KR20110088755A - 이미페넴 중간체의 제조방법 - Google Patents

이미페넴 중간체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20110088755A
KR20110088755A KR1020100008410A KR20100008410A KR20110088755A KR 20110088755 A KR20110088755 A KR 20110088755A KR 1020100008410 A KR1020100008410 A KR 1020100008410A KR 20100008410 A KR20100008410 A KR 20100008410A KR 20110088755 A KR20110088755 A KR 20110088755A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
imipenem
present
acetone
Prior art date
Application number
KR1020100008410A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101299162B1 (ko
Inventor
신동균
오창현
이춘석
Original Assignee
주식회사 포켐바이오제닉스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 포켐바이오제닉스 filed Critical 주식회사 포켐바이오제닉스
Priority to KR1020100008410A priority Critical patent/KR101299162B1/ko
Publication of KR20110088755A publication Critical patent/KR20110088755A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101299162B1 publication Critical patent/KR101299162B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/18—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)

Abstract

본 발명은 이미페넴 중간체의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 광범위한 항균 활성을 나타내는 이미페넴의 합성을 위해 유용한 중간체인 화학식 1의 4-니트로벤질-6-((1R)-히드록시에틸)-3,7-디옥소-1-아자-비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트를 합성함에 있어서, 화학식 2의 화합물을 아세톤과 물의 혼합 용매에 넣고 아자이드화나트륨(NaN3) 및 탄산수소나트륨(NaHCO3)의 존재 하에서 메탄술포닐클로라이드(MsCl)와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻는 단계를 포함함으로써 간단하고 경제적인 방법으로 위 이미페넴 중간체를 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.

Description

이미페넴 중간체의 제조방법{METHOD FOR PREPARING INTERMEDIATES OF IMIPENEM}
본 발명은 광범위한 항균 활성을 갖는 이미페넴의 합성에 유용한 중간체인 하기 화학식 1의 4-니트로벤질-6-((1R)-히드록시에틸)-3,7-디옥소-1-아자-비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트(4-nitrobenzyl-6-((R)-1-hydroxyethyl)-3,7-dioxo-1-aza-bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate)의 신규 제조방법에 관한 것이다.
이미페넴은 베타-락탐계 항생제에 속하는 카바페넴계 항생제이다. 이 항생제는 1976년 미국의 머크(Merck Co.)사에 의해 자연계에 존재하는 스트렙토마이시스 카를레아(streptomyces cattleya)에서 티에나마이신(thienamycin)이 최초로 분리되면서 알려지게 되었으나, 티에나마이신은 그 우수한 약효에도 불구하고 화학적으로 매우 불안정하여 의약품으로 개발되지 못하였고, 이러한 화학적인 불안정성의 단점을 보완하면서 약효를 그대로 지닌 새로운 유도체 즉, 티에나마이신의 아민기를 N-포름이미도일기로 변형시켜서 안정성이 확보된 새로운 유도체인 이미페넴이라는 새로운 개념의 항생제가 머크사에 의해 개발되어 현재까지 치료제로 널리 사용되고 있다.
카바페넴계 항생제인 이미페넴은 카바페넴 고리를 가진 새로운 형태의 베타-락탐 항생제로는 최초로 사용된 화합물로서, 베타-락타마제의 존재 하에서도 높은 안정성를 지니고 있으며, 그램-양성균과 그램-음성균 및 혐기성 종에 대하여 모두에 강력한 항생효과를 보이는 광범위한 항생제로 기존의 세파계 항생제와는 달리 오로지 화학적 전합성에 의하여 합성되고 있다.
이미페넴의 공업적 합성법은 1981년에 최초로 보고되었으며, 1989년 이후 더욱 향상된 합성법이 보고 되었다. 예컨대, 미국 특허 제 4,292,436호에는 하기 반응식 1 에 도시한 바와 같이 이중고리 케토에스테르를 활성화시키고, 여기에 아민기를 보호한 N-포름이미도일 2-아미노에탄티올 화합물을 반응시킨 후 프레티늄옥사이드를 촉매로 사용하여 수소화 반응을 거쳐 2-카르복실기와 아민의 보호기를 제거하는 동안 중간체들을 분리하지 않는 in-situ 반응으로 이미페넴 일수화물을 합성하는 방법이 개시되어 있다.
또한, 이미페넴 또는 카바페넴의 합성에 유용한 중간체로 여러가지 화합물들이 알려져 있는데, 하기 화학식 1의 4-니트로벤질-6-((1R)-히드록시에틸)-3,7-디옥소-1-아자-비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트가 유용한 중간체들 중 하나이다.
Figure pat00001
이 중간체의 제조방법에 대해서는 도 1과 같은 합성 방법이 널리 알려져 있다. US 4,525,582, WO 2005/021560 등을 포함하는 모든 제조방법 기술들은 도 1의 화학식 2의 화합물로부터 화학식 3의 화합물을 제조할 때 Tr-N3 또는 Ms-N3을 별도의 공정에서 제조하여 사용하고 있다. 또한, 도 1의 화합물 5를 제조하기 위해, 반응 내에서 NaI 또는 KI와 TMSCl을 반응시켜 TMSI를 합성함으로써 용매를 ACN에서 톨루엔으로 바꾸면서 공정을 수행해야 하고 정확한 당량만큼의 투여가 어려워 미반응 화합물들이 검출되는 단점이 있었다.
본 발명은 기존 방법들보다 간편하고 온화한 조건으로 수행될 수 있는 중간체, 4-니트로벤질-6-((1R)-히드록시에틸)-3,7-디옥소-1-아자-비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트(이하 '본원의 중간체 화합물'이라고 한다)의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
위 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 화학식 2의 화합물을 아자이드화나트륨(NaN3) 및 탄산수소나트륨(NaHCO3)의 존재 하에서 메탄술포닐클로라이드(MsCl)와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 본원의 중간체 화합물의 제조방법을 제공한다:
Figure pat00002
Figure pat00003
또한, 본 발명은 화학식 3의 화합물을 트리에틸아민 또는 트리부틸아민의 존재 하에서 TMSI 원액과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 본원의 중간체 화합물의 제조방법을 제공한다:
Figure pat00004
또한, 본 발명은 화학식 4의 화합물으로부터 수득된 하기 화학식 6의 화합물을 에틸아세테이트에 넣고 Rh2(oct)4와 반응시킨 후 이소프로필에테르에 넣어 결정화시키는 것을 포함하는 본원의 중간체 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 Tr-N3 또는 Ms-N3을 별도의 공정에서 제조할 필요가 없이 in-situ 반응으로 손쉽게 화학식 3의 화합물을 합성할 수 있는 효과가 있다.
본 발명은 화합물 4, 나아가 화합물 5를 제조함에 있어 TSMI를 정확한 당량으로 투입함으로써 전체 합성 공정에 대한 미반응 화합물의 영향을 최소화할 수 있고, 수분에 민감한 NaI 및 KI를 사용할 필요가 없게 되어 계절(작업환경)에 상관없이 안정적인 공정 운영이 가능하다.
또한, 본 발명은 반응 단계 및 용매의 변경 횟수를 줄일 수 있고 공정 시간을 단축시킬 수 있으며, 나아가 대량 생산시 상당한 제조비를 줄일 수 있는 장점이 있다.
도 1은 본원의 중간체 화합물을 합성하는 종래 방법의 일례이다.
도 2는 본 발명에 따른, 본원의 중간체 화합물을 합성하는 신규 합성 방법을 나타낸 것이다.
본 발명은 광범위한 항균 활성을 나타내는 이미페넴의 합성을 위해 유용한 중간체인 화학식 1의 4-니트로벤질-6-((1R)-히드록시에틸)-3,7-디옥소-1-아자-비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트를 합성함에 있어서, 화학식 2의 화합물을 아세톤과 물의 혼합 용매에 넣고 아자이드화나트륨(NaN3) 및 탄산수소나트륨(NaHCO3)의 존재 하에서 메탄술포닐클로라이드(MsCl)와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻는 단계를 포함함으로써 간단하고 경제적인 방법으로 위 이미페넴 중간체를 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.
이하 본 발명의 중간체 화합물을 제조하는 방법을 도 2를 참조하여 각 단계별로 상세히 설명한다.
먼저, 화학식 2의 화합물에서 화학식 3의 화합물을 얻기 위해서는 화학식 2의 화합물을 아자이드화나트륨(NaN3) 및 탄산수소나트륨(NaHCO3)의 존재 하에서 메탄술포닐클로라이드(MsCl)와 반응시키는 과정을 거친다. 이때 반응용매로는 아세톤과 물의 혼합용매를 사용하는데, 혼합용매 중 아세톤과 물은 중량비가 5:5 내지 7:3인 것이 바람직하다.
화학식 2의 화합물을 기준으로 아자이드화나트륨(NaN3)는 1-1.15 당량으로 사용하고 탄산수소나트륨(NaHCO3)은 0.4-1 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 메탄술포닐클로라이드(MsCl)는 1-1.15 당량 사용하고 물과 아세톤 혼합용매와 혼합하여 25-50℃에서 반응시키면 화학식 3의 화합물을 얻을 수 있다. 통상 화학식 3의 화합물의 수율은 93-95% 정도이다.
본 발명에서는 위와 같이 화학식 3의 화합물을 제조하기 위해 Tr-N3 또는 Ms-N3을 별도로 합성할 필요가 없기 때문에 용매 변경 횟수 및 제조시간의 측면에서 경제적이다.
다음으로, 화학식 3의 화합물에서 화학식 4의 화합물을 거쳐 화학식 5의 화합물을 얻는 과정은 화학식 3의 화합물을 트리에틸아민 또는 트리부틸아민의 존재 하에서 TMSI 원액과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 얻고, 이를 하기 화학식 7의 4-aa와 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻는 식으로 이루어진다.
[화학식 7]
Figure pat00005
Figure pat00006
이때 반응용매로는 메틸렌클로라이드를 사용하고, 4-aa를 기준으로 화학식 3의 화합물은 1.1-1.3 당량, 트리에틸아민 또는 트리부틸아민은 1-1.5 당량, TMSI는 1.3-1.5 당량으로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에서는 위와 같이 화학식 4의 화합물을 얻기 위해 in-situ 반응으로 진행되는 NaI/TMSCl 또는 KI/TMSCl를 이용하여 TMSI를 만드는 공정이 불필요하게 됨에 따라 TMSI의 당량 조절이 용이하고 작업 환경에 상관없이 일관된 수율을 나타내는 공정을 설계할 수 있다.
다음으로, 화학식 5의 화합물으로부터 화학식 6의 화합물을 얻는 공정은 통상적으로 알려진 방법을 제한 없이 사용할 수 있는데, 예컨대, 화학식 5의 화합물을 메탄올 및 염산에 넣고 교반시켜 결정화한 후 여과하여 하기 화학식 6의 화합물을 얻을 수 있다.
Figure pat00007
다음으로, 화학식 6의 화합물로부터 화학식 1의 화합물(본원의 중간체 화합물)을 얻는 공정도 결정화 용매로 이소프로필에테르를 사용하는 점을 제외하고는 통상의 방법을 활용할 수 있다. 예컨대, 화학식 6의 화합물을 에틸아세테이트에 넣고 Rh2(oct)4와 반응시킨 후 이소프로필에테르에 넣어 결정화시켜 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명에 따라 화학식 1의 화합물로 결정화시키기 위해 이소프로필에테르를 결정화 용매로 사용하면 다른 용매들에 비해 수득물의 순도(색깔)가 우수한 장점이 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 보다 상세하게 설명한다. 실시예는 본 발명에 속하는 일례를 나타내는 것일 뿐 본 발명의 권리범위를 제한하지 않음은 자명하다. 또한, 본 발명의 기본 기술 사상을 손상하지 않는 범위 내에서의 실시예의 변경 및 수정 사항이 본 발명의 권리범위에 속하는 것도 당연하다.
실시예 1: 화학식 3의 화합물 제조(p- Nitrobenzyl a- diazoacetoacetate )
Figure pat00008
화학식 2의 화합물 300g을 아세톤 600ml 및 물 600ml의 혼합용매에 넣고 NaN3 90g, NaHCO3 50g을 넣은 후 반응액을 0-5℃로 냉각하고 MsCl을 30분 동안 넣고 40-50℃에서 1시간 동한 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후 여과하여 화학식 3의 화합물 350g을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.27(2H,d), 7.53(2H,d), 5.38(2H,s), 2.50(3H,s)
실시예 2: 화학식 4 내지 6의 화합물들 제조 (3S-{(1R)-Hydroxyethyl}-(4R)-{3-(p- nitrobenzyloxy ) carbonyl -2- oxo -3- diazopropan -1- yl } azetidin -2- one )
Figure pat00009
실시예 1에서 얻은 화학식 3의 화합물 120g을 메틸렌클로라이드 1L에 넣고 TEA 50g을 넣은 후 0-5℃에서 TMSI 84g을 30분 동안 넣었다. 실온에서 3-4 시간 교반한 후 하기 화학식 7의 4-aa 100g과 ZnCl2 를 넣고 15시간 교반하였다.
Figure pat00010
물을 넣고 층 분리후 증류하였더니 화학식 5의 화합물을 얻을 수 있었다. 여기에 메탄올 500 ml 와 6N HCl 100ml를 넣고 10시간 교반하여 결정을 얻었고, 이를 여과하여 화학식 6의 화합물 115g을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.24(2H,d), 7.56(2H,d), 5.37(2H,s), 4.10(2H,m) 3.93(1H,m) 3.2(2H,m) 2.85(2H,dd) 1.29(3H,d)
실시예 3: 화학식 1의 화합물 제조((3S,4R)-3-[(1R)- Hydroxyethyl ]-4-[3-(4- nitrobenzyloxy ) carbonyl -2- oxo -3- diazopropyl ] azetidin -2- one )
Figure pat00011
화학식 6의 화합물 50g을 에틸아세테이트 400ml에 넣고 Rh2(oct)4 40 mg을 넣고 80℃에서 2시간 반응시키고 실온으로 냉각시킨 후 이소프로필에테르 (500ml)를 넣고 0-5℃에서 2시간 교반 후 여과하여 화학식 1의 화합물 40g을 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.24(2H,d), 7.56(2H,d), 5.37(2H,q), 4.78(1H.brs) 4.37(2H,t) 4.20(2H,t) 3.21(1H,d) 2.98(1H,dd) 2.54(2H,dd) 1.91(1H,s) 1.42(3H,d)

Claims (6)

  1. 화학식 2의 화합물을 아자이드화나트륨(NaN3) 및 탄산수소나트륨(NaHCO3)의 존재 하에서 메탄술포닐클로라이드(MsCl)와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00012

    [화학식 2]
    Figure pat00013

    [화학식 3]
    Figure pat00014
    .
  2. 청구항 1에 있어서, 반응용매로 아세톤과 물의 혼합용매를 사용하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  3. 청구항 2에 있어서, 아세톤과 물은 중량비가 5:5 내지 7:3인 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 화학식 3의 화합물을 트리에틸아민 또는 트리부틸아민의 존재 하에서 TMSI 원액과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    [화학식 4]
    Figure pat00015
    .
  5. 청구항 4에 있어서, 반응용매로 메틸렌클로라이드를 사용하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.
  6. 청구항 4에 있어서, 화학식 6의 화합물을 에틸아세테이트에 넣고 Rh2(oct)4와 반응시킨 후 이소프로필에테르에 넣어 결정화시켜 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    [화학식 6]
    Figure pat00016
    .
KR1020100008410A 2010-01-29 2010-01-29 이미페넴 중간체의 제조방법 KR101299162B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020100008410A KR101299162B1 (ko) 2010-01-29 2010-01-29 이미페넴 중간체의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020100008410A KR101299162B1 (ko) 2010-01-29 2010-01-29 이미페넴 중간체의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20110088755A true KR20110088755A (ko) 2011-08-04
KR101299162B1 KR101299162B1 (ko) 2013-08-22

Family

ID=44927159

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020100008410A KR101299162B1 (ko) 2010-01-29 2010-01-29 이미페넴 중간체의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101299162B1 (ko)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102850257A (zh) * 2012-09-17 2013-01-02 山东方明药业集团股份有限公司 1,2-环戊烷二甲酰亚胺的制备方法
KR101307415B1 (ko) * 2012-05-03 2013-09-11 주식회사 포켐바이오제닉스 메로페넴 합성용 중간체의 제조방법
CN105906529A (zh) * 2016-06-07 2016-08-31 江西富祥药业股份有限公司 4-卤代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯)甲酯及其制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20060119904A (ko) * 2003-08-28 2006-11-24 랜박시 래보러터리스 리미티드 2-디아조-3-트리메틸실릴옥시-3-부테노산 에스테르의 제조방법

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101307415B1 (ko) * 2012-05-03 2013-09-11 주식회사 포켐바이오제닉스 메로페넴 합성용 중간체의 제조방법
CN102850257A (zh) * 2012-09-17 2013-01-02 山东方明药业集团股份有限公司 1,2-环戊烷二甲酰亚胺的制备方法
CN105906529A (zh) * 2016-06-07 2016-08-31 江西富祥药业股份有限公司 4-卤代-2-重氮-3-氧代-戊酸(4-硝基苯)甲酯及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR101299162B1 (ko) 2013-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101299162B1 (ko) 이미페넴 중간체의 제조방법
JP2011504495A (ja) ２−アリールメチルアゼチジン−カルバペネム−３−カルボン酸エステル誘導体またはその塩、その製造方法及びそれを含む医薬組成物
HU207084B (en) New process for producing n-formamidoyl thienamycin derivatives
NO178624B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-substituerte alkyl-3-karboksy-karbapenemer
CN103059046B (zh) 一种法罗培南的制备方法
JP4481829B2 (ja) 経口投与用カルバペネム化合物の新規合成中間体及びその製造方法
EP2520578A1 (en) Process for purification of cephalosporins
JPWO2004043961A1 (ja) 経口投与用カルバペネム化合物の製造方法
CA2264806A1 (en) Novel .beta.-lactam compounds and process for preparing the same
JP2015533142A (ja) エルタペネム中間体の製造
JP3954670B2 (ja) カルバペネム抗生物質中間体の製造法
CN101367830B (zh) 一种硫霉素衍生物的合成方法
SE460197B (sv) Nya karbapenemderivat och foerfarande foer framstaellning daerav
CN113185538B (zh) 一种头孢泊肟酸的制备方法
KR100959027B1 (ko) 아연 화합물을 보조 촉매로 이용하는 페넴 중간체의 제조방법
CN101367831B (zh) 用于制备碳青霉烯类抗生素的中间体及其制备方法
JPWO2004035539A1 (ja) カルバペネム類の製造方法およびその製造に用いられる中間体
KR100641040B1 (ko) 이미페넘의 중간체의 제조방법
KR100848751B1 (ko) 이미페넴의 제조방법
KR100967341B1 (ko) 카바페넴 합성 중간체의 제조방법
EP1956027B1 (en) Carbapenem compound
KR100848752B1 (ko) 티에나마이신 용매화합물 및 그의 제조방법
KR101307415B1 (ko) 메로페넴 합성용 중간체의 제조방법
DD299304A5 (de) Verfahren zur herstellung von penem-verbindungen
KR20110003448A (ko) 카바페넴계 항생제의 합성 중간체의 산부가염 및 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
AMND Amendment
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee