CN101048387A - 苯基2－嘧啶酮及其新的中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
制备式(I)化合物或其盐的方法，其中R代表氢原子或二氟甲烷磺酰基，其特征在于，式(II)化合物或其盐，其中R具有与上述相同的定义，n代表0或1，在过氧化氢和乙酸的存在下发生反应。
Description
发明领域
本发明涉及化学方法的技术领域。特别地，本发明涉及苯基2-嘧啶酮及其新的中间体的制备方法。
背景技术
式(I)化合物或其盐，
其中R代表氢原子或二氟甲烷磺酰基，
作为制备工业用途的活性物质的中间体是有用的，例如，作为农用药剂应用的化合物如2-[1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-1-羟甲基]-6-甲氧基甲基-N-二氟甲烷磺酰苯胺，二氟甲烷磺酰苯胺的衍生物表现出除草剂的作用(例如参见日本公开的专利出版物No.2000-44546，WO 02/32882，WO 03/212861)。
已知的式(I)化合物的制备方法不是十分令人满意，例如，在反应步骤的数量、制备产率或安全性方面。现已发现式(I)化合物或其盐可以通过一种方法获得，其特征在于，使式(II)化合物或其盐
其中R具有与上述式(I)中相同的定义，n代表0或1，
在过氧化氢和乙酸的存在下反应。
根据本发明上述的制备方法，令人惊讶地，在工业上可廉价获得的过氧化氢和乙酸的存在下，式(I)化合物可以通过使用式(II)的新的化合物优量、高产地获得。因此，本发明的所述方法对以工业规模制备上述式(I)化合物是非常有用的。以下更详细地描述了本发明的所述方法。
所述方法可通过以下的反应方案举例说明，例如，2-[1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-1-甲基硫代甲基]-6-甲氧基甲基-N-二氟-甲烷磺酰苯胺、过氧化氢和乙酸在本发明的制备方法中用作起始物：
用作起始物的式(II)化合物或其盐是新的化合物，在现有的文献中还没有它们的描述。
根据WO 96/41799所描述的方法，式(II)化合物，例如在式(II)中n代表0、R代表氢原子，即式(IIa)所代表的2-[(4，6-二甲氧基嘧啶基)-甲基硫代甲基]-6-甲氧基甲基苯胺，
在叔丁基次氯酸酯的存在下，可通过使2-甲氧基甲基苯胺与2-甲基硫代甲基-4，6-二甲氧基嘧啶或其盐发生反应而易于制备。上述的2-甲氧基甲基苯胺本身是已知化合物，并且可根据TetrahedronLetters，Vol.30(1)，p.47-50，1989所描述的方法易于制备。上述的2-甲基硫代甲基-4，6-二甲氧基嘧啶本身也是已知化合物，可根据WO 96/41799所描述的方法易于制备。
根据日本公开专利出版物No.2000-44546，Journal ofMedicinal Chemistry，Vol.13(1)，p.137，1970所描述的方法，式(II)化合物或其盐，例如在上述式(II)中n代表0、R代表二氟甲烷磺酰基，即该化合物由以下的式(IIb)表示，
可通过使上述式(IIa)化合物或其盐与二氟甲烷磺酰氯发生反应而易于制备。
类似于Journal of Chemical Society，Perkin Trans 2，p.405-412，1987所描述的方法，式(II)化合物或其盐，例如在上述式(II)中n代表1、R代表氢原子或二氟甲烷磺酰基，即该化合物由以下的式(IIc)表示，
其中R具有与上述相同的定义，
可通过使上述式(IIa)或(IIb)化合物或其盐与过氧化氢水溶液发生反应而易于制备。
根据本发明，在所述方法中使用的过氧化氢是有机化学领域著名的化合物，并且优选使用，例如，过氧化氢水溶液。优选使用过氧化氢的范围通常为约1～约5摩尔，特别优选为约1～约3摩尔每1摩尔的上述式(II)化合物。例如，可以使用水溶液中过氧化氢含量为30～35wt％的过氧化氢水溶液。也可以使用不同水含量的过氧化氢水溶液，即，水溶液中过氧化氢含量为3～30wt％的过氧化氢水溶液。还可以使用具有更高含量过氧化氢的过氧化氢水溶液。原则上，100％的过氧化氢可被用于引导反应物过氧化氢发生反应。出于实用目的，优选可以使用商购可得的过氧化氢含量为30～35wt％的过氧化氢水溶液。
在所述方法中，乙酸可被过量使用同时起到溶剂的作用。乙酸可以实质上无水的乙酸(100％乙酸)的形式引入。也可以使用具有不同水含量的含水乙酸。由于过氧化氢可被用作过氧化氢水溶液，在这种情况下，即使引入100％的乙酸，所述溶剂将含有一些水分。可能的水含量依赖于所需的溶剂性质。因此，可以使用冰醋酸(96～99.5％的含水乙酸)或工业乙酸(30～50％的含水乙酸)或甚至更稀释的含水乙酸。
虽然优选使用以上描述的不含其它溶剂(水除外)的反应物，若需要也可以使用一些其它的溶剂。可使用的溶剂是那些不易与过氧化氢反应的溶剂。例如，可使用的溶剂如卤化脂族烃类如二氯甲烷或脂族醇类如乙醇。
根据本发明，在所述方法中的所述反应可于通常在约15℃～约120℃的温度范围内进行，优选约15℃～约100℃。尽管反应时间依赖于所用的反应温度，它通常为约1～约96小时，优选约1～约48小时。并且尽管该反应可通常在常压下进行，它也可任选地在加压或减压下进行。
根据本发明的制备方法的优选方案，式(I)的目标化合物可通过以下反应获得：在乙酸中，将约1～约2.5摩尔过氧化氢水溶液每1摩尔式(II)化合物，于室温反应约1～约20小时，进一步于约40～约100℃反应约1～约10小时。
式(I)和(II)化合物可形成盐，通过加入适当的无机或有机酸诸如HCl、HBr、H2SO4或HNO3，单官能或双官能的羧酸或磺酸，碱性基团诸如氨基或经取代的氨基，各自形成相应的铵盐。所述的盐为化合物(I)或(II)和酸形成的铵盐，例如，氢卤酸如盐酸或氢溴酸，此外，磷酸、硝酸、硫酸、单官能或双官能的羧酸和羟基羧酸，如乙酸、草酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、山梨酸或乳酸，还有磺酸，如对-甲苯磺酸和1，5-萘二磺酸。
式(I)或(II)的酸加成化合物可通过常用的方法形成盐以一种简单的方式获得，例如，将式(I)化合物溶解于适当的有机溶剂中，诸如甲醇、丙酮、二氯甲烷或苯，并从0至100℃加入酸。根据本发明，盐和式(I)的混合盐可在所述反应的过程中形成，特别如果式(II)化合物的盐被用作起始物。盐可用已知的方式分离，例如，通过过滤，并且如果适当，可通过惰性有机溶剂清洗纯化。
在优选的实施方案中，该反应通过使用式(II)化合物，并以它们的自由氨基化合物(R＝氢)或磺酰胺(R＝二氟甲烷磺酰基)的形式分离式(I)化合物来完成。
所述反应混合物的逐步建立可通过类似的已知方法实现，如用水稀释后再用有机溶剂萃取。进一步的纯化方法如色层析法、在减压下蒸馏法或结晶法，任选地，通过盐。
本发明所述化合物的制备的更多具体的实施例由以下的实施例说明。然而，本发明不应仅限于这些实施例。在所述实施例中，溶剂比为体积比；如果没有其它特定说明其它比值为重量比。用作乙酸的冰醋酸具有乙酸含量99wt％。
具体实施方案
合成实施例1
将2-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基硫代甲基]-6-甲氧基甲基苯胺(0.240g)用冰醋酸(2ml)稀释，并于室温向其中加入30～35％过氧化氢水溶液(0.080ml)。将该混合物于室温下搅拌16小时，然后于40～50℃继续搅拌5小时。待该反应溶液降至室温，用水稀释，然后加入乙酸乙酯和少量的亚硫酸钠。分离有机相并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去乙酸乙酯后，所获得的粗产物通过硅胶柱层析法纯化，使用乙酸乙酯与己烷1∶5的混合溶剂作为洗脱液获得2-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)羰基]-6-甲氧基甲基苯胺(0.178g，产率82％)；
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ[ppm]＝3.34(3H，s)，3.96(6H，s)，4.55(2H，s)，6.11(1H，s)，6.53(1H，t)，7.13(2H)，7.24(1H，d)，7.37(1H，d)
合成实施例2
将2-[1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-1-甲基硫代甲基]-6-甲氧基甲基-N-二氟甲烷磺酰苯胺(0.15g，0.33mmol)用冰醋酸(3ml)稀释，并在室温下，向其中加入30-35％过氧化氢水溶液(0.032ml)。将该混合物于室温下搅拌16小时，然后于80℃继续搅拌3小时。
待该反应溶液降至室温，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取三次。有机相经水洗涤并干燥。减压蒸馏除去乙酸乙酯后，所获得的油状物质通过柱层析法纯化，使用乙酸乙酯与己烷1∶2的混合溶剂作为洗脱液获得2-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)羰基]-6-甲氧基甲基-N-二氟甲烷磺酰苯胺(0.1g，产率83％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ[ppm]＝3.44(1H，s)，3.93(6H，s)，4.74(2H，s)，6.08-6.43(1H，t)，6.18(1H，s)，7.38-7.43(1H，t，J＝9Hz)，7.62-7.65(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，7.71-7.74(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)
合成实施例3(起始物的合成)
将2-甲氧基甲基苯胺(0.68g，4.96mmol)溶解于二氯甲烷(50ml)中并冷却该溶液至-70℃。向该冷却的溶液中逐滴加入叔丁基次氯酸酯(0.54g，4.96mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，并于-70℃搅拌该溶液10分钟。向所获得的反应溶液中逐滴加入2-甲基硫代甲基-4，6-二甲氧基嘧啶(0.893g，4.46mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，并于-70℃搅拌该溶液30分钟。向所获得的反应溶液中加入28％甲醇钠的甲醇溶液(4ml)，并搅拌该溶液直至达到室温。向该反应溶液中加入水并分离有机相。水相再以二氯甲烷萃取两次。所述有机相经水洗涤并干燥。然后，减压蒸馏除去二氯甲烷，所获得的油状物质通过柱层析法纯化，使用乙酸乙酯与己烷1∶6的混合溶剂作为洗脱液获得油状物质2-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-甲基硫代甲基]-6-甲氧基甲基苯胺(0.88g，产率53％)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]＝2.03(3H，s)，3.33(3H，s)，3.92(6H，s)，4.48(3H，s)，5.08(1H，br)，5.16(1H，s)，5.89(1H，s)，6.66-6.73(1H，m)，6.99-7.02(1H，m)，7.47-7.50(1H，m).
合成实施例4(起始物的合成)
在室温下，向2-甲氧基甲基-6-[1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-1-(甲基硫代)甲基]-苯胺(230mg)的冰醋酸溶液(2ml)中加入30～35％过氧化氢水溶液(71mg)，同时于室温下搅拌该反应溶液1小时。
用水稀释该反应溶液后，用乙酸乙酯萃取三次。有机相经水洗涤并干燥。然后，减压蒸馏除去乙酸乙酯，所获得的油状物质通过柱层析法纯化，使用二氯甲烷和丙酮8∶1的混合溶剂作为洗脱液获得2-甲氧基甲基-6-[1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-1-(甲基亚硫酰基)甲基]-苯胺(200mg，产率82％)；
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ[ppm]＝2.55(3H，s)，3.35(3H，s)，3.95(6H，s)，4.50(2H)，5.1-5.3(3H)，5.47(1H，s)，5.96(1H，s)，6.68(1H，t)，7.14(1H，d)，7.25(1H，d).
合成实施例5(起始物的制备)
将2-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基硫代甲基]-6-甲氧基甲基苯胺(0.36g，1.07mmol)溶解于二氯甲烷(2ml)中，并向其中加入吡啶(0.10g，1.29mmol)。冷却该溶液至-5℃并向其中加入二氟甲烷磺酰氯(0.19g，1.29mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。于室温下搅拌该反应溶液4天。然后，向其中加入水并以二氯甲烷萃取该混合物三次。
有机相经水洗涤并干燥。然后，减压蒸馏除去二氯甲烷，所获得的油状物质通过柱层析法纯化，使用乙酸乙酯与己烷1∶6的混合溶剂作为洗脱液获得晶体2-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-甲基硫代甲基]-6-甲氧基甲基-N-二氟甲烷磺酰苯胺(0.25g，产率52％)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ[ppm]＝2.04(3H，s)，3.40(3H，s)，3.94(6H，s)，4.58(1H，d，J＝12Hz)，4.71(1H，d，J＝12Hz)，5.70(1H，s)，5.89(1H，s)，6.70(1H，t)，7.35-7.46(2H，m)，8.02-8.05(1H，m).
合成实施例6(起始物的制备)
在室温下，搅拌下向2-[1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-1-甲基硫代]-6-甲氧基甲基-N-二氟甲烷磺酰苯胺(0.50g，1.11mmol)的冰醋酸(8ml)溶液中加入30～35％的过氧化氢水溶液(0.14g，1.34mmol)。于室温下搅拌该反应溶液1.5小时。用水稀释该反应溶液，然后用乙酸乙酯萃取三次。有机相经水洗涤并干燥。减压蒸馏除去乙酸乙酯后，所获得的油状物质通过柱层析法纯化，使用乙酸乙酯与己烷2∶1的混合溶剂作为洗脱液获得2-[(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-1-甲基亚硫酰基甲基]-6-甲氧基甲基-N-二氟甲烷磺酰苯胺(0.51g，产率98％)；
1H NMR(CDCl3，300MHz)，2.44(1.2H，s)，2.74(1.8H，s)，3.40(3H，s)，3.91(2.4H，s)，3.93(3.6H，s)，4.62-4.76(2H，m)，5.93(0.6H，s)，6.02(0.6H，s)，6.03(0.4H，s)，6.33(0.4H，s)，6.60(0.6H，t)，6.71(0.4H，t)，7.33-7.60(3H，m)
上述获得的化合物经NMR测定，约为3∶2非对映异构体的混合物。
Claims (12)
1.制备式(I)化合物或其盐的方法，
其中R是氢原子或二氟甲烷磺酰基，
其特征在于，使式(II)化合物或其盐，
其中R的定义同式(I)，n是0或1，
在过氧化氢和乙酸的存在下发生反应。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，R是氢。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，R是二氟甲烷磺酰基。
4.根据权利要求1至3之一的方法，其特征在于，使用过氧化氢水溶液。
5.根据权利要求1至4之一的方法，其特征在于，式(II)化合物存在于含96～99.5％乙酸的含水乙酸中。
6.根据权利要求1至5之一的方法，其特征在于，使用1～约5摩尔过氧化氢每1摩尔式(II)化合物。
7.根据权利要求1至6之一的方法，其特征在于，所述方法中的所述反应是在15℃～120℃的温度范围内进行的。
8.式(II)化合物或其盐，
其中R代表氢原子或二氟甲烷磺酰基，n代表0或1。
9.根据权利要求8的化合物，其特征在于，R是氢原子，n是0。
10.根据权利要求8的化合物，其特征在于，R是氢原子，n是1。
11.根据权利要求8的化合物，其特征在于，R是二氟甲烷磺酰基，n是0。
12.根据权利要求8的化合物，其特征在于，R是二氟甲烷磺酰基，n是1。
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