NO178624B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-substituerte alkyl-3-karboksy-karbapenemer - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-substituerte alkyl-3-karboksy-karbapenemer Download PDFInfo
- Publication number
- NO178624B NO178624B NO911368A NO911368A NO178624B NO 178624 B NO178624 B NO 178624B NO 911368 A NO911368 A NO 911368A NO 911368 A NO911368 A NO 911368A NO 178624 B NO178624 B NO 178624B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- formula
- hydrogen
- compound
- oxo
- Prior art date
Links
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 title description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- -1 benzyl- oxycarbonyloxy Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- NFGMWAKGHQALBE-KVGGNSOTSA-N (4-nitrophenyl)methyl (4r,5s,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(3s,5s)-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyl]-5-[(sulfamoylamino)methyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N1([C@H](CNS(N)(=O)=O)C[C@@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)=O)[C@H](O)C)C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NFGMWAKGHQALBE-KVGGNSOTSA-N 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- JMIYETBXECHWES-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-enylazetidin-2-one Chemical class C=CCN1CCC1=O JMIYETBXECHWES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N DBU Substances C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical class CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- AHQTYUNPLZYCOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO.C1COCCO1 AHQTYUNPLZYCOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSCXYTRISGREIM-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-en-1-ol Chemical compound OCC(Cl)=C OSCXYTRISGREIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006043 Intramolecular Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 229940123930 Lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910003849 O-Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003872 O—Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006294 amino alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SGDINNZGYDHHKM-UHFFFAOYSA-N dilithium;trimethylsilylazanide Chemical compound [Li+].[Li+].C[Si](C)(C)[NH-].C[Si](C)(C)[NH-] SGDINNZGYDHHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUSSMUVAUQBHE-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate propan-2-ol Chemical compound [K+].[K+].CC(C)O.OP([O-])([O-])=O VHUSSMUVAUQBHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical group 0.000 description 1
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Substances [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- XQQLJWFNDMEBHP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-methyl-n-(2-methylpropyl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)CN(CC)CC(C)C XQQLJWFNDMEBHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBJSHDVMDCJOEZ-UHFFFAOYSA-N potassium;1h-naphthalen-1-ide Chemical compound [K+].[C-]1=CC=CC2=CC=CC=C21 ZBJSHDVMDCJOEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-2-olate Chemical compound [K+].CC(C)[O-] WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Bakgrunn for opp finnelsen
1. Oppfinnelsens område
Oppfinnelsen gjelder analogifremgangsmåte for fremstilling av nye 2-substituerte alkyl-3-karboksy-karbapenemer med formel
med R<1>, R<2>, R<3>, X og Y definert her senere, som antibiotika og beta-laktamaseinhibitorer, fremstillet ved en Michael addisjons-eliminasjonsreaksjon i et substituert allylazetidinon i reaksjonen som er vist:
med R1, R2, Q, X og Y definert her senere.
Beskrivelse av tidligere arbeider
2-substituerte alkyl-3-karboksy-karbapenemer er kjent for å være virksomme antibiotika. For eksempel, omtaler T.N. Salzmann et. al. i "Recent Advances in the Chemistry og /3-Lactam Antibiotics", P.H. Bentley and R. Southgate eds., Royal Society of Chemistry,
1989, s. 171-189, at karbapenemer av denne type har antibakteriell virkning.
Sandoz rapporterte i Tetrahedron Letters, vol. 25, nr. 52,
s. 5989-5992 (1984) at den intermolekylære Wittig-reaksjon mellom 2-oksokarbapenem-3-karboksykliske estere og trifenylfosforan-ylider som vist,
gir ekso og endo-blandinger av produkt (prikkede linjer representerer blandinger av endocykliske og eksocykliske dobbeltbindinger) der W = CN, C02CH3 og COCH3 og R7 = H, R<5>= etyl eller fluoretyl og R<6> er enten en estergruppe eller et kation.
I EP 0265 117, publisert 4. april 1988, omtales den samme fremgangsmåte for syntese av 2-alkyl-3-karboksykarbapenem ved bruk av Wittig-metodikk. I denne fremlegging, er V = CN, COR<8> eller C02R<8>; R<8> er en C^ alkyl, C^^ arylalkyl; R<9> = H, C1.4 alkyl;
R<10> = hydroksyetyl eller beskyttet hydroksyetyl; R11 = ester-beskyttende gruppe.
Fastslått i begge publikasjoner var at den intermolekylære Wittig-fremgangsmåte ga mye høyere utbytter i forhold til den vanlig brukte intramolekylære fremgangsmåte vist nedenfor (der W, R<10> og R11 har de samme egenskaper som tidligere) og ble derfor den valgte fremgangsmåte.
Valget av R<7> og R<9> i disse partikler er begrenset til H- eller C-substitusjon. Andre substituenter i denne posisjon, så som halogener, det vil si klor, ville ikke bli godtatt i noen av reaksjonsmåtene (inter- eller intramolekylær Wittig-reaksjon). Faktisk viser omfattende litteraturundersøkelser ingen omtale av et triarylfosforanspesie med generell struktur vist, der W<1> har den samme betydning og W og V tidligere og Z = halogen (F, Cl, Br,
I) .
Således er det meget usannsynlig at 2-halogenalkyl-3-karboksyl-karbapenemer kunne fremstilles ved Wittig-metodikk. Imidlertid, kan slike forbindelser fremstilles ved den intramolekylære Michael addisjons-eliminasjonsfremgangsmåten ifølge denne oppfinnelsen.
I Japansk patentanmeldelse nr. 58-103.388 (Sankyo) publisert 20. juni 1983, fremstilles karbapenemer med formelen vist nedenfor via en intramolekylær Wittig-reaksjon der B, A og R<12>
har de følgende betydninger: B er tio, sulfinyl, eller sulfonyl; A er enten en enkelbinding eller et alkylen med rett eller forgrenet kjede; R<12> er en cyklisk aminrest som danner en 3-8-leddet ring totalt og kan omfatte i ringen et oksygen, nitrogen, svovel, sulfinyl, sulfonyl eller karbonyl, der nitrogenet kan være substituert med et lavere alifatisk acyl som kan ha en amino-gruppe, lavere alkyl-monosubstituert amino- eller lavere alkyl-disubstituert aminoalkylen, eller en gruppe med formelen (der R<13> er hydrogen, amino eller et lavere alkyl; og R<14> er hydrogen eller et lavere alkyl), hvortil i tillegg en gruppe med formel (der R<15> er hydrogen eller lavere alkyl, tilstede på acyl- eller alkylsubstituenten på nevnte cykliske aminrest, kan erstattes med en gruppe som har formelen (der R<1>3, Ru og R<15> har de samme betydninger som ovenfor) . Sankyo-artikkelen gir ingen forklaring eller antydning på fremstilling av nye eksocykliske dobbeltbindings-isomere vist nedenfor.
Ved Sankyo-fremgangsmåten for ringlukning (intramolekylær Wittig-reaksjon) er hverken E eller Z eksoprodukt isomere mulig, bare endocykliske dobbeltbindings-isomere. Disse to ekso-isomere produkter kan fremstilles ved fremgangsmåten som omfatter Michael addisjons-eliminasjonssekvensen omtalt i denne oppfinnelsen. I tillegg, ga Sankyo-artikkelen ingen in vitro antibakterielle aktivitetsdata.
I Heterocycles, Vol. 23, nr. 8, s. 1915-1919 (1985), rapporterte Sandoz-gruppen et 2-alkyl-3-karboksy-karbopenem vist via en intramolekylær Wittig-reaksjon
Ingen antibakterielle data for dette karbapenem er gitt i artikkelen.
Det er et formål med denne oppfinnelsen å gi nye familier av karbapenem-antibiotika via en ny og generell kjemisk prosess som utnytter en Michael addisjons-eliminasjonsreaksjon på substituerte allyl-azetidinon-utgangsforbindelser. Disse utgangsforbindelser utgjør også en ny og nyttig form for karbapenemforløpere.
Oppsummering av oppfinnelsen
Det er nå funnet at 2-substituerte alkyl-3-karboksy-karbapenemer med formel
viser virkning som et antibiotikum og en /3-laktamaseinhibitor.
I Formel I ovenfor, er
R<1> en R<4> B-gruppe der R<4> er en hydroksylgruppe, benzyloksy-karbonyloksy eller tertbutyldimetylsilyloksy, og B er en
C,-C4-alkylengruppe;
R2 hydrogen;
R<3> hydrogen, en lavere alkylgruppe med rett eller forgrenet kjede eller et vannoppløselig kation valgt fra litium,
natrium og kalium;
X F, Cl, Br eller I; og
Y C02H eller C02R<16>;
der
R<16> er en lavere alkylgruppe med rett eller forgrenet kjede.
Det må være klart at formel I omfatter alle diastereomere enheter II-VIII
Formel VIII representerer blandingene av E- og Z-isomerer.
De nye karbapenemer fremstillet ifølge den foreliggende oppfinnelse fremstilles ved behandling av en tri- eller tetrasubstituert allylacetidinon med formel XVII i et inert, vannfritt, ikke-protonisk oppløsningsmiddel med en passende ikke-vandig base, så som litium-bis(trimetyl-silylamid) under inert atmosfære ved bruk av- et temperaturområde mellom -90°C og 20°C med -80° som den optimale temperatur.
De tri- eller tetrasubstituerte allylazetidinoner som benyttes for å lage karbapenemene fremstillet ifølge den foreliggende oppfinnelse, har formelen
der R<1>, R<2>, R3, X og Y er som ovenfor angitt, og Q er en egnet utgående gruppe.
Forbindelsene med formel I fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel XVII i et inert vannfritt, ikke-protonisk oppløsningsmiddel med en ikke-vandig base ved en temperatur fra rundt -90°C til rundt 20°C, og eventuelt omdannelse av en fremstilt forbindelse til en annen forbindelse med formel I.
Forbindelsene med formel XVII hvor
R<1> er en R<4> B-gruppe der R<4> er en hydroksylgruppe, benzyl-oksykarbonyloksy eller tertbutyldimetylsilyloksy, og B er
en C,-C4-alkylengruppe;
R<2> er hydrogen;
R<3> er p-nitrobenzyl;
Q er en egnet utgående gruppe valgt fra gruppen som består av: F, Cl, Br og I;
X er fluor, klor, brom eller jod;
Y er en egnet elektrontiltrekkende gruppe valgt fra gruppen som består av
C02H og C02<R16>; og
R<16> er en lavere alkylgruppe med rett eller forgrenet kjede,
er nye og representerer et ytterligere trekk ved oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel XVII kan bl.a. fremstilles fra forbindelser med formelen
der
R<1> er en R<4> B-gruppe der R<4> er tertbutyldimetylsilyloksy, og
B er en C.,-^ alkylengruppe;
R<2> er hydrogen;
R<3> er et hydrogenatom eller p-nitrobenzyl;
R3<0> er hydrogen, C02H eller C02<R>16; og
R<16> er lavere alkylgruppe med rett eller forgrenet kjede.
Disse representerer nok et trekk ved oppfinnelsen.
Egnede baser som kan anvendes ifølge oppfinnelsen er ikke-vandige og omfatter de følgende:
- litium diisopropylamid
- litium bis(trimetylsilyl)amid
- natrium bis(trimetylsilyl)amid
- kalium bis(trimetylsilyl)amid
- kalium t-butoksyd
- dietylamino magnesiumbromid
- diisopropylamino magnesiumbromid
- litium dietylamid
- Grignard-reagenser så som andre alkyl- (primære, sekundære og tertiære) magnesiumhalogenider
- litium N-metylanilid
- metylanilino magnesiumbromid
- litium-, natrium- eller kaliumpiperidid
- litium-, natrium- eller kaliumnaftalenid
- litium-, natrium- eller kaliumisopropoksyd
- alkalisalter av dimetylsulfoksyd
- l,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU)
- 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en (DBN)
- alkyl-litiumforbindelser så som primære, sekundære eller tertiære litiumforbindelser, for eksempel n-butyllitium, sek-butyllitium og tert-butyllitium
- litium-, natrium- eller kaliumhydrid.
Andre sterke baser som passende kan anvendes er omtalt i "Modem Synthetic Reactions" av H. House, W. A. Benjamin, Inc., Menlo Park, California, 1972.
Passende oppløsningsmidler som kan anvendes er vannfrie ikke-protoniske oppløsningsmidler så som, men ikke begrenset til:
tetrahydrofuran (THF)
dietyleter
dimetoksyetan (DME)
dimetylformamid (DMF)
N,N-dimetylacetamid (DMA)
N,N-dimetylpyrrolidinon (DMP)
1,4-dioksan
acetonitril
etylacetat
heksaner, pentan, heptan, cykloheksan
Oppløsningsmidlet kan anvendes i mengder som er effektive når det gjelder å løse opp allylacetidinonet XVII. Generelt, benyttes, oppløsninger av XVII i området fra 0,05 til 2,0 molar i den ringdannende Michael addisjons-eliminasjonsreaksjon, fortrinnsvis i en konsentrasjon på 0,15 til 0,5 molar.
Allylacetidinonet i XVII kan bringes i kontakt med en egnet base i en mengde innen et område fra 1,1 til 3 ekvivalenter, fortrinnsvis 1,3 ekvivalenter litium-bis(trimetylsilyl)amid ved en passende temperatur i tidsrom som varierer fra 0,1 til 3,0 timer, fortrinnsvis 0,75 timer under inert atmosfære av argon eller nitrogen.
Reaksjonsproduktet I isoleres etter følgende, tilsetning av 2,5 ekvivalenter av en svak syre hvis surhet ligger innen området pH=4-5, så som eddiksyre eller en vandig oppløsning av kaliumdihydrogenfosfat, fulgt av temperaturutjevning til 0°C og deretter vanlige-teknikker når det gjelder vasking, krystallisering eller kromatografering. Samlet utbytte av produktet I i endo- og ekso-form er i området 10 til 70%.
I Skjema 1 - Trinn 1, gjennomgår det tetrasubstituerte allylazetidinon XLIX en intermolekylær Michael addisjons-eliminasjonsreaksjon med et nukleofil Q så det danner L der Q, R<1>, R<2>, R<3>, og Y er som definert ovenfor, og X er klor, brom eller jod. Forbindelsen L fremstilles når dihalogenforbindelsen XLIX bringes i kontakt med et passende nukleofil Q i et passende oppløsnings-middel så som, men ikke begrenset til, aceton, acetonitril, dimetoksyetan, dimetylformamid, metanol, etanol, pyridin, i et temperaturområde fra rundt 0° til 80°, fortrinnsvis 20° til 50°C,
i et tidsrom som varierer fra 1-24 timer avhengig av egenskapene til X<1> og Q. Den ovenfor beskrevne reaksjon er ikke helt nødvendig for den påfølgende reaksjon som er ringlukningen som danner karbapenemet.
Trinn 1 i Skjema 1 er valgfritt når det gjelder å erstatte X<1 >med en gruppe Q som har bedre utgående gruppeegenskaper i forhold til X<1>. Det er anerkjent for dem som har kunnskaper innen faget, at addisjon-eliminasjonsreaksjoner som er nøkkelen til oppfinnelsen som er beskrevet her, kan forbedres gjennom omhyggelig valg av utgående gruppe Q. Denne forbedringen kan vise seg i slike ting som forbedrede utbytter av karbapenemer, mindre dekomponering av forbindelsen L og kortere eller hensiktsmessig reaksjonstider. Disse empiriske observasjoner beskrives i detalj for enklere systemer i J. March, "Advanced Organic Chemistry", J. Wiley, 3. utgave, 1985, s. 295-296. Således er det formålet med Trinn 1 å fremstille en forbindelse med formel L fra XLIX, som har optimal reaktivitet i Michael addisjons-eliminasjonsreaksjonen som danner 2-alkylsubstituerte-3-karboksykarbapenemer.
I Trinn 2 i Skjema 1, bringes forbindelse L i kontakt med en passende base i et egnet oppløsningsmiddel ved temperaturer fra -100°C til omgivelsenes temperatur. Mens enhver egnet temperatur kan anvendes, er det å foretrekke å benytte temperaturer fra -100 til -4 0° for å eliminere uønsket dekomponering. Den resulterende Michael addisjons-eliminasjonsreaksjon gir karbapenemene LI til LV i varierende mengder. Faktorene som kontrollerer det relative forhold mellom karbapenem-produktene LII til LV ved ringlukningen i Trinn 2, omfatter, men er ikke helt begrenset til, strukturelle trekk så som Y og X', reaksjonstid, reaksjonstemperatur, base-.styrke og mengde av overskudd av base.
Egnede baser som kan anvendes i Trinn 2, er ikke-vandige og er beskrevet ovenfor. Likedan er egnede oppløsningsmidler som kan anvendes, generelt vannfrie, ikke-protoniske oppløsningsmidler og er beskrevet i detalj her ovenfor.
Oppløsningsmidlet kan anvendes i mengder som er virksomme for å løse opp forbindelsen L. Generelt, benyttes oppløsninger av L i konsentrasjonsområdet 0,05 til 2,0 molar i Trinn 2 i Skjema 1. Fortrinnsvis en konsentrasjon fra 0,15 til 0,5 molar.
Allylazetidinonet kan bringes i kontakt med 1,1 til
3 ekvivalenter av en egnet base definert ovenfor, fortrinnsvis 1,3 ekvivalenter litium-bis(trimetylsilyl)amid, ved en passende temperatur for tidsrom som varierer fra 0,1 til 3,0 timer, fortrinnsvis 0,75 timer under en inert atmosfære av argon eller nitrogen.
Reaksjonsproduktene LII til LV, isoleres etter en rekke reaksjoner som består i å tilsette 2-5 ekvivalenter av en svak syre hvis surhet ligger i området fra pH=4-5, så som eddiksyre eller en vandig oppløsning av kaliumdihydrogenfosfat, fulgt av temperaturutjevning til 0°C og deretter ved vanlige teknikker innen faget som omfatter vasking, krystallisering eller kromatografering. Samlede utbytter av produktene LII til LV ligger i området fra 10-70%.
Overføring av A<1->endo LII, (E)-ekso LIII og (Z)^ekso LIV isomere til den A-<2->endo-isomere LV, er også mulig. Dette er vist i Skj erna 2 .
Kontakt mellom A-<1->endo-isomeren LII og/eller de ekso-isomere LIII og LIV og en egnet tertiær aminbase i et passende opp-løsningsmiddel i et temperaturområde fra -70 til -40°C, gir den endo-isomere LV i løpet av et tidsrom på 0,25 til 24 timer, med -70 til--20°C foretrukket over et tidsrom på 0,25 til 0,75 timer.
Egnede aminer omfatter trietylamin, diisobutyletylamin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU) eller 1,5-diazabicyklo-[4.3.0]non-5-en (DBN), med DBU som det foretrukne.
Egnede oppløsningsmidler omfatter metylenklorid, tetrahydrofuran, acetonitril, dimetoksyetan, aceton, med metylenklorid som det foretrukne.
Den Al-endo-isomere LII og/eller de ekso-isomere LIII og LIV bringes i kontakt med et 0,1 til 1,8 molart overskudd av amin, fortrinnsvis 0,9 molart overskudd, i tilstrekkelig oppløsnings-middel til å bringe dets konsentrasjon til 0,1-1,0 molar, med 0,3 molar som det optimale. Produktisolering følger vanlige teknikker innen faget, inkludert vasking med en vandig syre-oppløsning så som kaliumdihydrogenfosfat, kromatografering og lignende. Produktutbytter for LV varierer i området fra 10-95%.
I Skjema 3, representerer forbindelsen med formel LVI ekso-(E)- og (Z)-isomere former sammen med den endo-isomere LV, der R<1> er definert her ovenfor. Foretrukket er det der R<1> er
1-(t-butyldimetyl)siloksyetyl, eller 1-benzyloksykarbonyloksy)-etyl. Fjerning av disse typer beskyttende grupper i Trinn 1 og 2
i Skjema 3, kan oppnås ved en rekke vanlige fremgangsmåter, så som syrehydrolyse, for de silylbaserte grupper og katalytisk reduksjon for de andre to som er medlemmer av de karbonatbaserte beskyttende grupper. Disse vanlig benyttede fremgangsmåter for å fjerne
beskyttelsen, er vel kjent innen faget og behandles i referansen T. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", J. Wiley, 1981, s. 14-71.
Produktisolering ved denne reaksjonen for å fjerne bskyttende grupper i Trinn 1 og Trinn 2 på Skjema 3, er tilsvarende og anvender vanlige teknikker som er kjent innen faget, så som vasking, filtrering og kromatografering. Produkt-utbytter av ekso LVII fra Trinn 1 eller endo LVIII i Trinn 2, varierer fra 2 0-85%,
Etter dannelse av de ønskede karbapenemer med generell formel ekso LVII og endo LVIII, kan den karboksylbeskyttende gruppe R<3> i disse utgangsforbindelser eventuelt fjernes ved vanlige fremgangsmåter, så som solvolyse, kjemisk reduksjon eller hydrogenering. Der en beskyttende gruppe så som p-nitrobenzyl, benzyl eller benzhydryl benyttes, kan den fjernes ved katalytisk hydrogenering. Utgangsforbindelsene LVII og LVIII i et egnet oppløsningsmiddel så som dioksan-vann-etanol, tetrahydrofuran-dietyleter-buffer, tetrahydrofuran-vandig dikaliumhydrogenfosfat-isopropanol eller lignende, kan behandles under hydrogentrykk fra 1 til 4 atmosfærer i nærvær av en hydrogeneringskatalysator så som palladium på karbon, palladiumhydroksyd, platinaoksyd eller lignende ved temperaturer fra 0° til 40°C, fra rundt 0,2 til 4 timer. Beskyttende grupper kan fjernes ved mild sinkreduksjon. Den allylbeskyttende gruppe kan fjernes ved bruk av en katalysator som omfatter en blanding av en palladiumforbindelse og trifenylfosfin i et egnet ikke-protonisk oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran, metylenklorid eller dietyleter. Tilsvarende kan andre vanlige karboksylbeskyttende grupper fjernes ved fremgangsmåter som er kjent for dem som har fagkunnskap. •
Til slutt, kan forbindelser med formel ekso-LVII og endo-LVIII, der R<3> er en fysiologisk hydrolyserbar estergruppe, administreres direkte til pasienten uten deblokkering etter som slike estere hydrolyseres in vitro i nærvær av tilsatt esterase eller in vivo under fysiologiske betingelser.
Således kan karbapenemene ekso-LIX og endo-LX fremstilles separat ifølge henholdsvis Trinnene 3 og 4, der R<20> er hydrogen eller et vannoppløselig kation, som ovenfor. Avhengig av den karboksylbeskyttende gruppe, vil fremgangsmåten for å fjerne beskyttelsen som beskrevet ovenfor, variere. Produktisolering fra trinnet hvor beskyttelsen fjernes, varierer igjen, basert på fremgangsmåten som benyttes, men alle fremgangsmåter benyttet i denne overføringen følger vanlige teknikker innen faget, inkludert kromatografering og lyofilisering. Produktutbytter av ekso-LIX varierer i området fra 2 0-7 0% og utbytter av endo-LX varierer fra 10-60%.
Det vil være klart av visse produkter innen rammen av formel
LXI
kan dannes som optiske isomere og som epimere blandinger av disse. Det er ment at den foreliggende oppfinnelse omfatter innen sin ramme fremstilling av alle slike optiske isomere og epimere blandinger. For eksempel, når 6-substituenten i LXI er l-(t-butyl-dimetyl)siloksyetyl, kan en slik substituent være enten i R- eller S-konfigurasjon, med R-konfigurasjon som den foretrukne. Tilsvarende kan konfigurasjonen på karbapenemkjernen være 5R eller 5S og 6R eller 6S med 5R, 6S som den foretrukne konfigurasjon.
In vitro aktivitet
Prøver av karbapenem-forbindelsene fremstillet ifølge denne oppfinnelsen etter oppløsning i vann og fortynning med "Nutrient Brotn", ble funnet å vise de følgende "Minimum Inhibitory Concentrations" (M.I.C.) i mikrogram/ml i forhold til de indikerte mikroorganismer som bestemt ved inkubering over natten ved 37°C, ved rørfortynning (Tabell 1).
Eksempel 4
Et(1) - C. oll ATCC 25121; E«(2) - E. «oll ATCC J5218;
SA(t) - Staph. attr*** ATCC 11213;
SA(2) - S t ■ ph . mnal ACCC 25I2J;
SU - Sar. martat I Ent C - Eat.
Når forbindelsene brukes til anvendelsen ovenfor, kan de kombineres med ett eller flere farmasøytisk godtagbare bærestoffer, for eksempel oppløsningsmidler, fortynningsmidler og lignende og kan administreres parenteralt i form av sterile injiserbare oppløsninger eller suspensjoner som inneholder fra 0,05-5% suspensjonsmiddel i et isotonisk medium. Slike farmasøy-tiske preparater kan inneholde for eksempel fra rundt 0,05 til rundt 90% av den aktive ingrediens i kombinasjon med bærestoffet, mer vanlig mellom 5 og 60 vekt%.
Den effektive dosering av den aktive ingrediens som anvendes, kan variere avhengig av den spesielle forbindelse som brukes, administreringsmåte og graden av alvor ved tilstanden som behandles. Imidlertid, oppnås generelt tilfredsstillende resultater når forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen administreres i en daglig dose fra rundt 2 til rundt 100 mg/kg av dyrets kroppsvekt, fortrinnsvis gitt i delte doser 2-4 ganger om dagen. Til de fleste store pattedyr er den totale dagsdose fra rundt 100 til rundt 750 mg, fortrinnsvis fra rundt 100 til 500 mg. Doseringsformer egnet til indre bruk, utgjør fra rundt 100 til 750 mg av den aktive forbindelse i omhyggelig blanding med et flytende farmasøytisk godtagbart bærestoff. Denne doseringskur kan justeres for å gi den optimale terapeutiske virkning. For eksempel, kan flere delte doser administreres daglig eller dosen kan reduseres proposjonalt i forhold til det som kreves av den terapeutiske situasjon. En absolutt praktisk fordel er det at disse aktive forbindelser kan administreres ad intravenøs, intramuskulær eller subkutan vei. Flytende bærestoffer omfatter sterilt vann, polyetylenglykoler, ikke-ioniske overflateaktive forbindelser og spiselige oljer, så som mais-, jordnøtt- og sesamoljer, etter behov når det gjelder den aktive ingrediens<1 >egenskaper og den spesielle form for administrering som er ønsket. Tilsetningsstoffer som vanligvis anvendes ved fremstilling av farmasøytiske blandinger kan med fordel inkluderes, så som fargestoffer, konserveringsmidler og anti-oksydasjonsmidler, for eksempel vitamin E, askorbinsyre, BHT og BHA.
Disse aktive forbindelser kan også administreres parenteralt eller intraperitonealt. Oppløsninger eller suspensjoner av disse aktive forbindelser kan tilberedes i vann passende blandet med et overflateaktivt stoff så som hydroksypropylcellulose. Dispersjoner kan også tilberedes i glycerol, flytende polyetylenglykoler og blandinger av disse i oljer. Under vanlige lagrings- og bruks-forhold, inneholder disse preparater et konserveringsmiddel for å forhindre vekst av mikroorganismer.
De farmasøytiske former som er egnet til injeksjonsbruk, omfatter sterile vandige oppløsninger eller dispersjoner og sterile pulvere til tillaging på bestilling av sterile injiserbare oppløsninger eller dispersjoner. I alle tilfelle, må formen være steril og må være flytende i den grad at den lett kan sprøytes inn. Den må være stabil under fremstillings- og lagringsforholdene og må være konservert mot forurensende innvirkning av mikroorganismer, så som bakterier og sopp. Bærestoffet kan være et oppløsningsmiddel eller dispersjonsmedium som inneholder for eksempel vann, etanol, polyol (for eksempel glycerol, propylen-glykol og flytende polyetylenglykol), egnede blandinger av disse og vegetabilske oljer.
Oppfinnelsen beskrives mere omhyggelig i forbindelse med de følgende spesifikke eksempler. De følgende referanseeksempler illustrerer fremstilling av utgangsmaterialer.
Referanseeksempel 1
r3S- r3alfa( S*), 4beta11- 3- ri- r r fl. 1- dimetvletvl)-dimetvlsilyl1oksy1 etyl]- 4-( 2- propynyl)- 2- azetidinon
Til en tørr trehalset rundkolbe utstyrt med en mekanisk rører, 1000 ml tilsetningstrakt og termometer, tilsettes 146,6 g sink og IL tetrahydrofuran. Suspensjonen røres ved 0° under argonatmosfære mens 800 ml dietylaluminiumklorid (1,8M i toluen) tilsettes via kanyle. En oppløsning av 320 g [3S-[3alfa(S<*>), 4beta]-4-(acetyloksy)-3-[l-[[(1,1-dimetyletyl)-dimetylsilyl]-oksy]etyl]-2-azetidinon og 168 ml propargylbromid (80% toluen-oppløsning) i 800 ml tetrahydrofuran tilsettes via tilsetningstrakt i løpet av 90 minutter og reaksjonsblandingen røres ved 0°C i 2 timer, deretter ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen avkjøles til 0°C og 200 ml pyridin tilsettes dråpevis i.løpet av 50 minutter. Oppløsningen filtreres gjennom diatomé-jord med vasking med diklormetan. Filtratet konsentreres i vakuum til IL og det faste stoff løses opp i diklormetan. Den resulterende oppløsning tilsettes i løpet av 45 minutter til en rørt 3L oppslemming av is/vann og røringen fortsetter i ytterligere 30 minutter. Oppløsningen filtreres gjennom vandig magnesium-silikat og filtratet dampes inn og gir 196,6 g (66,9%) etter omkrystallisering fra heptan.
'H NMR (CDCIj) 6 0,078 (s, 6H), 0,877 (s, 9H), 1,23 (d, 3H), 2,05 (t, H) , 2,54 (m, 2H) , 2,90 (m, H) , 3,86 (m, H) , 4,21 (m, H) , 5,98 (br s, OH).
IR (KBr) 1702, 1754 cm"<1>.
Referanseeksempel 2
r3S- r3alfa( S* 0 , 4betal1- 3- ri- r r 1, 1- dimetvletvl)-dimetvlsilyl] oksy] etyl]- 2- okso- 4-[ 2- propynyl]- 1-azetidin- eddiksyre
En 4,48 g suspensjon av på forhånd vasket natriumhydrid (50% dispersjon i olje) i 200 ml vannfri tetrahydrofuran avkjøles i et isbad under argon. Til denne suspensjon tilsettes i løpet av 3 0 minutter en oppløsning av 10 g azetidinon fremstillet i referanseeksempel 1 og 6,22 g bromeddiksyre i vannfri tetrahydrofuran. Den resulterende reaksjonsblanding røres i ytterligere 20 minutter, deretter tilsettes 16 ml tørr dimetylformamid dråpevis. Isbadet fjernes deretter og suspensjonen røres over natten ved romtemperatur. 100 ml IN saltsyre tilsettes sakte til suspensjonen, fulgt av 200 ml vann. Produktet ekstraheres i 3 x 300 ml etylacetat. Den organiske fase vaskes med 2 x 200 ml vann, 2 x 200 ml saltoppløsning, tørres over magnesiumsulfat og filtreres. Filtratet dampes inn og gir etter omkrystallisering fra varm heksan, 10,9 g produkt (90,2%). Smp. 86-88°C.
<1>H NMR (CDC13) S 0,068 (d, 6H), 0,895 (s, 9H), 1,24 (d, 3H), 2,07 (m, H), 2,6 (m, 2H), 2,97 (m, H) , 3,98 (m, H), 4,1 (q, 2H) , 4,2 (m, H), 7,8 (br s, OH).
IR (KBr) 1702, 1755 cm"<1>.
Referanseeksempel 3
r3S- r3alfa( S* 0 . 4beta11- 3- ri- rf ri. 1- dimetvletvl)-dimetylsilvl ] oksy] etyl 1 -2-okso-4- f 2- propynyl) - 1-azetidin- eddiksvre, 2- klor- 2- propenylester
Til en oppløsning av 10 g syre fremstillet i referanseeksempel 2, i 150 ml vannfri tetrahydrofuran tilsettes under argon 3,2 ml 2-klor-2-propen-l-ol, 0,369 g 4-dimetylaminopyridin og 7,57 g 1,3-dicykloheksylkarbodiimid. Den resulterende suspensjon røres over natten ved romtemperatur, filtreres og filtratet dampes inn til tørrhet. Den resulterende olje løses opp i 2 00 ml etylacetat, den blakkede oppløsning filtreres og filtratet vaskes med 100 ml porsjoner av 5% vandig eddiksyre, vann og saltoppløsning. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og dampes inn til tørrhet og gir etter lyn-kolonnekromatografering (10-2 0% etylacetat/heksan), 6,56 g (82,2%) av produktet som en fargeløs olje. <1>H NMR (CDC13) <5 0,07 (d, 6H), 0,867 (s, 9H), 1,25 (d, 3H), 2,05 (m, H), 2,61 (m, 2H), 2,95 (m, H), 3,96 (m, H), 4,1 (q, 2H), 4,71 (d, 2H), 5,46 (d, 2H).
Referanseeksempel 4
r3S- r3alfa( S*) , 4beta11- 3- n- f f( 1, 1- dimetvletvl)-dimetylsilyl] oksyletyl1- 2- okso- 4-( 2- propynyl)- 1-azetidin- eddiksvre, ( 4- nitrofenyl) metvlester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten i referanseeksempel 3, med bruk av 11 g fra referanseeksempel 2,
150 ml tetrahydrofuran, 7,04 g 4-nitrobenzylalkohol, 0,182 g 4-dimetylaminopyridin og 7,04 g 1,3-dicykloheksylkarbodiimid. Reaksjonsblandingen renses ved lynkromatografering og gir 6,2 g (40%) av et hvitt krystallinsk produkt.
<1>H NMR (CDCI3) <S 0,055 (d, 6H) , 0,855 (s, 9H) , 1,24 (d, 3H) , 1,99 (m, H) , 2,58 (m, 2H), 2,95 (m, H) , 3,95 (m, H) , 4,13 (d, 2H), 4,19 (m, H), 5,26 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 8,23 (d, 2H).
IR (KBr) 1193, 1350, 1526, 1735, 1761 cm"<1>.
Referanseeksempel 5
T2R- r2alfa. 3betafR*) 11- 3- n- f \ 11 . 1- dimetvl) dimetvl--■ silyl 1 oksy ] etyl }- 2-( 4- metoksy- 4- okso- 2- butynyl) - 4-okso- l- azetidin- eddiksyre, ( 4- nitrofenyl) metvlester
Til 50 ml metanolisk oppløsning som inneholder 2,5 g av acetylenesteren fremstillet i referanseeksempel 4, tilsettes 0,1 g palladiumklorid, 1,6 vannfri kobber(II)klorid og 1,1 g natrium-acetat. Reaksjonsoppløsningen utgasses tre ganger med bruk av karbonmonoksyd. Deretter utstyres reaksjonskolben med en ballong som inneholder rundt 300 ml gassformig karbonmonoksyd. Reaksjonsblandingen røres under denne karbonmonoksyd-atmosfære inntil den grønne farven på reaksjonsblandingen blir svart. Tlc-overvåking indikerer at alt utgangsacetylen var oppbrukt. Reaksjonsblandingen helles over en blanding av isvann og dietyleter. Etter vandig bearbeidning og rensing via lyn-kolonnekromatografering, isoleres et farveløst krystallinsk materiale 2,0 g (71%), smp. 55°C.
<1>H NMR (CDC13) <<>5 0,01 (s, 3H, CH3) , 0,04 (s, 3H, CH3) , 0,84 (s, 9H, t-Bu) , 1,24 (d, 3H, CH3) , 2,7 (m, 2H, propargyl CH2) , 2,9 (dd, 1H, H3) , 3,73 (s, 3H, 0CH3) , 4,0 (m, 1H, H4) , 4,13 (dd, 2H, CH2) , 4,3 (m, 1H, CH-O-Si), 5,25 (s, 2H, benzyl CH2) , 7,53 (d, 2H, aromatisk), 8,25 (d, 2H, aromatisk).
Anal. for C25H34N208Si:
C, 57,90 H, 6,61 N, 5,40.
Funnet: C, 57,57 H, 6,56 N, 5,35.
Referanseeksempel 6
r 2R- r 2alfa CE) , 3beta( R*) 1 1- 2-( 2 . 3- diklor- 4- metoksv-4- okso- 2- butenyl)- 3-( 1- hydroksyetvl)-4-okso-l-azetidin- eddiksyre, ( 4- nitrofenyl) metylester
Fem og seks tidels gram av produktet fra referanseeksempel 5, 29,0 g kobber(II)klorid og 9,16 g litiumklorid i 300 ml acetonitril utgasses og varmes under argon ved 80-85°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum, ekstraheres med etylacetat og vann og tørres over natriumsulfat. Den resulterende gummi renses ved lynkromatografering (etylacetat:heksan) og gir 1,54 g (30%) ønsket produkt.
<1>H NMR 6 1,28 (d, 3H), 2,15 (d, 1H), 3,10 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,89 (d, 1H), 4,28 (m, 3H), 5,27 (s, 2H), 7,58 (d, 2H), 8,2
(d, 2H).
CI-MS: m/z 492 (M+NHA) + .
Identifikasjon av andre kolonnefraksjoner gir:
(a) 2,9 g (45,5%) av [2R-[2alfa(E),3(3(R<*>)]]-2-(2,3-diklor-4-met-oksy-4-okso-2-butenyl)-3-[1-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]-oksy]etyl]-4-okso-l-azetidin-eddiksyre, (4-nitrofenyl)-metylester.
<1>H NMR (CDC13) S 0,05 (d, 6H), 0,85 (s, 9H), 1,22 (d, 3H), 3,09 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,1 (m, 4H), 5,26 (s, 2H), 7,5 (d, 2H), 8,2 (d, 2H).
CI-MS: m/z 606 (M+NH4) + .
(b) 0,544 g (8,5%) av [2R-[2alfa(2),3beta(R<*>)]]-2-(2,3-diklor-4-metoksy-4-okso-2-butenyl)-3-[1-[[(1,1-dimetyletyl)dimetyl-silyl ]oksy]etyl]-4-okso-l-azetidin-eddiksyre, (4-nitrofenyl)-metylester.
CI-MS: m/z 606 (M+NH4) + ; og
(c) 0,212 g (4%) av [2R-[2alfa(E),3beta(R*)]]-2-(2,3-diklor-4-metoksy-4-okso-2-butenyl)-3-[1-[[(1,1-dimetyletyl)di-metylsilyl] oksy] etyl]-4-okso-l-azetidin-eddiksyre, (4-nitrofenyl)metylester.
CI-MS: m/z 492 (M+NH4) + .
Referanseeksempel 7
f2R- f2alfafE), 3betafR*) 11- 2-( 2 . 3- diklor- 4- metoksv- 4-okso- 2- butenyl)- 4- okso- 3-\ 1-\\( fenylmetoksy) karbonyl1-oksy] etyl]- 1- azetidin- eddiksyre, ( 4- nitrofenyl)-metylester
Til en avkjølt, utgasset oppløsning under argon av 1,19 g av produktet fra referanseeksempel 6 i 20 ml metylenklorid, tilsettes 0,478 g benzylklorformiat og 0,342 g 4-dimetylaminopyridin. Reaksjonstemperaturen holdes mellom 0° og 5°C gjennom hele reaksjonssekvensen. Etter 1 time og 4 timer, tilsettes 0,478 g benzylklorformiat og 0,342 g 4-dimetylaminopyridin og reaksjonen får fortsette i 2 timer til (total tid 6 timer). Reaksjonsblandingen fortynnes med 40 ml metylenklorid og vaskes med 0,5M kaliumhydrogenfosfat, vann og saltoppløsning. Det organiske lag tørres over natriumsulfat, filtreres og konsentreres i vakuum. Den resulterende olje renses ved lynkromatografering og gir 1,06 g (70%) av det ønskede produkt.
<1>H NMR (CDC13) 6 1,43 (d, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,22 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H) , 4,1 (q, 2H) , 5,13 (d, 2H) , 5,17 (S, 2H) , 5,24 (s, 2H) , 7,35 (s, 5H), 7,50 (d, 2H), 8,22 (d, 2H).
CI-MS: m/z 626 (M+NH4) + .
Eksempel 1
r2R- T2alfa. 3( Z ) . 5alfa, 6alfa CR*) 11- 3-( l- klor- 2-metoksy- 2- oksoetyliderQ -7-okso-6-f 1-r T( fenvImetoksy)-- karbonyl] oksy] etyl1- 1- azabicvklo r 3. 2. 01heptan- 2-karboksylsyre, ( 4- nitrofenyl) metylester
Til en -78°C oppløsning under argon av 0,117 g produkt fra referanseeksempel 7 i 3 ml vannfri tetrahydrofuran tilsettes 0,2 ml IM litium-bis(trimetylsilyl)amid. Reaksjonstemperaturen holdes ved -78°C i 90 minutter, fulgt av tilsetning av 0,035 ml iseddik. Reaksjonsblandingen behandles med 1 ml 0,5M kaliumhydrogenfosfat og fortynnes med 2 0 ml etylacetat. Det organiske lag vaskes med vann, saltoppløsning, tørres over natriumsulfat og konsentreres i vakuum. Den resulterende olje renses ved lynkromatografering (etylacetatiheksan) og gir 0,020 g (18%) av det ønskede produkt.
<1>H NMR (CDC13) <5 1,4 (d, 3H) , 2,75 (m, 1H) , 3,23 (dd, 1H) , 3,35 (dd, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 3,85 (m, 1H) , 4,97 (d, 1H) , 5,14 (m, 1H) , 5,17 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 7,35 (s, 5H), 7,6 (d, 2H), 8,25 (d,2H).
Eksempel 2
f2R- r2alfa, 3( R* eller S*), 5alfa, 6alfa( R* n1- a- klor- 2-[ f( 4- nitrofenyl) metoksylkarbonyl]- 7- okso- 6-r1- r f( fenylmetoksy) karbonyl1oksvletyl]- 1- azabicvklo-[ 3. 2. 01hept- 3- en- 3- eddiksyre. metylester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten i Eksempel 1 med bruk av 0,4 5 g produkt fra referanseeksempel 7, 5 ml tetrahydrofuran, 1,6 ml IM natrium-bis(trimetylsilyl)amid, 0,2 ml iseddik, 10 ml 0,5M kaliumhydrogenfosfat og 2 0 ml etylacetat. Reaksjonsblandingen renses ved lynkromatografering og gir 0,165 g (39%) av ønsket produkt.
Eksempel 3
f2R- r2alfa. 3 ( R* eller S*) . 5alf a, 6alf a ( R*) 11- 3- f1-klor- 2- metoksY- 2- oksoetYliden)- 7- okso- 6- f 1-r r ffenylmetoksy) karbonyl 1 oksy"| etyl 1 - 1- azabicyklor3. 2. 01heptan- 2- karboksylsyre, ( 4- nitrofenyl)-metylester
Tittelforbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten i Eksempel 1 med bruk av 0,165 g produkt fra Eksempel 2, 0,041 g (40 /il) av 1,8-diazo-bicyklo[5.4.0]undek-7-en, 20 ml dietyleter. Det organiske lag konsentreres i vakuum og gir 0,14 0 g (85%) produkt som et hvitt
skum.
<1>H NMR (CDC13) <5 1,4 (d, 3H) , 2,8 (m, 1H) , 3,25 (m, 2H) , 3,75 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,28 (d, 2H), 5,68 (d, 1H) , 7,4 (s, 5H) , 7,5 (d, 2H) , 8,25 (d, 2H) .
Eksempel 4
( 2R- f2alfa, 3( R* eller S*) . 5alfa. 6alfa( R*) 11- 3- f 1-klor- 2- metoksy- 2- oksoetyliden)- 6-( 1- hydroksvetvl)-7- okso- l- azabicyklor 3. 2. 01heptan- 2- karboksylsyre,
mononatriumsalt
Tittelforbindelsen fremstilles ved hydrogenering i et Porr-apparat med bruk av 0,134 g produkt fra Eksempel 3, 0,050 g 10% palladiumhydroksyd/karbon, 0,021 g natriumbikarbonat, 2,5 ml dioksan og 2,5 ml vann ved 276 kPa i 1 time. Det vandige lag renses ved revers fasekromatografering (vann:etanol, 95:5). Det vandige ekstrakt lyofiliseres og gir 0,020 g av det ønskede produkt.
<1>H NMR (D20) S 1,38 (d, 3H), 3,10 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,13 (m, 1H), 4,33 (m, 2H), 5,52 (s, 1H).
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en 2-substituert alkyl-3-karboksy-karbapenemforbindelse med formel I
der
R<1> er en R<4> B-gruppe der R<4> er en hydroksylgruppe, benzyl-
oksykarbonyloksy eller tertbutyldimetylsilyloksy, og B er en C,-C4-alkylengruppe;
R<2> er hydrogen;
R<3> er hydrogen, en lavere alkylgruppe med rett eller forgrenet
kjede eller et vannoppløselig kation valgt fra litium, natrium og kalium;
X er F, Cl, Br eller I; og
Y er C02H eller C02<R16>;
der
R<16> er en lavere alkylgruppe med rett eller forgrenet kjede, karakterisert ved omsetning av et tri- eller tetrasubstituert allylazetidinon med formel:
der R<1>, R<2>, R<3>, X og Y er som ovenfor angitt, og
Q er en egnet utgående gruppe;
i et inert vannfritt, ikke-protonisk oppløsningsmiddel med en ikke-vandig base ved en temperatur fra rundt -9 0"C til rundt 20°C, og eventuelt omdannelse av en fremstilt forbindelse til en annen forbindelse med formel I.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av forbindelsen
(2R-[2alfa,3(R<*> eller S<*>),5alfa,6alfa(R<*>)]]-3-(l-klor-2-metoksy-2-oksoetyliden)-6-(1-hydroksyetyl)-7-okso-l-azabicyklo-[3.2.0]heptan-2-karboksylsyre, mononatriumsalt, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. En tri- eller tetrasubstituert allylazetidinon-forbindelse, karakterisert ved formelen
der
R<1> er en R<4> B-gruppe der R<4> er en hydroksylgruppe, benzyl-
oksykarbonyloksy eller tertbutyldimetylsilyloksy, og B er en C,-C4-alkylengruppe;
R<2> er hydrogen;
R<3> er p-nitrobenzyl;
Q er en egnet utgående gruppe valgt fra gruppen som består av: F, Cl, Br og I;
X er fluor, klor, brom eller jod;
Y er en egnet elektrontiltrekkende gruppe valgt fra gruppen som
består av
C02H og C02<R>16; og
R<16> er en lavere alkylgruppe med rett eller forgrenet kjede.
4. En propargyl-azetidinon-forbindelse, karakterisert ved formelen:
der
R<1> er en R<4> B-gruppe der R<4> er tertbutyldimetylsilyloksy, og B er
en C,-C4 alkylengruppe;
R<2> er hydrogen;
R<3> er et hydrogenatom eller p-nitrobenzyl;
R30 er hydrogen, C02H eller C02<R>16; og
R<16> er lavere alkylgruppe med rett eller forgrenet kjede.
5. Forbindelse i henhold til krav 4,
karakterisert ved at den er valgt fra: 3S-[3alfa(S<*>),4beta]]-3-[l-[[(1,1-dimetyletyl)-dimetyl-silyl]oksy]etyl]-2-okso-4-(2-propynyl)-1-azetidin- eddiksyre, (4-nitrofenyl)-metylester, og [2R-[2alfa,3beta(R*)]]-3-[l-[[1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]-oksy]etyl]-2-(4-metoksy-4-okso-2-butynyl)-4-okso-l-azetidin-eddiksyre, (4-nitrofenyl)-metylester.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO950203A NO179446C (no) | 1990-04-10 | 1995-01-19 | Fremgangsmåte for fremstilling av propargylazetidion-forbindelser |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/507,271 US5068232A (en) | 1990-04-10 | 1990-04-10 | Novel 2-substituted alkyl-3-carboxy carbapenems as antibiotics and a method of producing them |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO911368D0 NO911368D0 (no) | 1991-04-09 |
NO911368L NO911368L (no) | 1991-10-11 |
NO178624B true NO178624B (no) | 1996-01-22 |
NO178624C NO178624C (no) | 1996-05-02 |
Family
ID=24017956
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO911368A NO178624C (no) | 1990-04-10 | 1991-04-09 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-substituerte alkyl-3-karboksy-karbapenemer |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5068232A (no) |
EP (1) | EP0478874A3 (no) |
JP (1) | JPH04234885A (no) |
KR (1) | KR0183020B1 (no) |
CN (3) | CN1034332C (no) |
AU (1) | AU634876B2 (no) |
CA (1) | CA2039968A1 (no) |
CZ (1) | CZ280808B6 (no) |
FI (1) | FI95256C (no) |
HU (1) | HU215606B (no) |
IE (1) | IE910676A1 (no) |
IL (1) | IL97275A (no) |
NO (1) | NO178624C (no) |
NZ (1) | NZ237610A (no) |
PH (1) | PH27462A (no) |
PL (3) | PL165952B1 (no) |
PT (1) | PT97301B (no) |
SK (1) | SK278900B6 (no) |
TW (1) | TW229209B (no) |
ZA (1) | ZA912629B (no) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9104838D0 (en) * | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
US5189158A (en) * | 1991-03-20 | 1993-02-23 | American Cyanamid Company | 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them |
US5607928A (en) * | 1994-08-05 | 1997-03-04 | Zeneca Limited | Carbapenem derivatives containing a bicyclic ketone substituent and their use as anti-infectives |
EP0695753A1 (en) * | 1994-08-05 | 1996-02-07 | Zeneca Limited | Carbapenem derivatives containing a bicyclic substituent, process for their preparation, and their use |
DK0939632T3 (da) * | 1996-02-23 | 2006-01-30 | Lilly Co Eli | Non-peptidyl vasopressin V1a antagonister |
JP2004537032A (ja) * | 2001-02-16 | 2004-12-09 | ペプスキャン システムズ ベー.フェー. | ピクセルアレイ |
KR101328428B1 (ko) * | 2004-06-10 | 2013-11-14 | 포브 신서시스 인코포레이티드 | 그램-음성 활성을 갖는 카바페넴 항균제 및 그의 제조방법 |
US20090018111A1 (en) * | 2004-10-08 | 2009-01-15 | Makoto Sunagawa | Novel Antimicrobial Medicament |
CN105884663B (zh) * | 2016-04-27 | 2017-12-15 | 湖南科技学院 | 一种(z)‑磺酰基烯酸酯的制备方法 |
CN105906537B (zh) * | 2016-04-27 | 2017-12-15 | 湖南科技学院 | (z)式磺酰基烯酸酯化合物的一锅合成方法 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS56122379A (en) * | 1980-03-03 | 1981-09-25 | Sankyo Co Ltd | 1-carba-2-penem-3-carboxylic acid derivative |
US4350631A (en) * | 1980-12-18 | 1982-09-21 | Merck & Co., Inc. | 6- and 4-Substituted-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-3,7-dione-2-carboxylates |
CA1179675A (en) * | 1981-01-30 | 1984-12-18 | Erwin Gotschi | 7-oxo-1-azabicyclo ¬3,2,0| heptene-2-derivatives |
JPS58103388A (ja) * | 1981-12-11 | 1983-06-20 | Sankyo Co Ltd | カルバペネム誘導体 |
EP0171064B1 (en) * | 1984-08-06 | 1995-07-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Azetidinone derivative and processes for production thereof |
EP0184844A1 (en) * | 1984-12-13 | 1986-06-18 | Merck & Co. Inc. | 1-Methylcarbapenems having a 2-position substituent joined through an alkylenethio bridge |
US4882429A (en) * | 1986-03-03 | 1989-11-21 | Schering Corporation | Stereospecific preparation of (3S,4R,5R)-3-(1-hydroxyethyl)-4-benzoyloxy-azeridinones from L-(-)-theonine |
IT1197873B (it) * | 1986-10-15 | 1988-12-21 | Erba Farmitalia | Procedimento per la preparazione di azetidinoni |
US5021565A (en) * | 1986-10-16 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Novel 2-substituted alkyl carbapenem antibacterials |
EP0265117B1 (en) * | 1986-10-16 | 1992-06-17 | Merck & Co. Inc. | 2-substituted alkyl carbapenem antibacterials |
JPS63218659A (ja) * | 1987-03-06 | 1988-09-12 | Yasumitsu Tamura | β−ラクタム化合物およびその製造法 |
JPH0193586A (ja) * | 1987-10-05 | 1989-04-12 | Yasumitsu Tamura | カルバベネム化合物およびその製造法 |
US4960879A (en) * | 1988-03-23 | 1990-10-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for carbapenem intermediates |
JPH0642853Y2 (ja) * | 1988-10-28 | 1994-11-09 | 新王子製紙株式会社 | プリンター |
JPH03120280A (ja) * | 1989-10-03 | 1991-05-22 | Shionogi & Co Ltd | ハロメチルカルバペネム化合物の製法 |
-
1990
- 1990-04-10 US US07/507,271 patent/US5068232A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-02-19 IL IL9727591A patent/IL97275A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-21 EP EP19910102512 patent/EP0478874A3/en not_active Ceased
- 1991-02-26 TW TW080101501A patent/TW229209B/zh active
- 1991-02-28 IE IE067691A patent/IE910676A1/en unknown
- 1991-03-27 NZ NZ237610A patent/NZ237610A/en unknown
- 1991-04-04 CZ CS91929A patent/CZ280808B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-04-04 SK SK929-91A patent/SK278900B6/sk unknown
- 1991-04-05 JP JP3102060A patent/JPH04234885A/ja active Pending
- 1991-04-08 PH PH42262A patent/PH27462A/en unknown
- 1991-04-08 CA CA002039968A patent/CA2039968A1/en not_active Abandoned
- 1991-04-09 NO NO911368A patent/NO178624C/no unknown
- 1991-04-09 FI FI911701A patent/FI95256C/fi active
- 1991-04-09 PT PT97301A patent/PT97301B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 KR KR1019910005684A patent/KR0183020B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 AU AU74248/91A patent/AU634876B2/en not_active Ceased
- 1991-04-09 ZA ZA912629A patent/ZA912629B/xx unknown
- 1991-04-09 HU HU911141A patent/HU215606B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-04-10 CN CN91102357A patent/CN1034332C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-10 PL PL91294072A patent/PL165952B1/pl unknown
- 1991-04-10 PL PL91289814A patent/PL166336B1/pl unknown
- 1991-04-10 PL PL91294071A patent/PL165937B1/pl unknown
-
1993
- 1993-07-06 US US08/087,944 patent/US5369102A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-04-28 US US08/234,905 patent/US5480987A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-12 CN CN94116619A patent/CN1037177C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-12 CN CN94116618A patent/CN1034329C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU189559B (en) | Process for preparing 2-penem compounds | |
Leanza et al. | An efficient synthesis of 2-substituted-thio-6-hydroxyethyl-penem-3-carboxylic acids via 2-thioxopenams | |
FR2550533A1 (fr) | Procede pour la fabrication de derives de type penem | |
NO178624B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-substituerte alkyl-3-karboksy-karbapenemer | |
JPH0557980B2 (no) | ||
US4806637A (en) | 6-(Hydroxyethyl)-2-(heterocyclylthio)-penem-3-carboxylates | |
US5583218A (en) | Carbapenem derivatives | |
CH628900A5 (fr) | Procede de preparation de thio-oximes derivees de cephalosporines et de penicillines. | |
FR2542316A1 (fr) | Procede de preparation de derives carbapenem, nouveaux intermediaires de synthese et procede de preparation de ces intermediaires | |
KR870000525B1 (ko) | 2-아자사이클로알킬티오페넴 유도체의 제조방법 | |
KR101299162B1 (ko) | 이미페넴 중간체의 제조방법 | |
AU712039B2 (en) | Novel beta-lactam compounds and process for preparing the same | |
SE460197B (sv) | Nya karbapenemderivat och foerfarande foer framstaellning daerav | |
JPWO2004043973A1 (ja) | 経口投与用カルバペネム化合物の新規合成中間体及びその製造方法 | |
CA2063326A1 (en) | Novel 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them | |
JP3748933B2 (ja) | 1−置換アゼチジノン誘導体の製造法 | |
KR100231498B1 (ko) | 베타메틸 카르바페넴 유도체 및 그의 제조 방법 | |
FI100328B (fi) | Uusia 4-allyyli-2-okso-1-atsetidiinietikkahappojohdannaisia | |
FI100327B (fi) | Uusia 4-propargyyli-2-okso-1-atsetidiinietikkahappojohdannaisia | |
US4698339A (en) | Carbapenems, their production and use | |
FR2587704A1 (fr) | Antibiotiques a base de carbapenem | |
NO891403L (no) | Nye forbindelser. | |
JP3684339B2 (ja) | カルバペネム化合物の製造方法 | |
KR870000524B1 (ko) | 2-디옥사시클로알킬티오 페넴유도체의 제조방법 | |
KR100229817B1 (ko) | 페넴 유도체 및 그의 제조방법 |