4烷基。
R3所示基团包括如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和其它直链或支链C1-C4烷基。
使用的肼衍生物的盐类优选一盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐和草酸盐，更优选硫酸盐。
如有必要，此反应在惰性溶剂或稀释剂中进行。代表性的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇和其它醇类；乙醚、二异丙醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基甲烷、2-甲氧乙基醚、二噁烷、四氢呋喃和其它醚类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯和其它酯类；苯、甲苯、二甲苯和其它芳烃；碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二苯酯和其它碳酸酯；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯和其它卤代烃；N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1-甲基-2-吡咯烷酮和其它极性溶剂。同样也可使用混合溶剂。
在本发明的方法中，用式(2)简单表示的化合物在无酸的条件下可与式(3)表示的肼类化合物或其水合物、盐酸盐、氢溴酸盐或硫酸盐进行反应。然而，此反应最好在酸性环境中进行。酸最好采用如盐酸、硫酸、磷酸、硼酸和其它矿物酸；甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、五氟丙酸和其它有机酸；甲磺酸和其它有机磺酸；五氧化二磷、二氧化硫气体和其它酸性氧化物；硫酸氢钠、硫酸氢钾和其它硫酸氢盐类；氯化锌和其它路易斯酸；沸石和其它固体酸；离子交换树脂。特别优选的酸是三氟乙酸、五氟丙酸和其它氟代羧酸。
无水硫酸镁、无水硫酸钠、分子筛、沸石和其它脱水的材料也可用于该反应体系。
其它可加入的物质包括相转移催化剂如氯化四丁铵、溴化四丁铵、碘化四丁铵、氯化苄基三乙铵和其它季铵盐；冠醚如12-冠-4、15-冠-5和18-冠-6。
本发明反应中采用的起始物是按化学计量量加入。这些材料中的一种可以过量。
反应在0℃-180℃进行，优选20℃-150℃，更优选在常压下溶剂的沸点或溶剂的固有蒸汽压下进行。
反应时间从5分钟至72小时变动，最好是3-48小时。
作为反应起始物的式(2)化合物可以通过已知技术方法用有稳定供应的羧酸化合物和氰基乙酸酯化合物容易地制得。市售的式(3)所示的肼类化合物可用于本发明。
通过本发明方法得到的、用式(1)所示的5-氨基吡唑-4-羧酸酯衍生物在碱如氢氧化钠的存在下水解可稳定地转化为5-氨基吡唑-4-羧酸衍生物。
在通过本发明方法制备并用式(1)表示的化合物中，用式(4)所示的化合物，即在吡唑基团的3位具有三氟甲基的5-氨基吡唑-4-羧酸衍生物是一种新的化合物。在日本专利公开(Kohyo)说明书平6-503069中公开了具有通式的包括用式(4)所示的化合物在内的各种化合物。然而却未能发现关于本发明中式(4)所示的化合物的具体描述。估计其原因是难于制备式(5)中R5是三氟甲基，而L是烷氧基的化合物，也就是说，如式(1)所示的原料。实际上，可以从原料找到其具体描述。
下面本发明将用实施例和参考例来详细说明。然而，这些例子并不对本发明范围构成限制。
参考例1
2-氰基-3-羟基-4，4，4-三氟-2-丁烯酸乙酯钠盐的合成
在室温下，往已溶有24.0克(1.04摩尔)金属钠的400毫升乙醇的溶液中边搅拌边滴加113.1克(1.00摩尔)氰基乙酸乙酯。搅拌1小时后，往反应混合液中滴加150.0克(1.05摩尔)三氟乙酸乙酯，并在同样的温度下搅拌3小时。反应完成后，将全部反应物在减压下进行浓缩，沉淀的固体即是所需的产品。可获得221.86克的2-氰基-3-羟基-4，4，4-三氟-2-丁烯酸乙酯钠盐。收率是96％。通过NMR分析可获得下述结果。
1H-NMR(丙酮-d6，δppm)：1.21(3H，t，J＝6.9Hz)，4.09(2H，q，J＝6.9Hz)
实施例1
5-氨基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯的合成
在20毫升的碳酸二甲酯中悬浮分散通过参考例1获得的2.31克(10毫摩尔)的2-氰基-3-羟基-4，4，4-三氟-2-丁烯酸乙酯钠盐和2.88克(20毫摩尔)的硫酸甲肼，将该悬浮液在80℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。在减压的条件下将滤液浓缩。沉淀出来的固体用二异丙基醚进行重结晶。得到所要的0.95克白色固体的5-氨基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯。收率为40％。通过气相色谱证实此化合物中无异构体杂质的污染。通过NMR分析可获得下述结果。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.34(3H，t，J＝7.3Hz)，3.67(3H，s)，4.30(2H，q，J＝7.3Hz)，5.24(2H，br)
熔点：120-121℃
实施例2
5-氨基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯的合成
在室温下，在20毫升碳酸二甲酯中悬浮并搅拌由参考例1获得的2.31克(10毫摩尔)2-氰基-3-羟基-4，4，4-三氟-2-丁烯酸乙酯钠盐、2.88克(20毫摩尔)硫酸甲肼和3.0克的3A分子筛。加入1.14克三氟乙酸后，在80℃下将混合物搅拌20小时。反应物冷却至室温并过滤，滤液在减压下进行浓缩。分离出来的固体用二异丙醚重结晶。可得到2.02克所要的白色固体的5-氨基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯。收率是85％。通过气相色谱证实此化合物中无异构体杂质的污染。通过NMR分析可获得下述结果。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.34(3H，t，J＝7.3Hz)，3.67(3H，s)，4.30(2H，q，J＝7.3Hz)，5.24(2H，br)
熔点：120-121℃
实施例3
5-氨基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸甲酯的合成
通过与参考例1相似的方法制备2-氰基-3-羟基-4，4，4-三氟-2-丁烯酸甲酯钠盐，通过与实施例2相同的方法反应可得到所要的白色固体的5-氨基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸甲酯。收率为82％。通过NMR分析可获得下述结果。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：3.66(3H，s)，3.82(3H，s)，5.92(2H，br)
熔点：164-165℃
实施例4
5-氨基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸异丙酯的合成
通过与参考例1相似的方法制备2-氰基-3-羟基-4，4，4-三氟-2-丁烯酸异丙酯钠盐，通过与实施2相同的方法反应可得到所要的白色固体的5-氨基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸异丙酯。收率为75％。通过NMR分析可获得下述结果。
1H-NMR(CDCl3，δppm)：1.31(6H，d，J＝7.2Hz)，3.66(3H，s)，5.09-5.21(3H，m)
熔点：108-110℃
实施例5
5-氨基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸的合成
往10毫升水中加入2.37克(10毫摩尔)的5-氨基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯和0.44克(11毫摩尔)的氢氧化钠，在60℃下搅拌10小时。冷却至室温后，反应混合物用甲苯洗涤。加入浓盐酸调节所得水溶液的pH值至1。将沉淀物过滤并干燥可得到1.78克所要的白色固体的5-氨基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸。收率为85％。通过NMR分析可获得下述结果。
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)：3.61(3H，s)，6.55(2H，br)，12.40(1H，br)
熔点：216-218℃
比较例1
2-氰基-3-羟基-4，4，5，5，5-五氟-2-戊烯酸乙酯的合成
在室温下，在20毫升四氢呋喃中溶解3.39克(30毫摩尔)的氰基乙酸乙酯和6.06克(60毫摩尔)三乙胺并搅拌。然后，在室温下滴加5.47克(30毫摩尔)的五氟丙酰氯并搅拌5小时。然而，经证实无所需产品的生成。
比较例2
5-氨基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯的合成
往9毫升乙醇中边搅拌边加入3.0克(13.2毫摩尔)的3-氯-2-氰基-4，4，4-三氟-2-丁烯酸乙酯并加温至72℃。另外，在6毫升乙醇中溶解0.61克(13.2毫摩尔)甲肼和1.34克(13.2毫摩尔)三乙胺并用25分钟滴加入到上述溶液中。经过2.5小时后，将反应物冷却至室温并用用PLC进行分析，证实有所要的5-氨基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸乙酯的生成，其收率为47％。同时，其异构体，即4-氰基-5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基吡唑和4-氰基-3-羟基-1-甲基-5-三氟甲基吡唑在反应中亦有生成，它们的收率分别为42％和5％。难以通过简单方法来分离这些异构体。
反应式E
本发明的效果
本发明是制备式(1)所示的5-氨基吡唑-4-羧酸酯衍生物的一种新方法。本发明方法一般所用原料易于获得且容易处理，而且可以减少异构体的生成，而这一点在常规工业制备生产中是个问题。尽管有异构体的生成，本发明方法仍然具有分离简单、合成路线短的特点。
此外，式(4)所示的新的5-氨基-3-三氟甲基吡唑-4-羧酸酯衍生物是药品和农用化学品，尤其杀菌剂的一种重要中间体。
Claims (19)
1.制备式(1)所示的5-氨基吡唑-4-羧酸酯衍生物的方法：
其中，R1是直链或支链的C1-C4的烷基基团，它可被卤素原子所取代，R2是氢原子、直链或支链的C1-C4的烷基基团或未取代或取代的苯基基团，R3是直链或支链的C1-C4烷基基团，该方法包括使式(2)所示的化合物与式(3)所示的肼化合物或其水合物、盐酸盐、氢溴酸盐或硫酸盐反应，所述式(2)化合物如下：
其中，R1和R3与上面的一致，M是碱金属，弯折线是单键，表示式(2)所示化合物并不局限于E-或Z-异构体中的一种，所述式(3)化合物如下：
其中，R2与上面的一致。
2.根据权利要求1的制备5-氨基吡唑-4-羧酸酯衍生物的方法，其中，所述反应在酸的存在下进行。
3.根据权利要求1的制备5-氨基吡唑-4-羧酸酯衍生物的方法，其中，所述反应在脱水剂存在下进行。
4.根据权利要求2的制备5-氨基吡唑-4-羧酸酯衍生物的方法，其中，所述反应在脱水剂存在下进行。
5.根据权利要求1的制备5-氨基吡唑-4-羧酸酯衍生物的方法，其中，R1是氟代直链或支链C1-C4烷基基团。
6.根据权利要求1的制备5-氨基吡唑-4-羧酸酯衍生物的方法，其中，R1是氟代直链或支链C1-C4烷基基团，R2和R3是直链或支链C1-C4烷基基团，M是钠原子。
7.根据权利要求2的制备5-氨基吡唑-4-羧酸酯衍生物的方法，其中，R1是氟代直链或支链C1-C4烷基基团，R2和R3是直链或支链C1-C4烷基基团，M是钠原子。
8.根据权利要求3的制备5-氨基吡唑-4-羧酸酯衍生物的方法，其中，R1是氟代直链或支链C1-C4烷基基团，R2和R3是直链或支链C1-C4烷基基团，M是钠原子。
9.根据权利要求4的制备5-氨基吡唑-4-羧酸酯衍生物的方法，其中，R1是氟代直链或支链C1-C4烷基基团。
10.根据权利要求5的制备5-氨基吡唑-4-羧酸酯衍生物的方法，其中，氟代直链或支链C1-C4烷基基团是三氟甲基基团。
11.根据权利要求1的制备5-氨基吡唑-4-羧酸酯衍生物的方法，其中，R1是三氟甲基基团，R2和R3是直链或支链C1-C4烷基基团。
12.根据权利要求2的制备5-氨基吡唑-4-羧酸酯衍生物的方法，其中，R1是三氟甲基基团，R2和R3是直链或支链C1-C4烷基基团。
13.根据权利要求3的制备5-氨基吡唑-4-羧酸酯衍生物的方法，其中，R1是三氟甲基基团，R2和R3是直链或支链C1-C4烷基基团。
14.根据权利要求4的制备5-氨基吡唑-4-羧酸酯衍生物的方法，其中，R1是三氟甲基基团，R2和R3是直链或支链C1-C4烷基基团。
15.根据权利要求11的制备5-氨基吡唑-4-羧酸酯衍生物的方法，其中，M是钠原子。
16.根据权利要求12的制备5-氨基吡唑-4-羧酸酯衍生物的方法，其中，M是钠原子。
17.根据权利要求13的制备5-氨基吡唑-4-羧酸酯衍生物的方法，其中，M是钠原子。
18.根据权利要求14的制备5-氨基吡唑-4-羧酸酯衍生物的方法，其中，M是钠原子。
19.式(4)所示的5-氨基吡唑-4-羧酸酯衍生物：
其中，R2a是直链或支链C1-C4烷基基团，R3a是氢原子或直链或支链的C1-C4烷基基团。
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