KR100967341B1 - 카바페넴 합성 중간체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 O,O-디에틸포스포티오익 안하이드라이드(O,O-diethylphosphorothioic anhydride) 기를 갖는 신규의 중간체를 경유하여, 페넴 또는 카바페넴의 합성 중간체로서 유용한 (R)-4-니트로벤질 4-(3-((R)-1-(치환-옥시)에틸)-4-옥소아제티딘-2-일)-3-옥소펜타노에이트[(R)-4-nitrobenzyl 4-(3-((R)-1-(substituted-oxy)ethyl)-4-oxoazetidin-2-yl)-3-oxopentanoate]를 제조하는 방법 및 상기 신규의 중간체를 제공한다.
상기 신규의 중간체는 공기 중에서 매우 안정하며, 또한 공기 중에서 안정한 반응물인 디에틸 클로로티오포스페이트를 사용하여 온화한 조건으로 제조될 수 있으므로, 본 발명의 제조방법은 불안정한 반응물을 사용하거나 공기 중에 불안정한 중간체를 경유하지 않고 온화한 조건에서 높은 수율로 수행될 수 있다.
카바페넴

Description

카바페넴 합성 중간체의 제조방법{Process for preparing a synthetic intermediate of carbapenems}
본 발명은 페넴 또는 카바페넴의 합성 중간체로서 유용한 (R)-4-니트로벤질 4-(3-((R)-1-(치환-옥시)에틸)-4-옥소아제티딘-2-일)-3-옥소펜타노에이트[(R)-4-nitrobenzyl 4-(3-((R)-1-(substituted-oxy)ethyl)-4-oxoazetidin-2-yl)-3-oxopentanoate]의 제조방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 합성 중간체의 제조에 유용한 신규의 화합물에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 화합물 즉, (R)-4-니트로벤질 4-(3-((R)-1-(치환-옥시)에틸)-4-옥소아제티딘-2-일)-3-옥소펜타노에이트[(R)-4-nitrobenzyl 4-(3-((R)-1-(substituted-oxy)ethyl)-4-oxoazetidin-2-yl)-3-oxopentanoate]은 강력한 항균 활성을 갖는 메로페넴 등의 페넴 또는 카바페넴의 합성에 유용한 중간체이다. 상기 메로페넴(Meropenem)은 호기성 및 혐기성을 포함하는 거의 전 세균에 대하여 광범위한 스펙트럼의 항균 활성을 나타내며, 특히 그람 양성군에 대해 우수한 활성을 갖는다.
Figure 112008023728228-pat00001
식 중, R은 수소 또는 히드록시 보호기이다.
HETEROCYCES,Vol 21, 1984, 29-40 은 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 개시하고 있으며, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-[(1R)-1-히드록시카르보닐에틸]-아제티딘-2-온[3-[(1R)-1-t-butyldimethylsilyloxy]-4-[(1R)-1-hydroxycarbonylethyal]-azetidin-2-one, BSA]에 N,N'-카르보닐디이미다졸(N,N'-carbonyldiimidazole, CDI)를 반응시켜 이미다졸기를 갖는 활성 에스테르를 제조한 다음, 상기 이미다졸기를 갖는 활성 에스테르에 모노-4-니트로벤질 에스테르 마그네슘 염[Mg(O2CCH2CO2PNB)2]을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는다.
Figure 112008023728228-pat00002
상기 반응식 1에 따른 제조방법은 N,N'-카르보닐디이미다졸(CDI)을 사용하여 이미다졸 기를 도입하고 있으나, 상기 N,N'-카르보닐디이미다졸은 수분에 민감하여 공기 중에서 불안정하여 취급이 곤란한 문제점이 있다. 또한, 얻어지는 중간체인 이미다졸기를 갖는 활성 에스테르 또한 수분에 매우 민감하여 공기 중에서 불안정하므로 생산 현장에서 이를 적용하기가 매우 곤란한 문제점이 있다.
상기 종래의 제조방법 상의 문제점을 해결하기 위하여, Yoshimitsu Nagao 등은 BSA 대신 키랄 보조기(chiral auxiliary)가 치환된 화합물을 출발물질로 사용하고, CDI 대신 공기 중에 안정한 이미다졸을 반응시켜 활성 에스테르를 제조하는 것을 개시한 바 있다 (J. Org . Chem 1992, 57, 4243-4249, 반응식 2 참조).
Figure 112008023728228-pat00003
그러나, 반응식 2에 따른 제조방법은 N,N'-카르보닐디이미다졸(CDI)의 사용에 따른 문제점을 해결할 수는 있으나, 여전히 이미다졸기를 갖는 활성 에스테르를 경유하여 화학식 1의 화합물을 제조하기 때문에 역시 생산 현장에서 적용하기가 곤란하다.
본 발명자들은 상기한 종래 기술의 문제점을 해결하고자 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과 신규의 중간체로서 O,O-디에틸포스포티오익 안하이드라이드(O,O- diethylphosphorothioic anhydride) 기를 갖는 중간체(하기 화학식 2의 화합물)를 경유하여 화학식 1의 화합물을 합성할 경우, 상기한 종래기술의 문제점 즉 공기 중에서 불안정한 중간체를 취급하여야 하는 문제점을 해결할 수 있으며, 높은 수율로 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 상기 중간체(즉, 화학식 2의 화합물)는 BSA로부터 공기중에서 안정한 반응물을 사용하여 온화한 조건으로 제조될 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 신규의 중간체를 사용한 페넴 또는 카바페넴의 합성 중간체인 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 합성에 유용한 신규의 중간체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 화학식 2의 화합물과 말론산 모노-4-니트로벤질 에스테르 마그네슘 염[Mg(O2CCH2CO2PNB)2]을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법이 제공된다:
<화학식 1>
Figure 112008023728228-pat00004
Figure 112008023728228-pat00005
상기 화학식 1 및 2에서, R은 수소 또는 t-부틸디메틸실릴 등의 히드록시 보호기이다.
상기 화학식 2의 화합물과 말론산 모노-4-니트로벤질 에스테르 마그네슘 염과의 반응은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 트리부틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 염기 존재하에서, 테트라히드로퓨란, 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 수행될 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물은 화학식 3의 화합물과 디에틸 클로로티오포스페이트를 반응시켜 얻어질 수 있다.
Figure 112008023728228-pat00006
상기 화학식 3에서, R은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 3의 화합물과 디에틸 클로로티오포스페이트와의 반응은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 트리부틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 염기 존재하에서, 테트라히드로퓨란, 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 화학식 2의 화합물이 제공된다:
<화학식 2>
Figure 112008023728228-pat00007
상기 화학식 2에서, R은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 제조방법은 신규의 중간체로서 O,O-디에틸포스포티오익 안하이드라이드(O,O-diethylphosphorothioic anhydride) 기를 갖는 중간체(화학식 2의 화합물)를 경유하여 화학식 1의 화합물을 제조한다. 상기 화학식 2의 화합물은 공기 중에서 매우 안정하며, 또한 BSA로부터 공기 중에서 안정한 반응물인 디에틸 클로로티오포스페이트를 사용하여 온화한 조건으로 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 불안정한 반응물을 사용하거나 공기 중에 불안정한 중간체를 경유하지 않고 페넴 또는 카바페넴의 합성 중간체인 화학식 1의 화합물 온화한 조건에서 높은 수율로 제조할 수 있다.
본 발명은 신규의 중간체인 화학식 2의 화합물과 말론산 모노-4-니트로벤질 에스테르 마그네슘 염[Mg(O2CCH2CO2PNB)2]을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다:
<화학식 1>
Figure 112008023728228-pat00008
<화학식 2>
Figure 112008023728228-pat00009
상기 화학식에서, R은 수소 또는 히드록시 보호기이다.
상기 히드록시 보호기는 카바페넴계 항균제 분야에서 통상적으로 사용되는 t-부틸디메틸실릴 등의 히드록시 보호기이다.
상기 화학식 2의 화합물과 말론산 모노-4-니트로벤질 에스테르 마그네슘 염과의 반응은 통상의 유기 염기 존재하에서 수행될 수 있으며, 상기 유기 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 트리부틸아민 등을 포함한다. 바람직하게는 트리에틸아민을 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은 통상의 유기 용매 중에서 수행될 수 있으며, 상기 유기 용매는 테트라히드로퓨란, 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 아세토니트릴 등을 포함한다. 바람직한 유기 용매로는 메틸렌 클로라이드를 사용할 수 있다.
상기 화학식 2의 화합물은 화학식 3의 화합물과 디에틸 클로로티오포스페이트(diethyl chlorothiophosphate)를 반응시켜 얻어질 수 있다. 상기 디에틸 클로로티오포스페이트는 공기 중에서 매우 안정한 물질이다.
<화학식 3>
Figure 112008023728228-pat00010
상기 화학식 3에서, R은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 3의 화합물과 디에틸 클로로티오포스페이트와의 반응은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 트리부틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 염기 존재하에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민 존재하에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 반응은 테트라히드로퓨란, 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 중에서 수행될 수 있다.
본 발명은 상기 페넴 또는 카바페넴의 합성 중간체인 화학식 3의 화합물을 제조하는데 유용한 화학식 2의 화합물을 제공한다:
<화학식 2>
Figure 112008023728228-pat00011
상기 화학식 2에서, R은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 3의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 합성하는 전체 제조공정을 반응식으로 나타내면 하기 반응식 3과 같다.
Figure 112008023728228-pat00012
상기 반응식 3에서, R은 상기한 바와 같다.
본 발명에 따라 얻어진 화학식 1의 화합물은 종래의 제조방법, 예를 들어, J.Org.Chem 1992, 57, 4243-4249 에 개시된 바에 따라, (R)-4-니트로벤질 4-(3-((R)-1-(치환-옥시)에틸)-4-옥소아제티딘-2-일)-2-디아조-3-옥소펜타노에이트[(R)-4-nitrobenzyl 4-(3-((R)-1-(substituted-oxy)ethyl)-4-oxoazetidin-2-yl)-2-diazo-3-oxopentanoate, 화학식 4의 화합물]로 전환될 수 있다. 또한 상기 화학식 4의 화합물에 있어서 R이 히드록시 보호기인 경우, 공지의 방법에 따라 탈보호화시켜 화학식 5의 화합물로 전환될 수 있다. 이를 반응식으로 나타내면 하기 반응식 4와 같다. 상기 화학식 5의 화합물도 페넴 또는 카바페넴계 항균제의 중간체로서 사용된다.
Figure 112008023728228-pat00013
상기 반응식 4에서, R은 상기한 바와 같다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
Figure 112008023728228-pat00014
화학식 3a의 화합물 10 g을 메틸렌 클로라이드(MC) 40 ml에 가하고, 0 ℃에서 교반하면서, 트리에틸아민(TEA) 5.5 ml을 가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 디에틸 클로로티오포스페이트(DECTP) 6.3 ml를 가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 올린 다음, 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후, 1N HCl 20 ml를 가하고 교반하였다. 유기층을 분리하고, 포화 NaHCO3 용액 20 ml로 세척하고, 다시 소금물 20 ml로 세척하였다. 얻어진 유기층을 감압 증류하고, 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(용리액: 헥산:에틸 아세테이트=2;1)로 정제하여 담황색 고체의 화학식 2a의 화합물 12 g(수율: 80%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 5.9(1H,brs), 4.3-4.2(5H,m), 3.9(1H,m), 3.05(1H,ddm), 2.7(1H,m), 1.3(6H,dd), 1.2(6H,dd), 0.89(9H,s), 0.08 (6H,s)
실시예 2
Figure 112008023728228-pat00015
실시예 1에서 제조한 화학식 2a의 화합물 10 g을 메틸렌 클로라이드(MC) 100 ml에 녹이고 0℃로 냉각한 다음, 트리에틸아민(TEA) 4.6 ml 및 Mg(O2CCH2CO2PNB)2 17.5 g을 가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 0 ℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 1.5N HCl 50 ml를 가하여 교반하였다. 유기층을 분리하여 포화 NaHCO3 용액 50 ml로 세척하고, 다시 소금물 50 ml로 세척하였다. 얻어진 유기층을 감압건조하여 화학식 1a의 화합물 10 g을 얻었다. 얻어진 화학식 1a의 화합물을 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.06(6H,s), 0.87(9H,s), 1.16(3H,d), 1.20(3H,d), 3.63(2H,s), 5.27(2H,s), 5.92(1H,bs), 7.56(2H,d), 8.24(4H aromatic ring proton)
실시예 3
Figure 112008023728228-pat00016
메틸렌 클로라이드(MC) 100 ml에 실시예 2에서 제조한 화학식 1a의 화합물 10 g, p-톨루엔술포닐 아지드(p-toluenesulfonyl azide, p-TsN3) 5.2 g 및 트리에틸(TEA) 3.7 ml를 가하고, 1 시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 1.5N HCl 50 ml을 가하여 교반하였다. 유기층을 분리하여 포화 NaHCO3 용액 50 ml로 세척하고, 다시 소금물 50 ml로 세척하였다. 얻어진 유기층을 감압건조한 후, 에틸 아세테이트 및 에테르와의 혼합용매(2:8, 중량비) 100 ml를 가하여 결정화하여 화학식 4a의 화합물 9.5 g (수율: 85%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.2(2H,d) 7.5(2H,d) 5.8(1H,bs) 4.1(1H,m) 3.8(2H,m), 2.9(1H,m) 1.1(6H,m) 0.89(9H,s) 0.08 (6H,s)

Claims (10)

  1. 화학식 2의 화합물과 말론산 모노-4-니트로벤질 에스테르 마그네슘 염[Mg(O2CCH2CO2PNB)2]을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    <화학식 1>
    Figure 112008023728228-pat00017
    <화학식 2>
    Figure 112008023728228-pat00018
    상기 화학식 1 및 2에서, R은 수소 또는 히드록시 보호기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 히드록시 보호기가 t-부틸디메틸실릴인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물과 말론산 모노-4-니트로벤질 에스테르 마그네슘 염과의 반응이 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 트리부틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 염기 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물과 말론산 모노-4-니트로벤질 에스테르 마그네슘 염과의 반응이 테트라히드로퓨란, 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물이 화학식 3의 화합물과 디에틸 클로로티오포스페이트를 반응시켜 얻어진 것임을 특징으로 하는 제조방법:
    <화학식 3>
    Figure 112008023728228-pat00019
    상기 화학식 3에서, R은 수소 또는 히드록시 보호기이다.
  6. 제5항에 있어서, 상기 히드록시 보호기가 t-부틸디메틸실릴인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물과 디에틸 클로로티오포스페이트와 의 반응이 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 트리부틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 염기 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물과 디에틸 클로로티오포스페이트와의 반응이 테트라히드로퓨란, 메틸렌 클로라이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 화학식 2의 화합물:
    <화학식 2>
    Figure 112008023728228-pat00020
    상기 화학식 2에서, R은 수소 또는 히드록시 보호기이다.
  10. 제9항에 있어서, 상기 히드록시 보호기가 t-부틸디메틸실릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
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