CZ280808B6 - Nové 2-substituovaný alkyl-3-karboxykarbapenemy, jakožto antibiotika a způsob jejich výroby - Google Patents
Nové 2-substituovaný alkyl-3-karboxykarbapenemy, jakožto antibiotika a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280808B6 CZ280808B6 CS91929A CS92991A CZ280808B6 CZ 280808 B6 CZ280808 B6 CZ 280808B6 CS 91929 A CS91929 A CS 91929A CS 92991 A CS92991 A CS 92991A CZ 280808 B6 CZ280808 B6 CZ 280808B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxo
- group
- methyl
- ethyl
- azabicyclo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 85
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 104
- -1 1-ethoxycarbonyloxyethyl Chemical group 0.000 claims description 386
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 86
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 73
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 68
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 55
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 42
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 41
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 40
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 35
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 31
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 30
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 30
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- NFGMWAKGHQALBE-KVGGNSOTSA-N (4-nitrophenyl)methyl (4r,5s,6s)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-3-[(3s,5s)-1-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyl]-5-[(sulfamoylamino)methyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N1([C@H](CNS(N)(=O)=O)C[C@@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(=O)OCC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)=O)[C@H](O)C)C(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NFGMWAKGHQALBE-KVGGNSOTSA-N 0.000 claims description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 13
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 12
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 10
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 10
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 9
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 9
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 9
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 8
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- JMIYETBXECHWES-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-enylazetidin-2-one Chemical class C=CCN1CCC1=O JMIYETBXECHWES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 7
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 claims description 6
- FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhept-2-enoic acid Chemical class CCCCC=C(C)C(O)=O FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- ZPFKRQXYKULZKP-UHFFFAOYSA-N butylidene Chemical group [CH2+]CC[CH-] ZPFKRQXYKULZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 6
- RFPMGSKVEAUNMZ-UHFFFAOYSA-N pentylidene Chemical group [CH2+]CCC[CH-] RFPMGSKVEAUNMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 6
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 5
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004954 trialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- LANHEKZGKDEWLK-UHFFFAOYSA-N 2-methylideneheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(=C)C(O)=O LANHEKZGKDEWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- MSWAXXWZYNIKGI-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)C1(N2CCC2CC1)C(=O)O MSWAXXWZYNIKGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VFNAJKRXKJRSKA-UHFFFAOYSA-M potassium 2-methylheptanoate Chemical compound [K+].CCCCCC(C)C([O-])=O VFNAJKRXKJRSKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 7
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005389 trialkylsiloxy group Chemical group 0.000 claims 2
- OZBZQLHFHVWHPS-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCC2CCN12 OZBZQLHFHVWHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FJPKPVUHDMFVCV-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynylazetidine Chemical compound C#CCN1CCC1 FJPKPVUHDMFVCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims 1
- LIIQIBYWZOZPMD-UHFFFAOYSA-N CC(C1C(N(C1=O)CC(=O)O)CC=C(S(=O)(=O)C2=C(C=C(C=C2)F)F)I)O[Si](C)(C)C(C)(C)C Chemical compound CC(C1C(N(C1=O)CC(=O)O)CC=C(S(=O)(=O)C2=C(C=C(C=C2)F)F)I)O[Si](C)(C)C(C)(C)C LIIQIBYWZOZPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 claims 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- 239000000047 product Substances 0.000 description 136
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 78
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- 239000002585 base Substances 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 21
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 21
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 21
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 17
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 16
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 13
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 13
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 12
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 10
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 10
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 8
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical group [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 5
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 5
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- TWPVZKPFIMFABN-UHFFFAOYSA-N sulfuryl diiodide Chemical compound IS(I)(=O)=O TWPVZKPFIMFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical group O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RUEKPBLTWGFBOD-UHFFFAOYSA-N bromoethyne Chemical group BrC#C RUEKPBLTWGFBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- FAFRSCWDXJHQGG-UHFFFAOYSA-N (2-oxoazetidin-1-yl) acetate Chemical compound CC(=O)ON1CCC1=O FAFRSCWDXJHQGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUFDAUOCMYYYDX-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynylazetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1CC#C XUFDAUOCMYYYDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSIMZHVOQZIAOY-UHFFFAOYSA-N 7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCC2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101100289061 Drosophila melanogaster lili gene Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- LNDJVIYUJOJFSO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetylene Chemical group C#CC#N LNDJVIYUJOJFSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012035 limiting reagent Substances 0.000 description 2
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- XQQLJWFNDMEBHP-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-methyl-n-(2-methylpropyl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)CN(CC)CC(C)C XQQLJWFNDMEBHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTVNOEAMXCXKGD-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC1=CC=C(COC(=O)CBr)C=C1 VTVNOEAMXCXKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJLBHZHRFOJAMC-MLWJPKLSSA-N (5S)-4-(2-hydroxyethyl)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one Chemical compound OCCC1C=CN2[C@H]1CC2=O SJLBHZHRFOJAMC-MLWJPKLSSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-BJUDXGSMSA-N (6Li)Lithium Chemical compound [6Li] WHXSMMKQMYFTQS-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- ZGPUVZXQCFMRCI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethane;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.COCCOC ZGPUVZXQCFMRCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ISBNNCOYCCZBQP-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzenesulfinic acid Chemical compound OS(=O)C1=CC=C(F)C=C1F ISBNNCOYCCZBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCFGZHHJOGPQGK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-prop-2-ynylazetidin-1-yl)acetic acid Chemical compound C(C#C)C1N(CC1)CC(=O)O YCFGZHHJOGPQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSCXYTRISGREIM-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-en-1-ol Chemical compound OCC(Cl)=C OSCXYTRISGREIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- JZVNQYGCMQNUEQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzenesulfinic acid Chemical compound COC1=CC=C(S(O)=O)C=C1OC JZVNQYGCMQNUEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSQWNJUULPBRHJ-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(=O)C(C(=O)O)N2CCC21 NSQWNJUULPBRHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIUIHDUXMVJNKD-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzenesulfinic acid Chemical compound OS(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 JIUIHDUXMVJNKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVCUYTBHOSDCRI-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)C2CCN12 MVCUYTBHOSDCRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLHJMAPTGYSCRN-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylbenzenesulfinic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(S(O)=O)C=C1 JLHJMAPTGYSCRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 8-amino-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(N)=CC=CC2=C1O GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYKZAWXPOCYDED-UHFFFAOYSA-N C1CN2C1CC(=CS(=O)(=O)C3=CC=C(C=C3)C(F)(F)F)C2C(=O)O Chemical compound C1CN2C1CC(=CS(=O)(=O)C3=CC=C(C=C3)C(F)(F)F)C2C(=O)O VYKZAWXPOCYDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical class NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012988 Dithioester Substances 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 101001062535 Homo sapiens Follistatin-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001122162 Homo sapiens Overexpressed in colon carcinoma 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006043 Intramolecular Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004013 NO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003849 O-Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100027063 Overexpressed in colon carcinoma 1 protein Human genes 0.000 description 1
- 229910003872 O—Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- LTEIBQHAXSEOIQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Li].[Na] Chemical compound [Li].[Li].[Na] LTEIBQHAXSEOIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical group 0.000 description 1
- 125000006294 amino alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical group I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000005022 dithioester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- UONLQSKINPCMDF-UHFFFAOYSA-N hepta-1,6-diyn-4-one Chemical class C#CCC(=O)CC#C UONLQSKINPCMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZCSOJKJFMWYCX-UHFFFAOYSA-N hexasodium;dioxido(dioxo)tungsten;trioxotungsten Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.[O-][W]([O-])(=O)=O.[O-][W]([O-])(=O)=O.[O-][W]([O-])(=O)=O AZCSOJKJFMWYCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical group I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000013332 literature search Methods 0.000 description 1
- LRMHTQAOJVKUSR-UHFFFAOYSA-N lithium potassium 1H-naphthalen-1-ide Chemical compound [Li+].[C-]1=CC=CC2=CC=CC=C12.[K+].[C-]1=CC=CC2=CC=CC=C12 LRMHTQAOJVKUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical group 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Chemical group 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- PBDBXAQKXCXZCJ-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Pd+2].[O-]C(=O)C(F)(F)F.[O-]C(=O)C(F)(F)F PBDBXAQKXCXZCJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- NFOHLBHARAZXFQ-UHFFFAOYSA-L platinum(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pt]O NFOHLBHARAZXFQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-2-olate Chemical compound [K+].CC(C)[O-] WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- ZIHYVLFLVDRNED-UHFFFAOYSA-M sodium;2-methylhept-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCC=C(C)C([O-])=O ZIHYVLFLVDRNED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VDDUCRSPMBZLMH-UHFFFAOYSA-M sodium;4-fluorobenzenesulfinate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)C1=CC=C(F)C=C1 VDDUCRSPMBZLMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KFZUDNZQQCWGKF-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methylbenzenesulfinate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S([O-])=O)C=C1 KFZUDNZQQCWGKF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHLCPTJLUJHDBO-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenesulfinate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)C1=CC=CC=C1 CHLCPTJLUJHDBO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RIRRNZUBFFOHHQ-UHFFFAOYSA-M sodium;phosphoric acid;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.OP(O)(O)=O RIRRNZUBFFOHHQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IJBHAESZFRECEA-UHFFFAOYSA-M sodium;quinoline-2-sulfinate Chemical compound [Na+].C1=CC=CC2=NC(S(=O)[O-])=CC=C21 IJBHAESZFRECEA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOFJBHYCGASUQK-UHFFFAOYSA-N sodium;trimethylsilylazanide Chemical compound [Na+].C[Si](C)(C)[NH-] ZOFJBHYCGASUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- AUPDIWFBUOVUGO-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-sulfinic acid Chemical compound OS(=O)C1=CC=CS1 AUPDIWFBUOVUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Nové 2-substituované alkyl-3-karboxykarbapenemy, které slouží jako antibiotika a inhibitory betalaktamázy. Nové sloučeniny je možno charakterizovat obecným vzorcem I, kde R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n., X a Y mají význam uvedený v popisu. Připravují se novou Michaelovou adičně-eliminační reakcí substituovaných allylazetidinonů obecného vzorce XVII, kde R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n., Q, X a Y mají význam uvedený v popisu.ŕ
Description
2-Substituované alkyl-3-karboxykarbapenemy, způsob a mezi produkty pro jejich přípravu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká 2-substituovaných alkyl-3-karboxykarbapenemů, způsobu a meziproduktů pro jejich přípravu a farmaceutických přípravků na jejich bázi. Shora uvedené sloučeniny slouží jako antibiotika a inhibitory β-laktamasy. Připravují se novou Michaelovou adičně-eliminační reakcí substituovaných allylazetidinonů.
Dosavadní stav techniky
O 2-substituovaných alkyl-3-karboxykarbapenemech je známo, že jsou účinnými antibiotiky. Tak například T. N. Salzmann a další v Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics, P. H. Bentley and R. Southgate eds., Royal Society of Chemistry, 1989, str. 171-189 popisují karbapenemy tohoto typu a uvádějí, že mají antibakteriální účinnost.
Sandoz oznámil v Tetrahedron Letters, svazek 25, č. 52, strana 5989 až 5992 (1984), že intermolekulární Wittigovu reakci mezi estery 2-oxokarbapenem-3-karboxylové kyseliny a trifenylfosforanylidy, která je znázorněna dále, je možno získat exo a endo směsi produktů (čárkované čáry ve vzorci představují směsi endocyklických a exocyklických dvojných vazeb),
°C ---------------> intermolekulární Wittigova reakce
kde W představuje kyanoskupinu, skupinu vzorce představuje vodík, R5 představuje ethylskupinu skupinu a R6 představuje buď esterovou skupinu,
CO2CH3 a COCH3 R7 nebo fluorethylnebo kation.
V EP 0265 117, publikované 4. dubna 1988, je zveřejněna stejná metoda syntézy 2-alkyl-3-karboxykarbapenemů za použití Wittigovy metody. V této publikaci představuje V kyanoskupinu, skupinu vzorce COR8 nebo CO2R8; R8 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aralkylskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku; R9 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; R10 představuje hydroxyethylskupinu nebo chráněnou hydroxyethylskupinu a R11 představuje chránící skupinu esterového typu.
-1CZ 280808 B6
V obou těchto publikacích se uvádí, že při intermolekulární Wittigově reakci se dosahuje mnohem vyšších výtěžků, než za použití konvenční intramolekulární reakce, znázorněné dále, kde W, R10 a R11 mají shora uvedený význam, a jedná se proto o přednostní metodu.
intermolekulární --------------------> Wittigova reakce
R7 a substituci.
Volba
R9 těchto publikacích v
C - substituci. Jiné substituenty v této jako chlor by nebyly tolerovány metod, ani při je omezena poloze, jako ani při jedné z těchto (inter, nebo intramolekulární Wittigově reakci), podrobné literární rešerši nebyla na H nebo halogeny, reakčních Skutečně, nalezena žádná zmínka o triarylfosforanech s dále znázorněnou strukturou, v nichž W1 má stejný význam jako W a V uvedené shora a Z znamená halogen (fluor, chlor, brom nebo jod).
W1 /
Ph3P \
Z
Je tedy vysoce nepravděpodobné, že by bylo možno 2-halogenalkyl-3-karboxykarbapenemy připravovat Wittigovou reakcí. Takové sloučeniny je však možno připravovat intramolekulární Michaelovou adičně - eliminační metodou podle tohoto vynálezu.
V japonské patentové přihlášce č. 58-103,388 (Sankyo) publikované 20. června 1983, je popsána příprava karbapenemů následujícího obecného vzorce intramolekulární Wittigovou reakcí.
O
-2CZ 280808 B6 * * * kde B, A a R mají následující význam:
B představuje thioskupinu, sulfinylskupinu nebo sulfonylskupinu;
A představuje buď jednoduchou vazbu nebo lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu;
R12 představuje zbytek cyklického aminu, který vytváří tři až osmičlenný kruh, popřípadě obsahující ve své struktuře kyslík, dusík, síru, sulfinyl, sulfonyl nebo karbonyl, kde dusík je popřípadě substituován nižší alifatickou acylskupinou, která může popřípadě obsahovat aminoskupinu, nižší alkyl-monosubstituovanou amino-skupinu nebo nižší alkyl-disubstituovanou aminoalkylenovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce
- C - NR14
R13 (kde R13 představuje atom vodíku, aminoskupinu nebo nižší alkylskupinu a R14 představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu) a kromě toho skupina obecného vzorce
R15
-NH (kde R15 představuje atom vodíku, nebo nižší alkylskupinu), přítomná na acylovém nebo alkylovém substituentu uvedeného cyklického aminového zbytku je popřípadě nahrazena skupinou obecného vzorce
- N ..... C ..... NR14
R15 R13 (kde R13, R14 a R15 mají shora uvedený význam).
Sankyo-ova publikace neposkytuje žádné informace ani návrh, vztahující se k přípravě nových isomerů s exocyklickou dvojnou vazbou, které jsou znázorněny dále.
Z-isomer
-3CZ 280808 B6
Sankyo-ovou metodou uzavírání kruhu (intramolekulární Wittigovou reakcí) není možno připravit ani E, ani Z exoisomery, ale jenom isomery s endocyklickou vazbou. Tyto dva exoisomerní produkty je možno vyrobit metodou, která zahrnuje Michaelovu adičně-eliminační sekvenci, uvedenou v tomto popisu. V Sankyo-ově publikaci nejsou uvedena ani žádná data, vztahující se k antibakteriální účinnosti in vitro.
V Heterocycles, sv. 23, č. 8, str. 1915 až 1919 (1985) oznámila skupina Sandoz přípravu 2-alkyl-3-karboxypenemu intramolekulární Wittigovou reakcí.
V citované publikaci nejsou uvedena žádná antibakteriální data, vztahující se k tomuto karbapenemu.
Úkolem tohoto vynálezu je vyvinout novou třídu karbapenemových antibiotik za použití nového a obecně použitelného chemického postupu, který využívá Michaelovy adičně-eliminační reakce substituovaných allylazetidinonových meziproduktů. Tyto meziprodukty také představují novou a užitečnou formu prekursorú karbapenemu .
Podstata vynálezu
V souvislosti s vynálezem se alky1-3-karboxykarbapenemy obecného zjistilo, vzorce I že 2-substitutované
(I) vykazují aktivitu jako antibiotika a inhibitory beta-laktamázy. V obecném vzorci I
R1 představuje vodík; nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek. butyl, terč, butyl, n-pentyl nebo isopentyl; alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek. butoxy nebo terč, butoxy; nebo skupinu obecného
-4CZ 280808 B6 vzorce R4B, (kde R4 představuje hydroxyskupinu; nižší alkoxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxy, ethoxy, n-propoxy nebo isopropoxy; fluorid; acyloxyskupinu, jako nižší alifatickou acyloxyskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího acetoxy, propionyloxy, n-butyryloxy nebo isobutyryloxy; nebo aralkyloxykarbonyloxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího benzyloxykarbonyloxy nebo p-nitrobenzyloxykarbonyloxy; nižší alkylsulfonyloxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího methansulfonyloxy, ethansulfonyloxy nebo propansulfonyloxy; arylsulfonyloxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího benzensulfonyloxy nebo p-toluensulfonyloxy; nižší trialkylsilyloxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího trimethylsilyloxy nebo terč. butyldimethylsilyloxy; merkaptoskupinu; nižší alkylthioskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího methylthio, ethylthio, n-propylthio nebo isopropylthio; aminoskupinu; nižší alifatickou acylaminoskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího acetylamino, propionylamino, n-butyrylamino, nebo isobutyrylamino; a B představuje alkylenovou skupinu, která popřípadě nese trifluormethylově nebo fenylové substituenty, zvolenou ze souboru zahrnujícího methylen, ethylen, ethyliden, trimethylen, propyliden, isopropyliden, tetramethylen, butyliden, pentamethyliden, pentyliden, 2,2,2-trifluorethyliden, 3,3,3-trifluorpropyliden, nebo benzyliden);
R představuje atom vodíku nebo substituent, uvedeny shora jakožto substituent jiných karbapenemových derivátů.
Konkrétně může R2 představovat atom vodíku nebo kterýkoliv z nevodíkových 1 - substituentů, uvedených například v Evropské patentové přihlášce č. 54 917 (viz definici pro R1 nebo R2, uvedenou v této přihlášce) nebo v US patentu č. 4 350 631. Jako přednostní nevodíkové substituenty R2 je možno uvést alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nejvýhodněji methylskupinu, fenyl a fenylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku. Nevodíkové substituenty R2 mohou být buď v alfa-, nebo beta- konfiguraci. Do rozsahu předloženého vynálezu spadají jak jednotlivé alfaisomery, tak jednotlivé beta- isomery, tak i jejich vzájemné směsi. Největší přednost se dává 1- substituovaným sloučeninám, které vykazují beta- konfiguraci, zejména těm, které obsahují beta-methylový substituent.
R3 představuje atom vodíku; alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl nebo terč, butyl; nižší halogenalkylovou skupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-jodethyl, 2,2-dibromethyl nebo 2,2,2-trichlorethyl; nižší alkoxymethylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl nebo isobutoxymethyl; nižší alifatickou acyloxymethylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího acetoxymethyl, propionyloxymethyl, n-butyryloxymethyl, isobutyryloxymethyl nebo pivaloyloxymethyl; l-(nižší alkoxy) karbonyloxyethylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího 1-methoxykarbonyloxyethyl, 1-ethoxykarbonyloxyethyl, 1-n-propoxykarbonyloxyethyl, 1-isopropoxykarbonyloxyethyl, 1-n- butoxy
-5CZ 280808 B6 karbonyloxyethyl, a 1-isobutoxykarbonyloxyethyl; aralkylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího benzyl, p-methoxybenzyl, o-nitrobenzyl a p-nitrobenzyl; benzhydrylskupinu; ftalidylskupinu, silylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl a 2-trimethylsilylethyl; allylickou skupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího allyl, 2-chlor-2-propenyl- 2-butenyl,3-methyl-2-butenyl nebo 2-cinnamyl nebo ve vodě rozpustný kation, zvolený ze souboru zahrnujícího kationty lithia, sodíku, draslíku, amonia a tetraalkylamonia (kde alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku);
X představuje fluor, chlor, brom, jod nebo vodík;
Y představuje skupinu vzorce CO2H, CO2R16, O=C-R17, CN, o=c-nr18r19, s=c-nr18r19, s=c-or16, s=c-sr16, so2r17, sor17, 17
SR-1· , F, Cl, Br, I, s tou podmínkou, že když Y představuje Ί 17 skupinu vzorce CO2R , O=C-R nebo CN, potom X nepředstavuje H;
R16 představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl; nižší halogenalkylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-chlorethyl,
3-chlorpropyl, 2-jodethyl, 2,2,-dibromethyl nebo 2,2,2-trichlorethyl; nižší trimethylsilylalkylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-trimethylsilylethyl; substituovanou allylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-chlor-2-propenyl, 3-methyl-2-propenyl,3-methyl-2-butenyl, 3-fenyl-
-2-propenyl; nižší alkyl-t-butyldimethylsiloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, jako je 2-(t-butyldimethylsiloxy)ethyl nebo 2-(t-butyldimethylsiloxy)propyl; nižší alkylhydroxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, jako je 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl nebo 3-hydroxy-n-butyl; aryl, jako fenyl; alkylheteroarylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, připojeném k 5ti až 6ti člennému heteroarylovému kruhu, který obsahuje 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, připojenému prostřednictvím kruhového atomu uhlíku nebo dusíku nebo síry, připojenému prostřednictvím kruhového atomu uhlíku nebo dusíku, jako je s výhodou thienyl, furyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, isothiazolyl, nebo pyrazolyl; alkylheterocyklickou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, připojeném k pěti nebo šestičlennému kruhu, který obsahuje 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, prostřednictvím kruhového atomu uhlíku nebo dusíku, jako je morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, piperidyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, pyrrodinyl nebo pyrrolidinyl;
R představuj e
1) fenylový kruh, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího la) halogeny (fluor, chlor, brom, jod.) a/nebo trifluormethyl; lb) alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s rozvětve
-6CZ 280808 B6
R18 ným nebo přímým řetězcem; lc) hydroxyskupinu nebo chráněnou hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu, thiolovou skupinu nebo chráněnou thiolovou skupinu (příklady běžně používaných chránících skupin, jako jsou fenylamino, hydroxy nebo thiolové skupiny je možno najít v publikaci T. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley and Sons, 1981, str. 88 až 101, 223 až 249 a 195 až 213); ld) alkenyl a alkinyl skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako je ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 3-propenyl, ethinyl, 1-propinyl; le) karboxy nebo karboxamidoskupinu; lf) pěti nebo šestičlenný heteroarylový kruh, který obsahuje 1 až 4 atomy kslíku, dusíku, nebo síry, připojený prostřednictvím kruhového atomu uhlíku nebo dusíku (je-li přítomen), jako je přednostně thienyl, furyl, thiadiazolyl, oxadiazoyl, triazoyl, imidazoyl, isoxazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl nebo pyrazolyl; lg) heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku, nebo síry, připojenou prostřednictvím kruhového atomu uhlíku nebo dusíku (je-li přítomen), jako je morfolinyl, thiomorfolinyl, piperazinyl, piperadyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl nebo tetrahydrothiofenyl;
2) kondenzovaný fenylová kruh, popřípadě fenylový kruh, který je přikondenzován k pěti nebo šestičlennému heteroarylovému kruhu obsahujícímu 1 až 3 atomy kyslíku, dusíku, nebo síry, jako je chinolinyl, isochinolinyl, benzofuranyl, benzothiazolyl, benzoimidazolyl, benzothienyl a benzopyrazinyl;
3) pěti nebo šestičlenný heteroarylový kruh, který obsahuje 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, připojený prostřednictvím kruhového atomu uhlíku, jako je s výhodou thienyl, furyl, thiadiazolyl, oxadiazoyl, triazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl nebo pyrazolyl. Takové aromatické heterocyklické kruhy mohou být, pokud je to možné, přikondenzovány k jinému nenascenému kruhu, přednostně k fenylovému kruhu, nebo pěti až šestičlennému nasycenému nebo nenasycenému heterocyklickému kruhu, obsahujícímu 1 až 3 atomy kyslíku, dusíku nebo síry;
4) skupiny uvedené v kategoriích 2) a 3), substituované, pokud je to možné 1 až 3 substituenty, které jsou nezávisle zvoleny z podskupin la) až le) a R19 nezávisle představují vždy atom vodíku; popřípadě substituovaný alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaný cykloalkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, aralkyl zvolený ze souboru zahrnujícího fenylalkyl a heterocykloalkyl, v němž alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a heteroatom nebo heteroatomy jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry; a cyklickou skupinu, v niž jsou Rxo a R19 spojeny; přičemž kruhový nebo řetězový substituent nebo substituenty zbytků R18, R19 nebo cyklického zbytku, vzniklého jejich spojením jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího amino-, di- a trialkylamino (kde každá alkylová skupina
-7CZ 280808 B6 obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), hydroxy, karboxy, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, halogeny, jako je chlor, brom, fluor, nitro, sulfonamido, fenyl, benzyl a alkoxykarbonyl s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku.
Ve vztahu ke generickému popisu substituentů R18 a R19, je možno jako reprezentativní příklady 3-substituentu -NR18 R19 uvést zbytky následujících vzorců
-nh2, -nhch3, -nhch2ch3, -nhch(ch3)2, -n(ch3)2, -n(ch2ch3)2, -n/ch(ch3)2/2, -nhch2ch2oh, -nhch2ch2oh, -n(ch2ch2oh)2, -n-ch(ch3)ch2oh)2, -nh(ch2co2ch3),
-NH(CH2CH2CO2CH3), -NHCH2CF3, -nhch2ch2nhco2c(ch3)3,
-NHCH(CH3)CH2CO2C(CH3), -NHCH2CH2NH2, -NHCH2CH2N(CH3)2, -NHCH(CH3)CH2N(CH3)2, -nhnhch3, nhn(ch3)2, n(ch3)nhch3, -n(ch3)n(ch3)2,
-xh(ch2)
N H ( C H 2 )
conh2 , conh2
MH (O. v n-1,2 m-1,2
C-CH3, OCH3, Cl, Br, F, I, N02, OH so2nh2, co2h, conh2 n-1,2 m-1,2 jako shora
-8CZ 280808 B6
I
zahrnuje všechny diastereoCONH2
Jak je zřejmé, obecný vzorec I měrní formy II až VIII
Δ - endo III
(Z) - exo IV Y = H (E) - exo V X H (Z) - exo VI X H (E) - exo VII X = H
Exoisomery mohou existovat v E a Z formě, což je závislé na povaze substituentu X. Jestliže X představuje atom vodíku, potom obecné vzorce V a VII představují E isomer pro všechny hodnoty Y.
-9CZ 280808 B6
Na druhé straně, jestliže X představuje atom fluoru, chloru, bromu, nebo jodu, potom obecné vzorce IV a VI představují Z isomerní formy, za předpokladu, že Y také nepředstavuje atom halogenu. Také obecný vzorec VIII představuje směsi E a Z isomerů.
nách IX
Odštěpením blokovací obecného vzorce I se skupiny z esterové skupiny ve sloučenidospěje ke sloučeninám obecného vzorce
(IX)
Π kde R představuje atom vodíku nebo vodorozpustný kation, jako je například lithium, sodík a draslík, nebo fyziologicky aktivní esterovou skupinu, jako je pivaloylmethoxymethyl. Obecný vzorec
IX zahrnuje /\x a /\2 endo i exo formy X až XVI, znázorněné dále.
co2r20 (Z) - exo XIII je-li X = H (E) - exo XIII je-li X H (Z) - exo XIV je-li X H (E) - exo XV je-li X = H
Nové karbapenemy podle tohoto vynálezu se připravují tak, že se na tri- nebo tetrasubstituovaný allylazetidinon obecného vzorce XVII působí v inertním rozpouštědle vhodnou bází, jako lithiumbis (trimethylsilyl)amidem pod inertní atmosférou, při teplotě v rozmezí od -90 do 20, s výhodou při -80 °C.
-10CZ 280808 B6
Tri- nebo tetrasubstituované allylazetidinony, kterých se používá pro přípravu karbapenemů podle vynálezu, je možno znázornit obecným vzorcem XVII
(XVII) kde
R1 představuje vodík; nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která je zvolena ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek. butyl, terč, butyl, n-pentyl nebo isopentyl; nižší alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek. butoxy nebo terč, butoxy; nebo skupinu obecného vzorce R4B, (kde R4 představuje hydroxyskupinu; nižší alkoxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxy, ethoxy, n-propoxy nebo isopropoxy; fluorid; acyloxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího acetoxy, propionyloxy, n-butyryloxy nebo isobutyryloxy; nebo aralkyloxykarbonyloxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího benzyloxykarbonyloxy nebo p-nitrobenzyloxykarbonyloxy; nižší alkylsulfonyloxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího methansulfonyloxy, ethansulfonyloxy nebo propansulfonyloxy; arylsulfonyloxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího benzensulfonyloxy nebo p-toluensulfonyloxy; nižší trialkylsilyloxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího trimethylsilyloxy nebo terč, butyldimethylsilyloxy; merkaptoskupinu; nižší alkylthioskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího methylthio, ethylthio, n-propylthio nebo isopropylthio; aminoskupinu; nižší alifatickou acylaminoskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího acetylamino, propionylamino, n-butyrylamino, nebo isobutyrylamino; a B představuje alkylenovou skupinu, která popřípadě nese trifluormethylové nebo fenylové substituenty, zvolenou ze souboru zahrnujícího methylen, ethylen, ethyliden, trimethylen, propyliden, isopropyliden, tetramethylen, butyliden, pentamethyliden, pentyliden, 2,2,2-trifluorethyliden, 3,3,3-trifluorpropyliden, nebo benzyliden) ;
R2 představuje atom vodíku nebo substituent, uvedený shora jakožto substituent jiných karbapenemových derivátů.
Konrétně může R2 představovat atom vodíku nebo kterýkoliv z nevodíkových 1 - substituentů, uvedených například v Evropské patentové přihlášce č. 54 917 (viz definici pro R1 nebo R2, uvedenou v této přihlášce) nebo v US patentu č. 4 350 631. Jako přednostní nevodíkové substituenty R2 je možno uvést alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, nejvýhodněji methylskupinu, fenyl a fenylalkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku. Nevodíkové substituenty R2 mohou být bud’ v alfa-, nebo beta- konfiguraci.
-11CZ 280808 B6
Do rozsahu předloženého vynálezu spadají jak jednotlivé alfaisomery, tak jednotlivé beta- isomery, tak i jejich vzájemné směsi. Největší přednost se dává 1 - substituovaným sloučeninám, které vykazují beta- konfiguraci, zejména těm, které obsahují beta-methylový substituent.
R3 představuje atom vodíku; alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl nebo terč, butyl; nižší halogenalkylovou skupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-jodethyl, 2,2-dibromethyl nebo 2,2,2-trichlorethyl; nižší alkoxymethylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnuj ícího methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl nebo isobutoxymethyl; nižší alifatickou acyloxymethylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího acetooxymethyl, propionyloxymethyl, n-butyryloxymethyl, isobutyryloxymethyl nebo pivaloyloxymethyl; l-(nižší alkoxy) karbonyloxyethylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího 1-methoxykarbonyloxyethyl, 1-ethoxykarbonyloxyethyl, 1-n-propoxykarbonyloxyethyl, 1-isopropoxykarbonyloxyethyl, 1-n- butoxykarbonyloxyethyl, a 1-isobutoxykarbonyloxyethyl; aralkylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího benzyl, p-methoxybenzyl, o-nitrobenzyl a p-nitrobenzyl; benzhydrylskupinu; ftalidylskupinu, silylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl a 2-trimethylsilylethyl; allylickou skupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího allyl, 2-chlor-2-propenyl, 2-butenyl,3-methyl-2-butenyl nebo 2-cinnamyl nebo ve vodě rozpustný kation, zvolený ze souboru zahrnujícího kationy lithia, sodíku draslíku, amonia a tetraalkylamonia (kde alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku);
Q představuje vhodnou odstupující skupinu, která je podrobněji popsána dále;
X představuje fluor, chlor, brom, jod nebo vodík;
Y představuje vhodnou skupinu přitahující elektrony, která je podrobněji popsána dále.
V obecném vzorci XVII může Y představovat jakoukoliv vhodnou skupinu přitahující elektrony. Jako příklady takových skupin, na něž se však vynález neomezuje je možno uvést skupiny vzorce
0 0 IJ |t | s s I» || |
CO2H, CO2R16, CR17, CN, CNR18 R19, | cnr18r19, COR16 |
S | |
CSR16, SO2R17, SOR17, SR17, F, Cl, | Br, I. |
V obecném vzorci XVII může Q představovat jakoukoliv vhodnou odstupující skupinu, které se běžné používá v reakcích tohoto typu. Jako některé reprezentativní příklady těchto skupin je možno uvést skupiny vzorců F, Cl, Br, I, R21S, R21SO2, NR213, PR21 3,
-12CZ 280808 B6
OCOR21, OOH, OOR21,
-OP(O)(OPh)2, -OP(O)(OCC13)2, -OSO2Ph,
-OSO2(4-nitrofenyl), -OSO2CH3 a CN, kde R21 představuje alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10, s výhodou 1 až 6, nejvýhodněji 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl; fenylsubstituovanou alkylskupinu, jako je benzyl, benzhydryl CH(CgHg)2,2-fenethyl; fenylskupinu, která je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, SO2R17, CO2R16, CONRX8R19, kde R16, R17, R18 a R19 mají shora uvedený význam.
Nové karbapenemové deriváty podle předloženého vynálezu je možno připravovat způsoby znázorněnými v následujícím reakčním schéma.
Schéma 1
stupeň 1
M, LA (XVIII) (xix)
báze <------------R23CH2CO2H (XXI) *
R.‘
(XXII) stupeň 2 (XX) stupeň
R3OH (XXIV)
DCC, DMAP
V
-13CZ 280808 B6
Schéma 1 (pokračování)
i2/r17so2r20
-----------------> stupeň 4
co2r3 báze
------------->
stupeň 5 (XXV)
báze
------------>
stupeň 6 (exo XXVI) stupeň 7
HF
co:x3 (exo XXVI)
co2r3 (endo XXVII) R' SO.R57
I
(endo XXVII) n - Bu4NF stupeň 8 v
-14CZ 280808 B6
Schéma 1 (pokračování)
báze
----------->
stupeň 9
stupeň 9 ν'
co2a20 (endo XXXI)
Ve stupni 1, uvedeném ve schéma 1 se propargylazetidinonová sloučenina obecného vzorce XX připravuje uvedením do styku acetoxyazetidinonu obecného vzorce XVIII s propargylhalogenidem vzorcem XIX a elementárním kovem M, v přítomnosti Lewisovy kyseliny LA, kde R1 a R2 mají shora definovaný význam a R22 představuje chlor, brom, nebo jod, M představuje zinek nebo hořčík, přičemž zinku se dává přednost, LA představuje vhodnou Lewisovu kyselinu, jako například diethylaluminiumchlorid (na tyto Lewisovy kyseliny se vynález neomezuje); v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, toluen, diethylether nebo dimethoxyethan, přičemž tetrahydrofuranu se dává přednost. Přednostně se používá přebytku reakčních činidel XIX, M, LA vůči sloučenině obecného vzorce XVIII, který obvykle odpovídá poměru 1,5:1,5:1,5:1. Reakční koncentrace limitující reakční složky (sloučeniny obecného vzorce XVIII) se obvykle udržují v rozmezí od 0,2 do 0,5 M.
Acetoxyazetidinon obecného vzorce XVIII a propargylhalogenid obecného vzorce XIX se mohou uvádět do styku s kovem M a Lewisovou kyselinou LA při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do teploty okolí (25 °C). Lewisova kyselina LA se při přípravě sloučeniny obecného vzorce XX nemusí nutně přidávat, ale optimálních výtěžků sloučeniny obecného vzorce XX se ve stupni 1 dosahuje v přítomnosti Lewisovy kyseliny. Reakční doba bývá obvykle řádově 2 až 12 hodin, přednostně 2 až 5 hodin. Reakční produkt obecného vzorce XX se izoluje do provedení sekvence, která zahrnuje nejprve při
-15CZ 280808 B6 dání 2,5 molárního přebytku slabé aromatické báze, jako například pyridinu v průběhu jednohodinového období, potom se konvenčními způsoby, které zahrnují filtraci, promývání, krystalizací, chromatograf i i a podobně provede izolace. Výtěžek produktu obecného vzorce XX bývá v rozmezí od 30 do 90 %, přednostně 70 %.
Ve stupni 2, uvedeném ve schéma 1, se dusík propargylazetidinonu obecného vzorce XX alkyluje funkcionalizovanou kyselinou octovou obecného vzorce XXI. Produkt obecného vzorce XXII se připravuje tak, že se produkty obecného vzorce XX a XXI uvádějí do styku s vhodnou bází, jako je například lithium bis(trimethylsilyl)amid, lithiumhydrid nebo natriumhydrid (na tyto báze se vynález neomezuje) ve vhodném směsném rozpouštědlovém systému, jako je směs diethyletheru a Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF), směs toluenu a DMF nebo směs tetrahydrofuranu a DMF, přednostně směs tetrahydrof uranu a DMF. V reakčním produktu obecného vzorce XXI může R představovat chlor, brom, jod, toluensulfonyl (na tyto zbytky se význam R23 neomezuje). Přednostně představuje R23 brom.
Přednostně se používá reakční složky obecného vzorce XXI a báze v přebytku vůči sloučenině obecného vzorce XX, který odpovídá poměru 1,2:3,2:1. Reakční koncentrace limitující reakční složky obecného vzorce XX se udržuje v rozmezí od 0,2 do 0,5 M. Sloučeniny obecného vzorce XX a XXI se mohou uvádět do styku s bází při teplotě v rozmezí od 0 ’C do teploty okolí pod inertní atmosférou (za tlaku okolí) dusíku nebo argonu, v průběhu dvou až 18 hodin, přednostně 12 hodin.
Reakční produkt obecného vzorce XXII se izoluje konvenčními způsoby, které jsou známé v tomto oboru, tj. promýváním zředěnou minerální kyselinou, filtrací, promýváním vodou a krystalizací. Výtěžek sloučeniny obecného vzorce XXII bývá v rozmezí od 30 do 80 %, přednostně od 60 do 70 %.
Ve stupni 3, znázorněném na schéma 1, se kyselina obecného vzorce XXII esterifikuje na ester obecného vzorce XXIII tak, že se sloučenina XXII uvádí do styku s alkoholem obecného vzorce XXIV, dicyklohexylkarbodiimidem (DCC) a 4-dimethylaminopyridinem (DMAP) obecným způsobem, který je popsán v A. Hassner, TetraheO dron Letters, (1978), str. 4475, kde R má shora uvedený význam. Výtěžek produktu obecného vzorce XXIII bývá v rozmezí od 30 do 95 %, přednostně od 80 do 90 %.
Ve stupni 4, znázorněném na schéma 1 se terminální acetylén obecného vzorce XXIII místně selektivně a stereospecifíčky převede na jodvinylsulfon obecného vzorce XXV, kde R17 a R20 mají shora uvedený význam. Reakční postup přípravy sloučeniny vzorce XXV se provádí způsobem popsaným v W. Truce a další, J. Org. Chem. (1971) sv. 36, č. 13, str. 1727 až 1731 a také v T. Kobajashi a další a Chem. Lett. (1987), str. 1209 až 1212. Výtěžek produktu obecného vzorce XXV leží v rozmezí od 20 do 88 %, přednostně od 70 do 80 %.
Ve stupni 5, znázorněném na schéma 1, se sloučeniny obecného vzorce XXV uvádějí do styku s vhodnou bázi ve vhodném rozpouštědle při teplotě v rozmezí od -100 C do teploty okolí. Může se
-16CZ 280808 B6 používat jakékoliv vhodné teploty, ale přednostně se pracuje při teplotě od -100 do -70 °C, aby se zabránilo nežádoucímu rozkladu. Výslednou Michaelovou adičně-eliminační reakcí vzniknou karbapenemy obecného vzorce XXVI a XXVII.
Jako vhodné báze, kterých je možno použít ve stupni 5, je možno uvést nevodné báze, jako například lithiumdiisopropylamid lithiumbis(trimethylsilyl)amid natriumbis(trimethylsilyl)amid kaliumbis(trimethylsilyl)amid kalium-t-butoxid diethylaminomagnesiumbromid diisopropylaminomagnesiumbromid 1ithiumdiethylamid
Grignardova činidla, jako jiné primární, sekundární a terciární alkylmagnesiumhalogenidy lithium N-methylanilid methylani1inomagnesiumbromid lithium, natriům nebo kalciumpiperidid lithium, natrium nebo kaliumnaftalenid lithium, natrium nebo kaliumisopropoxid alkalické soli dimethylsulfoxidu
1,8-diazabicyklo [5.4.0] undec-7-en (DBU)
1,5-diazabicyklo [4.3.0] non-5-en (DBN) alkylithia jako primární, sekundární nebo terciární alkyllithia, jako například n-butyllithium, sek-butyllithium a terc-butyllithium lithium, natrium nebo kaliumhydrid
Jiné silné báze, kterých je možno účelně používat, jsou popsány v Modern Synthetic Reactions H. House, W. A. Benjamin, lne., Menlo Park, California, USA 1972.
Jako vhodná rozpouštědla, kterých je možno použít, lze obecně uvést bezvodá aprotická rozpouštědla, například tetrahydrofuran (THF) diethylether dimethoxyethan (DME) dimethylformamid (DMF) Ν,Ν-dimethylacetamid (DMA) Ν,Ν-dimethylpyrrolidinnon (DMP) 1,4-dioxan acetonitril ethylacetát hexany, pentan, heptan, cyklohexan.
Rozpouštědla se může používat v množství, které účinně solubilizuje allylazetidinon obecného vzorce XXV. Obvykle se používá při Michaelově adičně-eliminační cyklizační reakci roztoků sloučeniny obecného vzorce XXV o koncentraci v rozmezí od 0,05 do 2,0 M, s výhodou od 0,15 do 0,5 M.
Allylazetidinon ve stupni 5, znázorněném ve schéma 1, se může uvádět do styku s 1,1 až 3 ekvivalenty vhodné báze, přednostně 1,3 ekvivalentu lithium bis(trimethylsilyl)amidu, při vhodné tep
-17CZ 280808 B6 lotě, po dobu v rozmezí od 0,1 do 3,0 hodin, přednostně po dobu 3/4 hodiny pod inertní atmosférou argonu nebo dusíku.
Reakční produkty obecného vzorce XXVI a XXVII se izolují po provedení sekvence, která zahrnuje přidání dvou až pěti ekvivalentů slabé kyseliny, jejíž kyselost leží v rozmezí od pH 4 do pH 5, jako je kyselina octová nebo vodný roztok dihydrogenfosforečnanu draselného, potom se provede vyrovnání teploty na 0 C a obvyklé zpracování konvenčními technikami zahrnujícími promývání, krystalizaci, nebo chromatografii. Spojený výtěžek produktů obecného vzorce XXVI a XXVII je v rozmezí od 10 do 70 %.
Předmětem tohoto vynálezu je také způsob převádění exo-karbapenemu obecného zorce XXVI na endo-isomer obecného vzorce XXVII. Endo-isomer XXVII se získá tak, že se exo-isomer XXVI uvádí do styku s vhodnou bází na bázi terciárního aminu ve vhodném rozpouštědle a při teplotě v rozmezí od 0 do 40 ’C v průběhu 1 až 24 hodin.
Jako vhodné aminy je možno uvést triethylamin, diisobutylethylamin, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, přičemž diisopropylethylaminu se dává přednost.
Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést rozpouštědla uvedená shora v souvislosti s cyklizací sloučeniny obecného vzorce XXV, přičemž methylenchloridu se dává přednost. Substrátová sloučenina obecného vzorce XXVI se obvykle uvádí do styku s dvou až čtyřmolárním přebytkem aminu v dostatečném množství rozpouštědla, aby jeho koncentrace byla 0,1 až 1,0, s výhodou 0,3 molární. Izolace produktu se provádí technikami běžně známými v tomto oboru, které zahrnují promývání vodným roztokem kyseliny, jako dihydrogenfosforečnanu draselného, chromatografii a podobně. Výtěžek produktu obecného vzorce XXVII bývá v rozmezí od 70 do 95 %.
V obecných vzorcích XXVI a XXVII se zbytek R1 nezávisle volí ze shora uvedeného seznamu. Přednostně představuje zbytek R1 1-(t-butyldimethyl)siloxyethyl, 1-(trimethyl)siloxyethyl, 1-(allyloxykarbonyloxy)ethyl nebo l-(benzyloxykarbonyloxy)ethyl. Odstraňování těchto typů chránících skupin se může provádět jakýmikoli konvenčními postupy, jako například kyselou hydrolýzou, v případě skupin na bázi sillylskupiny, a katalytickou redukcí, v případě dvou zbývajících skupin, což jsou ochranné skupiny karbonátového typu.
Ve stupni 7, uvedeném ve schéma 1 se přednostní 1-(t-butyldimethyl )siloxyethylskupina exo-karbapenemu obecného vzorce XXVI hydrolýzuje na 1-hydroxyethylskupinu exo-karbapenemu obecného vzorce XXVIII standardním postupem známým v tomto oboru, který zahrnuje kontaktování sloučeniny obecného vzorce XXVI s fluorovodíkem v acetonitrilovém rozpouštědle obecným postupem popsaným v R. F. Newton a další, Tetrahydron Letters, (1979), č. 41, str. 3981 až 3982. Výtěžky produktu v tomto stupni kolísají od 40 do 80 %, přičemž přednostně činí 60 až 70 %.
Podobně, přednostní l-(t-butyldimethyl)siloxyethylskupina endo-karbapenemu obecného vzorce XXVII se hydrolyzuje ve stupni 8 schéma 1 na 1-hydroxyethylskupinu endo-karbapenemu obecného
-18CZ 280808 B6 vzorce XXX hydrolytickým postupem za použití tetra-n-butylamoniumfluoridu standardním postupem, známým v tomto oboru, který je popsán v Guthikonda a další, J. Med. Chem. (1987) sv. 30, str. 871 až 880. Výtěžky produktu při tomto postupu činí 25 až 55 %. Pozoruhodné je, že pouze posledně uvedeným hydrolytickým postupem za použití tetra-n-butylamoniumfluoridu se získá endosloučenina obecného vzorce XXX z endosloučeniny XXVII. Kdyby se použilo ve stupni 8 postupu s fluorovodíkem, vznikly by pouze rozkladné produkty. Tetra-n-butylamoniumfluoridový postup je užitečný pro stupeň 7 i pro stupeň 8, ale pro stupeň 7 není tak optimální jako metoda s fluorovodíkem.
Ve stupni 9 na schéma 1 se endosloučenina XXX připravuje z exosloučeniny XXVIII tak, že se exo-karbapenem uvádí do styku s terciárním aminem. Použitý způsob, izolace a výtěžky produktu XXX jsou velmi podobné a málo se liší od postupu popsaného ve stupni 6 schéma 1.
obecného vzorce exoR3 karboxylové skupipostupy, jako solvoTam, kde se používá benzyl nebo benzhyi hydrogenací, se může i XXX působit ve vhoddioxanu, vody pufru, směs hydrogenfosforečnanu didraselného a do 0,4 MPa, je palladium a ethanolu, směs tetrahydrofuranu, isopropylalkoholu v přítomnosti hyna uhlí, hydroxid do 40 C, po
Po vytvoření požadovaných karbapenemů < -XXVIII a endo-XXX se může ochranná skupina ] ny těchto meziproduktů odštěpit konvenčními lýzou, chemickou redukcí nebo hydrogenací. chránící skupiny, jako je para-nitrobenzyl, dryl, které je možno odštěpovat katalytickou na meziprodukty obecného vzorce XXVIII nebo ném rozpouštědle, jako je směs < tetrahydrofuranu, diethyletheru a vodného a podobně, vodíkem za tlaku od 0,1 drogenačního katalyzátoru, jako paladia, hydroxid platiny apod., při teplotě od 0 dobu od 0,2 do 4 hodin. Chránící skupiny, jako je 2,2,2-trichlorethylskupina, se mohou odštěpit redukcí za mírných podmínek pomocí zinku. Allylová chránící skupina se může odštěpovat za použití katalyzátoru, který obsahuje směs sloučeniny palladia a trifenylfosfinu ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, methylenchlorid nebo diethylether. Podobně i jiné konvenční chránící skupiny karboxylového zbytku je možno odštěpovat způsoby, které jsou známé odborníkům v tomto oboru.
Konečně sloučeniny vzorce exo-XXVIII a endo-XXX, kde R3 představuje fyziologicky hydrolýzovatelnou esterovou skupinu, jako je acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, methoxymethyl, atd., se mohou přímo podávat pacientovi, aniž by se odstraňovala chránící skupina, protože se tyto estery hydrolyzují in vivo za fyziologických podmínek.
Karbapenemy vzorce exo-XXIX a endo-XXXI se mohou odděleně připravovat ve stupních 9a 10 schéma 1, přičemž R ma shora uvedený význam. V závislosti na typu chránící skupiny karboxylového zbytku se bude způsob odštěpování chránících skupin měnit (viz shora). Izolace produktu ze stupně odštěpení chránící skupiny bude opět závislá na použité metodě, ale všechny metody, kterých se používá při této transformaci odpovídají technikám běžně známým v tomto oboru, jako je chromatografie a lyofilizace. Výtěžky produktu exo-XXIX a endo-XXXI kolísají v rozmezí od 10 do 80 %, přičemž 50 až 60 % se dává přednost.
-19CZ 280808 B6
Jiné karbapenemy modifikovanými postupy ve schéma 2.
Schéma 2 podle podle tohoto vynálezu je možno připravit schéma 1. Tyto postupy jsou uvedeny
(XXX (XXXY III) (XXXIX)
CuX stupeň 9 r
co2r
TM/ CO/ S stupen 9 o
CuX ’
CuCN
(XL)
Schéma 2 (pokračování)
C I -C-HR11»”
P d katalyzátor l
stupeň 4
II
CICNR,aR,e
Pd katalyzátor
I
(XXXIV)
(XL I) stupeň
(XL I I)
-21CZ 280808 B6
Schéma 2 (pokračování)
CIC-OR1* stupeň 5
stupeň 6
II s
P d katalyzátor
I
C I C-SR
S katalyzátor
(XXXV I)
( XL I V)
-22CZ 280808 B6
Ve stupni 1 ve schéma 2 se propargylazetidinonester obecného vzorce XXIII, jehož syntéza byla popsána shora, v souvislosti s popisem schéma 1, převede na acetylenický ester obecného vzorce XXXII, kde R1, R2, R3 a R16 mají shora uvedený význam. Acetylenický ester XXXII se připraví kontaktováním terminálního acetylenu XXIII s katalyzátorem na bázi přechodového kovu TM, jako je chlorid palladnatý, octan palladnatý, bis(trifluoracetát) palladnatý nebo chlorid nikelnatý, přičemž chloridu palladnatému se dává přednost. Množství tohoto katalyzátoru se ve stupni 1 může měnit, od 1 do 10 % molárních, vztaženo na terminální acetylen obecného vzorce XXIII. Pro pohon katalytického cyklu se používá oxidačního činidla Ox. Jako typická oxidační činidla je možno uvést bezvodé soli mědi, jako je octan měďnatý, chlorid měďnatý, přičemž chloridu měďnatému se dává přednost. Oxidační činidlo se obvykle přidává v množství od 1,5 do 3,5 ekvivalentu, vztaženo na sloučeninu obecného vzorce XXIII. Přednost se dává použití 2,0 ekvivalentu. Stupeň 1 reakčního schéma 2 se provádí v alkoholickém prozpouštědle R16OH, které také slouží jako reakčni složka. Koncentrace substrátu leží v rozmezí od 0,05 do 5 molární, přičemž přednost se dává koncentraci 0,1 až 1 molární. Jestliže je alkohol RX6OH pevnou látkou, může se používat inertního pomocného rozpouštědla při současném zachování požadovaných koncentrací. Jako vhodná pomocná rozpouštědla je možno uvést tetrahydrofuran, acetonitril, diethylether atd. Reakce se provádí v přítomnosti vhodného pufru, jako v přítomnosti octanu sodného, který je přítomen v množství od 1,5 do 3,5 ekvivalentu, vztaženo na výchozí acetylen. Reakce se nejlépe provádí v roztoku nasyceném oxidem uhelnatým, za tlaku oxidu uhelnatého 0,1 MPa. Může se použít i vyššího tlaku oxidu uhelnatého, ale nedosáhne se tím žádné skutečné výhody. Reakčni doba může kolísat od 0,5 do 10 hodin, přičemž typická reakčni doba je 1 až 3 hodiny. Izolace produkt se provádí způsoby obvyklými v tomto oboru, jako je promývání, filtrace, krystalizace nebo chromatografie. Výtěžky produktu kolísají v závislosti na druhu alkoholu R16OH a jsou v rozmezí od 20 do 85 %, přičemž přednostně leží v rozmezí od 50 do 70 %. Tento postup byl prováděn na jednotlivých terminálních acetylenech podle J. Tsuji a další, Tetrahydron Letters (1980) sv. 21, str. 849 až 851. Jiné metody konverze terminálního acetylenu na acetylenový ester jsou běžné známé v tomto oboru. Shora uvedené popsané metodě se dává přednost.
se připravuje 1-bromacetylenový azetiXXXIII reakcí terminálního azetidinonu vhodným bromačním činidlem. Existuje něterminálního acetylenu na 1-bromacetylen L. Brandsma: Elsevier 1988, způsobu se terminální acetylen
Ve stupni 2 schéma dinon obecného vzorce obecného vzorce XXIII s kolik metod pro konverzi a mnohé z nich jsou podrobné popsány v publikaci Preparative Acetylenic Chemistry druhé vydání, kapitola VIII. Podle přednostního obecného vzorce XXIII nechává reagovat s n-bromsukcinimidem (NBS) v přítomnosti soli stříbra, jako katalyzátoru, stříbrný, ve vhodném aprotickém rozpouštědle, Tento způsob je podobný způsobu popsanému v H. Hofmeister a další, Ang. Chem. Int. Ed. Engl. (1984) svazek 23, str. 727 až 728.
jako je dusičnan jako je aceton.
Ve stupni 3 schéma 2 se propargylazetidinonester obecného vzorce XXIII převádí na acetylenický thioamid obecného vzorce
-23CZ 280808 B6
XXXIV kontaktováním sloučeniny XXIII s vhodným thiokarbamoylchloΊ 8 IQ ridem, kde Rxo a R4·* mají shora uvedený význam, v přítomnosti vhodného katalyzátoru jako je chlorid bis(trifenylfosfin) palladnatý a soli jednomocné mědi, jako kokatalyzátoru, jako jodidu měďného, v rozpouštědle, jako acetonitrilu. Taková celková transformace, uvedená ve stupni 3, je běžná v tomto oboru a jako přednostní postup jejího provádění je možno uvést postup popsaný v K. Hartke a další, Tetrahedron Letters (1989), sv. 30 č. 9, str. 1073 až 1076.
Izolace produktu ve stupni 3 schéma 2 se provádí způsoby obvyklými v tomto oboru, které zahrnují promývání, filtraci, krystalizaci nebo chromatografii. Výtěžky produktů leží v rozmezí od 40 do 85 %.
Podobným postupem, jako je postup popsaný ve stupni 3, když se použije vhodného substituovaného karbamoylchloridu obecného vzorce Cl-CONRxo R , se mohou připravit acetylenické amidy. Konverze terminálního acetylenu XXIII na odpovídající acetylenický amid XXXV je znázorněna ve stupni 4 schéma 2. V případě sloučeniny obecného vzorce XXXIV se dosahuje podobných výtěžků jako u sloučeniny vzorce XXXV. Metodologie popsaná ve stupních 3 až 4 schéma 2 může být dále rozšířena na přípravu thionoesteru obecného vzorce XXXVI z terminálního acetylenického azetidinonu obecného vzorce XXIII, která je znázorněna ve stupni 5 schéma 2. Dithioestery obecného vzorce XXXVII se mohou získat podobně, podle stupně 6. Jak ve stupni 5, tak ve stupni 6 poskytuje acetylen obecného vzorce XXIII po reakci s thiokarbonylchloridem obecného vzorce C1-C(S)OR16 nebo dithiokarbonylchloridem obecného vzorce C1-C(S)SR16 za katalytických podmínek reakce podle stupně 3 příslušný ester obecného vzorce XXXVI a XXXVII. Výtěžek kolísá u těchto produktů v rozmezí od 10 do 75 %.
Ve stupni 7 schéma 2 se acetylenický diester obecného vzorce XXXII převádí na dihalogenester obecného vzorce XXXVIII reakcí diesteru XXXII s vhodným halogenačním činidlem, kde X' představuje chloridový, bromidový nebo jodidový zbytek. V tomto oboru je k dispozici několik způsobů halogenace acetylenu, z nichž mnohé jsou užitečné pro transformaci prováděnou ve stupni 7 a je možno je nalézt v publikaci S. Patay (red.) The Chemistry of the Carbon-Carbon Triple Bond, část 1, J. Wiley, 1978, str. 320 až 327. Přednostní způsob provádění stupně 7 zahrnuje kontaktování acetylenu obecného vzorce XXXII s bezvodým halogenidem měďnatým a halogenidem lithným, jako je kombinace chloridu měďnatého a chloridu lithného nebo kombinace bromidu měďnatého a bromidu lithného, ve vhodném rozpouštědle, jako je acetonitril, pod inertní atmosférou, jako pod argonem, při teplotě v rozmezí od 25 do 100 “C, přednostně při 80 °C, po dobu od 1 do 16 hodin, s výhodou od 6 do 8 hodin. Shora uvedený postup se shoduje s postupem halogenace jednotlivých acetylenů, jak je popsán v práci S. Uemura a další, J. Chem. Soc. Chem. Commun (1975), str. 925 až 926. Při izolaci produktu se používá technologií běžně známých v tomto oboru, jako je filtrace, promývání a chromatografie. Výtěžek produktu leží v rozmezí od 50 do 90 %.
-24CZ 280808 B6
Ve stupni 8 schéma 2 se připravuje kyanoacetylen obecného vzorce XXXIX reakcí bromacetylenu obecného vzorce XXXIII s kyanidem měčťným a bromidem lithným ve vhodném rozpouštědle, jako je acetonitril, diethylether nebo tetrahydrofuran, přičemž tetrahydrofuranu se dává přednost. V tomto oboru je popsáno několik příkladů převádění 1-bromacetylenů na cetylenové nitrily. Příklady těchto metod, které je možno také aplikovat na konverzi ve stupni 8, jsou uvedeny v publikaci L. Brandsma, Preparative Acetylenic Chemistry, Elsevier, 1988, kapitola 8. Přednostní způsob přípravy a izolace produktu uvedené v této publikaci, je možno nalézt na str. 229 až 230. Výtěžek produktu kolísá od 45 do 85 %.
Ve stupni 9 schéma 2 se kyanoacetylen obecného vzorce XXXIX převádí na sloučeninu obecného vzorce XL kontaktováním sloučeniny obecného vzorce XXXIX se shora uvedenými reakčními činidly za podmínek podrobně popsaných ve stupni 7 schéma 2. Výtěžek získaného produktu, kterým je dihalogennitril obecného vzorce XL kolísá od 55 do 90 %.
Transformace podrobně popsané ve stupních 7 a 9 schéma 2 je možno opakovat ve stupních 9a, 10, 11, 12 a 13 schéma 2, protože cíl, kterého se má dosáhnout v těchto případech spočívá v 1,2-dihalogensubstituci výchozí acetylenické látky. Popsaný halogenační postup při halogenacích acetylenových sloučenin je ve schéma 2 obecně platný. Dihalogenované produkty obecného vzorce XL až XLIV je možno izolovat konvenčními postupy známými v tomto oboru a jejich výtěžek kolísá od 20 do 85 %.
Jiné 2-alkylsubstituované 3-karboxykarpapenemy se připravují modifikací obecných syntetických postupů uvedených ve schématech 1 a 2. Ve schéma 3 je uveden syntetický postup, při kterém se používá propargylazetidinonu obecného vzorce XXII, připraveného podle schématu 1, jako výchozí látky pro syntézu karbapenemů obecného vzorce 1, kde Y představuje zbytek vzorce COR17.
Ve stupni 1 schéma 3 se připravuje propargylalkohol obecného vzorce XLV ze sloučeniny obecného vzorce XXII postupným zpracováním této sloučeniny se 2 ekvivalenty vhodné silné báze, jako je N-butyllithium, ve vodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuranu, pod inertní atmosférou, jako pod argonem, při teplotě od -80 do 0 °C, s výhodou při teplotě -70 °C. Rozpouštědla se obvykle používá v množství postačujícím pro solubilizaci kyseliny obecného vzorce XXII, přičemž vhodná konečná koncentrace je 0,05 až 2 molární, s výhodou 0,1 až 0,3 molární. Po zpracování silnou bází se na sloučeninu obecného vzorce XXII působí vhodným aldehydem obecného vzorce R17CHO, kde R17 má shora uvedený význam. Množství aldehydu kolísá přibližně od 1 do 5 ekvivalentů, vztaženo na sloučeninu obecného vzorce XXII, přičemž přednostně se používá 1,2 až 3 ekvivalentů. Kontaktní doba aldehydů se sloučeninou obecného vzorce XXII zpracovanou bází kolísá od 0,5 do 5 hodin, přednostně od 2 do 3 hodin, zatímco reakční teplota může kolísat od asi -80 do 20 °C, přičemž rozmezí od -80 do 0 0C se dává přednost. Reakce se ukončí přídavkem přibližně 2 až 10 ekvivalentů vhodné slabé kyseliny, přednostně 2 až 5 ekvivalentů kyseliny octové k reakční směsi. Při izolaci produktu se používá technologií běžně známých v tomto oboru, jako je promývání a chromátografie. Výtěžky produktu obecného vzorce XLV kolísají v rozmezí od
-25CZ 280808 B6 do 58 %, v závislosti na druhu použitého aldehydu, přičemž přednostní rozmezí je od 50 do 85 %.
Ve stupni 2 schéma 3 se kyselina obecného vzorce XLV esterifikuje na sloučeninu obecného vzorce XLVI jakýmikoliv postupy známými v tomto oboru. Přednostně se používá obecného postupu uvedeného ve schéma 1, stupeň 3, kde R3 má shora uvedený význam.
Ve stupni 3 schéma 3 se sekundární alkohol obecného vzorce XLVI oxiduje na odpovídající keton obecného vzorce XLVII. Oxidace propargylalkoholů na propargylketony je v tomto oboru běžná a je k dispozici řada metod pro její provádění. Mnohé z těchto metod jsou vhodné pro transformaci prováděnou ve stupni 3, jako například postup s použitím pyridiniumchlorchromátu v methylénchloridu, manganistanu barnatého v methylénchloridu a oxidu manganičitého v chloroformu. Přednostně se ve stupni 3 používá postupu s pyridiniumchlorchromátem (PCC) v methylénchloridu. Methylenchloridový roztok obsahující sloučeninu obecného vzorce XLVI v koncentraci asi 0,05 až 3 molární, přednostně 0,2 až 1 molární, se uvádí do styku s přibližně 1,2 až 5 molárními ekvivalenty PCC, přednostně se 2 až 3 ekvivalenty PCC, při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do teploty okolí, s výhodou při teplotě okolí, v průběhu 1 až 24 hodin, přednostně 1 až 4 hodin. Při izolaci produktu se používá technologií, které jsou známé v tomto oboru a zahrnují filtraci, promývání a chromatografii. Výtěžek produktu obecného vzorce XLVII leží od 30 do 90 %, přičemž rozmezí 60 až 90 % se dává přednost.
Ve stupni 4 schéma 3 se dichlorovaný nenasycený keton obecného vzorce XLVIII připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce XLVII se stejnými reakčními činidly a za stejných reakčních podmínek, jako je to podrobně uvedeno ve stupních 7 a 9 až 13 schéma 2. Výtěžek produktu obecného vzorce XLVIII leží v rozmezí od 30 do 70 %.
stupeň 1
1) báze
------------->
2) R17CHO (XXII)
(XLV) stupeň 2
R3OH DCC/DMAP v
-26CZ 280808 B6
Schéma 3 (pokračování)
(XLVII)
stupeň 3 <---------PCC
Ve stupni 1 schéma 4 se popisuje intermolekulární Michaelova adičně-eliminační reakce tetrasubstituovaného allylazetidinonu obecného vzorce XLIX za použití nukleofilu
Q, přičemž vznikne sloučenina obecného vzorce L, kde Q, R1, R2, R3, X' a Y mají shora uvedený význam. Sloučenina obecného vzorce L se připravuje tak, že se dihalogensloučenina obecného vzorce XLIX uvádí do styku s vhodným nukleofilem
Q ve vhodném rozpouštědle, jako je například aceton, acetonitril, dimethoxyethan, dimethylformamid, methanol, ethanol, pyridin, při teplotě od 0 do 80 °C, s výhodou od 20 do 50 ’C po dobu od 1 do 24 hodin, v závislosti na druhu X' a Q. Shora uvedená reakce není kritická vzhledem k následující reakci, kterou je uzavření kruhu za vzniku karbapenemu.
-27CZ 280808 B6
Schéma 4
(XL I X) stupeň 1 *
R2 X ’
-28CZ 280808 B6
Stupeň 1 schéma 4 je fakultativní stupeň, který slouží pro nahrazení skuiny X' skupinou Q, která .se snadněji odštěpuje než skupinu X'. Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že adičně eliminační reakce, které jsou klíčovým stupněm při provádění tohoto vynálezu, je možno zlepšit vhodnou volbou odstupující skupiny Q. Toto zlepšení se projevuje ve zlepšeném výtěžku karbapenemů, menším rozkladu sloučeniny L a kratší nebo výhodné reakční době. Toto empirické pozorování je podrobně popsáno pro jednodušší systémy v publikaci J. March, Advanced Organic Chemistry, J. Wiley, 3. vyd., 1985, str. 295 až 296. Účelem stupně 1 je tedy připravit sloučeninu obecného vzorce L ze sloučeniny obecného vzorce XLIX, která vykazuje optimální reaktivitu při Michaelově adičně-eliminační reakci, kterou vznikají 2-alkylsubstituované-3-karboxykarbapenemy.
Ve stupni 2 schéma 4 se sloučenina obecného vzorce L uvádí do styku s vhodnou bází ve vhodném rozpouštědle při teplotě od -100 °C do teploty okolí. Může se sice použít jakékoliv vhodné teploty, ale přednostně se používá teplot od -100 do -40 °C, aby se zabránilo nežádoucímu rozkladu. Výslednou Michaelovou adičně-eliminační reakcí se vyrábějí karbapenemy obecných vzorců LI až LV v různých množstvích. Faktory, které regulují vzájemný poměr karbapenemových produktů obecných vzorců Lil až LV při uzavírání kruhu ve stupni 2 zahrnuji, ale zcela se neomezují na, strukturní znaky, jako je druh Y a X', reakční doba, reakční teplota, síla báze a velikost přebytku báze.
Jako vhodné báze, kterých je možno použít ve stupni 2, je možno uvést nevodné báze, které jsou blíže popsány ve stupni 5 schéma 1. Podobně, jako vhodná rozpouštědla, kterých je možno použít, lze uvést bezvodá aprotická rozpouštědla, která jsou podrobněji specifikována ve stupni 5 schéma 1.
Rozpouštědla se může použít v množství, které účinně solubilizuje sloučeninu obecného vzorce L. Obvykle má roztok sloučeniny obecného vzorce L koncentraci v rozmezí od 0,05 do 2,0 molární. Přednostně se používá ve stupni 2 schéma 4 koncentrace sloučeniny obecného vzorce L 0,15 až 0,5 molární.
Allylazetidinon se může uvádět do styku s 1,1 až 3 ekvivalenty vhodné báze, definované shora, přednostně s 1,3 ekvivalentu lithium bis(trimethylsilyl)amidu, při vhodné teplotě, po dobu v rozmezí od 0,1 do 3 hodin, přednostně po dobu 3/4 hodiny, pod inertní atmosférou argonu nebo dusíku.
Reakční produkty obecného vzorce Lil až LV se izolují tak, že se k reakční směsi přidá 2 až 5 ekvivalentů slabé kyseliny, jejíž kyselost leží v rozmezí od pH 4 do pH 5, jako je kyselina octová nebo vodný roztok dihydrogenfosforečnanu draselného, potom se teplota nechá vyrovnat na 0 °C a potom se reakční směs konvenčními způsoby zpracuje promýváním, krystalizací nebo chromatograf ií. Spojené výtěžky produktů obecného vzorce Lil až LV leží v rozmezí od 10 do 70 %.
Předmětem tohoto vynálezu je také způsob převádění /\1-endo sloučeniny Lil na (E)- exo sloučeninu Lili a (Z)-exo isomerů na /V-endo isomery LV. Tyto postupy jsou znázorněny na schéma 5.
-29CZ 280808 B6
(Z) - exo (LIV)
(E) - exo (Lili)
Endo-isomer obecného vzorce LV se získá tak, že se /\x-endo isomer obecného vzorce Lil a/nebo exo isomery obecných vzorců Lili a LIV uvádějí do styku s vhodnou bází typu terciárního aminu ve vhodném rozpouštědle, při teplotě v rozmezí od -70 do 40 °C v průběhu 0,25 až 24 hodin. Přednostně se pracuje při teplotě od -70 do -20 °C po dobu 0,25 až 0,75 hodiny.
Jako vhodné aminy je možno uvést triethylamin, diisobutylethylamin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en(DBU) nebo 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en(DBN), přičemž DBU se dává přednost.
Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést methylenchlorid, tetrahydrofuran, acetonitril, dimethoxyethan, aceton, přičemž methylenchloridu se dává přednost.
Λ^-endo isomer obecného vzorce Lil a/nebo exo isomery obecných vzorců Lili a LIV se uvádějí do styku s 0,1 až 1,8 molárním přebytkem aminu, přednostně 0,9 molárním přebytkem, v dostatečném množství rozpouštědla, aby jejich koncentrace byla 0,1 až 1,0 molární, přičemž 0,3 molární koncentrace se považuje za optimální. Izolace produktu se provádí způsoby, které jsou obvyklé v tomto oboru a které zahrnují promývání vodným kyselým roztokem, jako roztokem dihydrogenfosforečnanu draselného, chromatografii a podobně. Výtěžky produktů obecného vzorce LV kolísají v rozmezí od 10 do 95 %.
Ve exo(E) a schéma 6 představuje sloučenina obecného vzorce LVI (Z)-isomerní formy, spolu s endo isomerem LV, kde R1 má
-30CZ 280808 B6 shora uvedený význam. R1 přednostně představuje l-(t-butyldimethyl)siloxyethyl, l-(trimethyl)siloxyethyl, l-(allyloxykarbonyloxy)ethyl nebo l-(benzyloxykarbonyloxy) ethyl. Odstraňování chránících skupin těchto typů ve vstupních 1 a 2 schéma 6 se může provádět jakýmikoliv konvenčními postupy, jako například kyselou hydrolýzou, v případě skupin silylového typu, a katalytickou redukcí, v případě zbývajících dvou skupin, což jsou chránící skupiny karbonátového typu. Tyto běžně používané postupy odštěpování chránících skupin jsou dobře známy v tomto oboru a pojednává se o nich například v publikaci T. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley, 1981, str. 14 až 71.
stupeň 1 •r
-31CZ 280808 B6
Izolace produktu ve stupních 1 nebo 2 schéma 6 (stupně odštěpování chránící skupiny) je podobná a používá se při ní obvyklých technik známých v tomto oboru, jako je promývání, filtrace a chromatografie. Výtěžky produktů exo LVII ze stupně 1 nebo endo LVIII ze stupně 2 kolísají od 20 do 85 %.
Po vytvoření požadovaného karbapenemu obecného vzorce exo-LVII a endo-LVIII se může chránící skupina R3 karboxylové skupiny v těchto meziproduktech popřípadě odštěpit konvečními postupy, jako je solvolýza, chemická redukce nebo hydrogenace. V těch případech, kdy se jako chránící skupiny používá p-nitrobenzyl, benzyl, nebo benzhydrylskupiny, může se odštěpování provádět katalytickou hydrogenací. Přitom se na meziprodukty obecného vzorce LVII a LVIII působí ve vhodném rozpouštědle, jako je například směs dioxanu, vody a ethanolu nebo tetrahydrofuranu, diethyletheru a pufru nebo tetrahydrofuranu, vodného roztoku hydrogenfosforečnanu didraselného a isopropylalkoholu a podobně, vodíkem za tlaku od 0,1 do 0,4 MPa, v přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, jako je palladium na uhlí, hydroxid palladia, oxid platiny a podobně při teplotě od 0 do 40 “C po dobu 0,2 až 4 hodin. Chránící skupiny, jako je 2,2,2-trichlorethylskupina se mohou odstranit redukcí zinkem za mírných podmínek. Allylová chránící skupina se může odstranit za použití katalyzátorů tvořeného směsí sloučeniny palladia a trifenylfosfinu ve vhodném aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, methylenchlorid, nebo diethylether. Podobně i jiné konvenční chránící skupiny karboxylové skupiny je možno odstraňovat způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru známé.
Sloučeniny obecného vzorce exo-LVII a endo-LVII, kde R3 představuje fyziologicky hydrolyzovatelnou esterovou skupinu, jako je acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, metoxymethyl, atd. je možno podávat pacientovi přímo, bez odštěpování chránících skupin, protože tyto estery se hydrolyzují in vitro, v přítomnosti přidané esterázy nebo in vivo za fyziologických podmínek.
Karbapenemy obecného vzorce exo-LIX a endo-LX se mohou oddě• on lene připravovat podle stupnu 3 a 4, kde R ma shora uvedený význam. Způsob odštěpování chránící skupiny, popsaný shora, se bude měnit v závislosti na druhu chránící skupiny karboxylové skupiny. Izolace produktu ze stupně odštěpování chránící skupiny se bude opět měnit, v závislosti na použité metodě, ale všechny metody používané při této transformaci představují konvenční postupy, běžně používané v tomto oboru, jako je chromatografie a lyofilizace. Výtěžek produktu exo LIX leží v rozmezí od 20 do 70 % a výtěžek produktu endo LX leží od 10 do 60 %.
Některé produkty spadající do rozsahu obecného vzorce LXI
-32CZ 280808 B6 mohou vznikat jako optické isomery nebo jako jejich epimerní směsi. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají všechny takové optické isomery a epimerní směsi. Tak například, když 6-substituent ve sloučenině obecného vzorce LXI znamená l-(t-butyldimethyl)siloxyethyl, může mít tento substituent budf R, nebo S konfiguraci, přičemž R konfiguraci se dává přednost. Podobně, konfigurace karbapenemového jádra může být 5R nebo 5S a 6R nebo 6S, přičemž konfiguracím 5R, 6S se dává přednost.
Aktivita in vitro
Vzorky karbapenemových sloučenin připravených podle tohoto vynálezu vykazují po rozpuštění ve vodě a zředění živnou půdou (Nutrient Broth) následující minimální inhibiční koncentrace (MIC) v μg/ml proti dále uvedeným mikroorganismům, při stanovení inkubací přes noc při 37 ’C zkumavkou zředovací metodou (tabulka 1).
Tabulka 1
Antibakteriální účinnost karbapenemových derivátů in vitro
Organismus
příklad 44
128
128
128
128
-33CZ 280808 B6
Ec(l) - E. coli ATCC 25922; Ec (2) - E. coli ATCC 35218;
SA(1) - Steph. aureus ATCC 29213;
SA(2) - Steph. aureus ACCC 25823;
SM - Ser. marcoslens; Ent C - Ent. cloacae
Vzorek karbapenemů připravených podle tohoto vynálezu se zkouší v kombinaci s penicilinem Piperacilinem. Zvýšená synergická antibakteriální účinnost směsi těchto látek je reprezentativní pro anti beta-laktamázové vlastnosti karbapenemů podle tohoto vynálezu (tabulka 2).
Tabulka 2
Antibakteriální účinnost karbapenemů piperacilinu a 1:1 kombinace karbapenem: piperacilin a
CO2Na příklad 48 MIC piperacilin pg/ml
piperacilin
Organismus
E. Coli-OXA-232
E. Colí-OXA-432
E. Coli-OXA-716
E. Coli-OXA-5 '32
Pseudomonas
OXA-6128
128
0,5
0,5
0,25
Když se sloučenina podle vynálezu používá ke shora uvedenému účelu, mohou se míchat s jedním nebo více farmaceuticky vhodnými nosiči, jako jsou například rozpouštědla, ředidla a podobně a mohou se podávat parenterálně ve formě sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí, které obsahují asi 0,05 až 5 % suspenzního činidla v isotonickém prostředí. Takové farmaceutické přípravky mohou například obsahovat asi 0,05 až asi 90 % účinné složky v kombinaci s nosičem. Obvykle je obsah účinné složky v rozmezí od 5 do 60 % hmot.
Účinná dávka účinné přísady se může měnit v závislosti na konkrétně použité sloučenině, způsobu jejího podávání a prudkosti léčeného onemocnění. Obvykle se však uspokojivých výsledků dosáhne, když se sloučeniny podle vynálezu podávají v denní dávce od asi 2 do asi 100 mg/kg tělesné hmotnosti, přednostně ve formě dílčích dávek 2x až 4x denně. U většiny velkých savců činí celko
-34CZ 280808 B6 vá denní dávka asi 100 až asi 750 mg, přednostně asi 100 až 500 mg. Dávkovači formy vhodné pro interní použití obsahují asi 100 až 750 mg účinné sloučeniny ve formě dokonalé směsi s kapalným farmaceuticky vhodným nosičem. Dávkovači režim je možno přizpůsobit za účelem dosažení optimální terapeutické odezvy. Tak například je možno podávat za den několik dílčích dávek nebo je možno dávku proporcionálně snížit, jak to vyžaduje povaha terapeutické situace. Rozhodující praktickou výhodou je, že tyto účinné sloučeniny je možno podávat intravenosní, intramuskulární nebo subkutánní cestou. Jako kapalné nosiče je možno uvést sterilní vodu, polyethylenglykoly, neiontové povrchově aktivní látky a jedlé oleje, jako je kukuřičný olej, podzemnicový olej a sezamový olej. Těchto látek se používá v závislosti na druhu účinné složky a na konkrétně zvoleném způsobu podávání. S výhodou se také může používat pomocných látek, které jsou běžné ve farmacii pro přípravu farmaceutických přípravků. Těmito látkami jsou například barviva, konzervační přísady, antioxidanty, například vitamin E, kyselina askorbová, BHT a BHA.
Tyto účinné sloučeniny je také možno podávat parenterálně nebo intraperitoneálně. Roztoky nebo suspenze těchto účinných sloučenin je možno připravit ve vodě, která účelně obsahuje přísadu povrchově aktivní látky, jako je hydroxypropylcelulóza. Disperze je také možno připravovat v glyceloru, kapalných polyethylenglykolech a jejich směsích v olejích. Za obvyklých podmínek skladování a použití, obsahují tyto přípravky konzervační činidlo, aby se zabránilo růstu mikroorganismů.
Farmaceutické formy vhodné pro injekční použití zahrnují sterilní vodné roztoky, nebo disperze a sterilní prášky pro pozdější přípravu sterilních injekčních roztoků nebo disperzí. Ve všech případech musí být získaná forma sterilní a musí být dostatečně tekutá, aby umožňovala podávání injekční stříkačkou. Musí být také stálá za podmínek výroby a skladování a musí být konzervována proti kontaminačnímu působení mikroorganismů, jako jsou bakterie a houby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo dispergační prostředí, které například obsahuje vodu, ethanol, polyol (například glycerol, propylenglykol a kapalné polyethylenglykoly) jejich vhodné směsi a rostlinné oleje.
Vynález je blíže popsán v následujících konkrétních příkladech provedeni. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a v žádném ohledu neomezuji rozsah vynálezu.
Příklad provedení vynálezu
Příklad 1 [3S-[3alfa (S), 4beta]]-3-[l-[[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]oxy]ethyl]-4-(2-propinyl)-2-azetidinon
Do suché tříhrdlé baňky s kulatým dnem, vybavené mechanickým míchadlem, 1 000 ml dávkovači nálevkou a teploměrem, se uvede 146,6 g zinku all tetrahydrofuranu. Suspenze se míchá při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu za současného přidávání, pomcí sondy, 800 ml diethylaluminiumchloridu (1,8 M v toluenu). V prů-35CZ 280808 B6 běhu 90 minut se přidá roztok 320 g [3S-[3alfa(S*)- 4beta]]-4-(acetyloxy)-3-[1-[[1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-2-azetidinonu a 168 ml propargylbromidu (roztok v toluenu o koncentraci 80 %) v 800 ml tetrahydrofuranu dávkovači nálevkou. Reakční směs se 2 hodiny míchá při 0 °C a potom přes noc při teplotě místnosti. Potom se reakční směs ochladí na 0 ’C v průběhu 50 minut se přikape 200 ml pyridinu. Roztok se přefiltruje přes křemelinu, přičemž filtrační vrstva se promývá dichlormethanem. Filtrát se za vakua zkoncentruje na objem 11a pevná látka se rozpustí v dichlormethanu. Výsledný roztok se v průběhu 45 minut přidá za míchání do 3 1 směsi ledu a vody a v míchání se pokračuje dalších 30 minut. Roztok se přefiltruje přes hydratovaný křemičan hořečnatý a filtrát se odpaří. Získá se 196,6 g (66,9 %) titulního produktu, po překrystalování z heptanu.
^H NMR (CDC13) δ 0,078 (s,6H), 0,877 (s,9H), 1,23 (d,3H), 2,05 (t,H), 2,54 (m,2H), 2,90 (m,H), 3,86 (m,H), 4,21 (m,H), 5,98 (brs,OH).
IČ (KBr) 1 702, 1 754 cm*1.
Příklad 2 [3S—[3alfa(S*), 4beta] ] - 3-[l-[[1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl ]oxy]ethyl]-2-oxo-4-[2-propionyl-l-azetidinoctová kyselina
4,48 g suspenze předem promytého natriumhydridu (50% disperze v oleji) ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pod argonem ochladí v ledové lázni. K suspenzi se během 20 minut přidá roztok 10 g azetidinonu připraveného v příkladu 1 a 6,22 g kyseliny bromoctové v bezvodém tetrahydrofuranu. Výsledná reakční směs se míchá dalších 20 minut a potom se k ní přikape 16 ml suchého dimethylformamidu. Ledová lázeň se odstaví a suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se k suspenzi přidá 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové (pomalu) a 200 ml vody. Produkt se extrahuje 3x 300 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje 2x 200 ml vody, 2x ml roztoku kuchyňské soli, vysuší se síranem hořečnatým a přefiltruje. Filtrát se odpaří a po překrystalování zbytku z horkého hexanu se získá 10,9 g produktu (90,2 %) o teplotě tání 86 až 88 °C.
1H NMR (CDC13) δ 0,068 (d,6H), 0,895 (s,9H), 1,24 (d,3H), 2,07 (m,H), 2,6 (m,2H), 2,97 (m,H), 3,98 (m,H), 4,1 (q,2H), 4,2 (m,H), 7,8 (brs,OH).
IČ (KBr) 1 702, 1 755 cm-1.
Příklad 3
2-chlor-2-propenylester[3S-[3alfa(S*), 4beta]]-3-[1-[[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]oxy]ethyl]-2-oxo-4-(2-propionyl)-1-azetidinoctové kyseliny
K roztoku 10 g kyseliny připravené podle příkladu 2 ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pod argonem přidá 3,2 ml 2-chlor-2-propen-l-olu,0,369 g 4-dimethylaminopyridinu a 7,57 g 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu. Výsledná suspenze se míchá přes noc
-36CZ 280808 B6 při teplotě místnosti, přefiltruje se, a filtrát se odpaří do sucha. Výsledný olej se rozpustí ve 200 ml ethylacetátu, zakalený roztok se přefiltruje a filtrát se promyje 100 ml dávkami 5% vodné kyseliny octové, vody a roztoku kuchyňské soli. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Zbytek se chromatografuje flash sloupcovou chromatografii (10 až 20 % ethylacetátu v hexanu). Získá se 6,57 g (82,2 %) produktu ve formě bezbarvého oleje.
1H NMR (CDC13) δ 0,07 (d,6H), 0,867 (s,9H), 1,25 (d,3H), 2,05 (m,H), 2,61 (m,2H), 2,95 (m,H), 3,96 (m,H), 4,1 (q,2H), 2,61 (m,2H), 2,95 (m,H), 3,96 (m,H), 4,1 (q,2H), 4,71 (d,2H), 5,46 (d,2H).
Příklad 3A (4-nitrofenyl)methylester[3S-[3alfa(S*), 4beta]]-3-[l-[[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]oxy]ethyl]-2-oxo-3-(2-propinyl)-1-azetidinoctové kyseliny
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 3, za použití 11 g produktu z příkladu 2, 150 ml tetrahydrofuranu, 7,04 g 4-nitrobenzylalkoholu, 0,182 g 4-dimethylaminopyridinu a 7,04 g 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se přečistí flash chromatografií. Získá se 6,2 g (40%) bílého krystalického produktu.
1H NMR (CDC13) δ 0,555 (d,6H), 0,855 (s,9H), 1,24 (d,3H), 1,99 (m,H), 2,58 (m,2H), 2,95 (m,H), 3,95 (m,H), 4,13 (d,2H), 4,19 (m,H), 5,26 (d,2H), 7,52 (d,2H), 8,23 (d,2H2I KBr) 1 193, 1 350, 1 526, 1 735, 1 761 cm
Příklad 4
2-chlor-2-propenylester[2R-[2alfa [Ε], 3beta (R*)]]-2[3-[2,4-difluorfenyl)-sulfonyl]-3-jod-2-propenyl]-3-[1-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny
Roztok 2 g 2-chlor-2-propenylesteru, připraveného podle příkladu 3, 2,05 g 2,4-difluorfenylsulfinové kyseliny, 1,27 g jodu, 0,965 g hydrogenuhličitanu sodného a 0,942 g octanu sodného v 50 ml ethylacetátu a 25 ml vody se ozařuje po dobu 45 minut žárovkou o příkonu 400 W. Výsledný bezbarvý roztok se ochladí na teplotu místnosti, vodná fáze se oddělí a extrahuje 2 x 50 ml ethylacetátu. Spojená organická fáze se promyje 50 ml 5% vodného roztoku hydrogensiřičitanu sodného, 2 x 50 ml vody a 50 ml roztoku kuchyňské soli. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Zbytek se přečistí flash sloupcovou chromatograf ií. Získá se 2,36 g (67 %) produktu, ve formě bezbarvého oleje, který během stání ztuhne.
1H NMR (CDC13) δ 0,09 (d,6H) 0,879 (s,9H), 1,24 (d,3H), 3,2 (m,H), 3,39 (m,2H), 3,70 (m,H), 4,04 (q,2H), 4,21 (m,H), 4,7 (s,2H), 5,45 (d,2H), 7,04 (m,2H), 7,97 (m,H).
-37CZ 280808 B6
Příklad 4A
2-chlor-2-propenylester[2R-[2alfa(E), 3beta(R*)]]-2-[3-[(3,4-dimethoxyfenyl)-sulfonyl]-2-jod-2-propenyl]-3-[1-[[(1,1-dimethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 4, za použití 9,25 g 3,4-dimethoxyfenylsulfinové kyseliny, 6,1 g produktu z příkladu 3, 3,87 g jodu, 3,84 g hydrogenuhličitanu sodného, 3,75 g octanu sodného, 150 ml ethylacetátu a 75 ml vody. Reakční směs se přečistí flash chromatografií. Získá se 5,81 (52 %) produktu.
1H NMR (CDC13) δ 0,093 (d,6H), 0,881 (s,9H), 1,26 (d,3H), 3,21 (m,H), 3,37 (m,H), 3,73 (m,H), 3,96 (d,6H), 3,99 (q,2H), 4,22 (m,H), 4,71 (s,2H), 5,46 (d,2H), 7,00 (d,H), 7,12 (s,H), 7,31 (d,H), 7,52 (d,H).
CI-MS: m/z 745 (M+NH3) .
Příklad 4B
2-chlor-2-propenylester[2R-[2alfa(E), 3beta(R )]]-3-[1-[[1,1-diethylethyl)-dimethylsilyl]oxy]ethyl]-2[3-[[4-(1,1-dimethylethyl)-fenyl]sulfonyl]-2-jod-2-propenyl-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 4, za použití 2,97 g 4-(1,1-dimethylethyl)fenylsulfinové kyseliny, 2,0 g 2-chlor-2-propenylesteru z příkladu 3, 1,27 g jodu, 1,26 g hydrogenuhličitanu sodného 1,23 g octanu sodného, 50 ml ethylacetátu a 25 ml vody. Reakční směs se přečistí flash chromatograf ií. Získá se 1,95 g (54 %) bílého krystalického produktu.
l-H NMR (CDC13) δ 0,091 (s,6H), 0,88 (s,6H), 1,25 (d,3H), 1,36 (s,9H), 3,20 (m,H), 3,31 (m,H), 3,91 (q,2H), 4,21 (m,2H), 4,71 (s,2H), 5,46 (d,2H), 7,12 (s,H), 7,59 (d,H), 7,81 (d,H).
Příklad 4C (4-nitrofenyl)methylester [2R-[2-alfa(E), 3beta(R )]]-3-[l-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-2-[2-jod-3-(2-thienylsulfonyl)-2-propenyl]-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 4, za použití 6,63 g 2-thiofensulfinové kyseliny, 5,13 g (4-nitrofenyl)methylesteru z příkladu 3A, 2,81 g jodu, 1,87 g hydrogenuhličitanu sodného, 3,19 g octanu sodného, 200 ml ethylacetátu a 50 ml vody. Reakční směs se přečistí chromatografií. Získá se 4,21 g (57 %) požadovaného produktu.
ΧΗ NMR (CDC13) δ 0,07 (d,6H), 0,87 (s,9H), 1,24 (d,3H), 3,21 (m,H), 3,29 (m,H), 3,80 (m,H), 4,03 (q,2H), 4,18 (m,2H), 5,27 (s,2H), 7,18 (m,2H), 7,53 (d,2H), 7,70 (m,H), 7,78 (m,H), 8,23 (d,2H).
IČ (KBr) 1 755 cm-1.
-38CZ 280808 B6
Příklad 5
2-chlor-2-propenylester [5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-3-[[(2,4-difluorfenyl)-sulfonyl]methylen]6-[1-[[11-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]-heptan-2-karboxylové kyseliny a 2-chlor-2-propenylester-[5R-[5-alfa,6alfa (R*)]]-3-[[(2,4-difluorfenyl)-sulfonylJmethyl]-6-[l-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilylJoxy]ethyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny
4,23 g jodsulfonu, připraveného podle příkladu 4, se pod argonem rozpustí ve 45 ml bezvodého tetrahydrofuranu a vzniklý roztok se ochladí na -80 °C (v lázni z etheru a suchého ledu). K roztoku se přidá v průběhu 10 minut 7,8 ml 1M roztoku lithium bis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu. Výsledný žlutý roztok se míchá pod argonem při -80 °C po dobu 1,5 hodiny a potom se reakce přeruší přídavkem 0,53 ml kyseliny octové. Po 5 minutách míchání se přidá 2,1 ml 0,5M roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného a chladící lázeň se odstaví. Roztok se ohřeje na -20 až 0 °C, přidá se dalších 20 ml 0,5 M roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného a potom 75 ml ethylacetátu. Vodná fáze se oddělí, promyje 3x 75 ml ethylacetátu a promývací louhy se spojí s organickou fází reakční směsi. Spojená organická fáze se promyje 75 ml vody a 75 ml roztoku kuchyňské soli. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Po přečištění flash sloupcovou chromatograf ií (20 % ethylacetátu v hexanu) se získá 1,13 g (33 %) endocyklického produktu a 1,8 g (52 %) exocyklického produktu.
ΧΗ NMR (endo) (CDC13) δ 0,071 (d, 6H), 0,879 (s,9H), 1,24 (d,3H), 3,23 (m,2H), 4,25 (m,2H), 4,56 (q,2H), 4,62 (s,2H), 5,36 (s,H), 5,57 (d,H), 6,94 (m,H), 7,03 (m,H), 7,89 (m,H).
1H NMR (exo) (CDC13) δ 0,061 (d,6H), 0,87 (s,9H), 1,22 (d,3H),
2,99 (m,2H), 3,10 (m,H), 3,77 (m,H), 4,39 (m,H), 4,79 (q,2H),
5,22 (s,H), 5,43 (d,H), 5,63 (d,H), 6,59 (s,H), 7,02 (m,2H),
7,93 (m,H).
Příklad 5A
2-chlor-2-propenylester[5R-[3E, 5alfa, 6alfa(R*)]]-3-[[(3,4-dimethoxyfenyl)-sulfonyl]methylen]-6-[l-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyljoxy]ethyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.O]-heptan-2-karboxylové kyseliny
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 5, za použití 5,7 g jodsulfonu z příkladu 4A, 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu, 10,2 ml 1M roztoku lithium bis (trimethylsilyl) amidu v tetrahydrofuranu, 0,7 ml kyseliny octové a 2,8 ml + 26 ml 0,5 M roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného. Reakční směs se přečistí chromatografíčky, přičemž se získá 3,02 g (64 %) čistého exocyklického produktu ve formě bílé pevné látky.
1HNMR (CDC13) δ 0,066 (s,6H), 0,873 (s,9H), 1,22 (d,3H), 2,87 (m,H), 2,94 (d,H), 2,96 (d,H), 3,76 (m,H), 3,95 (d,6H), 4,17 (m,H), 4,70 (d,H), 4,89 (d,H), 5,30 (s,H), 5,42 (s,H), 5,73
-39CZ 280808 B6 (s,H), 6,36 (s,H), 6,98 (d,H), 7,29 (d,H), 7,5 (d,2H). CI-MS: m/z 617 (M+NH3)+.
Příklad 5B
2-chlor-2-propenylester [5R-[3E, 5alfa, 6alfa(R*)]]-6-[1-[ [ (1,1-dimethylethyl)-dimethyls ilyl]oxy]ethyl] -3-[ [ (4-(1,1-dimethylethyl)fenylJsulfonyl]methylen]-7-oxo-l-azabicyklo [3.2.0]-heptan-2-karboxylové kyseliny.
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 5, za použití 6,18 g jodsulfonu z příkladu 4B, 64 ml bezvodého tetrahydrofuranu, 11,1 ml 1M roztoku lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu, 0,75 ml kyseliny octové a 3 ml + 28,5 ml 0,5M dihydrogenfosforečnanu draselného. Reakční směs se přečistí chromatografií. Získá se 1,5 g (15 %) čistého exocyklického produktu ve formě bílé pevné látky.
1H NMR (CDC13) 0,062 (s,6H), 0,871 (s,9H),
1,22 (d,3H),
1,34 (s,9H), 2,79 (m,H), 2,82 (d,H), 2,86 (d,H), (m,H), 4,17 (m,H), 4,79 (q,2H), 5,29 (s,H), (s,H), 6,39 (s,H), 7,56 (d,2H), 7,77 (d,2H).
2,95 (d,H), 3,75
5,43 (S,H), 5,68
Přiklad 5C (4-nitrofenyl)methylester[2R-[ 2alfa, 3Z, 5alfa, 6alfa,(R*)]]-6-[1-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-7-oxo-3-[2-thienylsulfonyl)methylen]-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 5, za použití 4,1 g jodsulfonu z příkladu 4C, 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu, 7,25 ml 1M roztoku lithium bis (trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu, 0,59 ml kyseliny octové a 2 ml + 20 ml 0,5 M dihydrogenfosforečnanu draselného. Reakční směs se přečistí chromatografií. Získá se 1,85 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 157 až 159 °C.
1H NMR (CDC13) δ 0,071 (d,6H), 0,876 (s,9H), 1,23 (d,3H), 2,84 (m,H), 2,91 (m,H), 2,98 (m,H), 5,25 (m,H), 5,38 (d,H), 6,49 (m,H), 7,12 (m,H), 7,58 (m,H), 7,67 (m,2H), 7,1 (m,H), 8,21 (m,2H).
IČ (KBr) 1 744, 1 771 cm“1.
Příklad 6
2-chlor-2-propenylester[5R-[5alfa, 6alfa(R*)]]-3-[[(2,4-difluorfenyl )-sulfonylJmethyl]-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny
K roztoku 1 g endocyklického produktu připraveného podle příkladu 5 ve 33 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 8,7 ml molárního roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu
-40CZ 280808 B6 a 1,5 ml kyseliny octové. Reakční směs se uloží přes noc do lednice a potom zředí 20 ml chladného ethylacetátu. Organická fáze se promyje 2 x 20 ml chladné vody, 20 ml chladného 10 % vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml chladného roztoku kuchyňské soli. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a bez zahřívání odpaří. Získá se 0,80 g surového produktu.
Příklad 7
2-chlor-2-propenylester[5R-[3R,5alfa,6alfa(R*)]J — 3—[[(3,4-dimethoxyfenyl)-sulfonyljmethylenj-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny
1,2 g exocyklického produktu připraveného podle přikladu 5A se rozpustí v 11,6 ml acetonitrilu. Roztok se přidá do polyethylenové láhve obsahující 4,4 ml 50 % vodného fluorovodíku a 39 ml acetonitrilu. Po dvou hodinách míchání při teplotě místnosti se přidá 12 až 13 g pevného hydrogenuhličitanu sodného až do dosažení pH 7 až 8. Pevná látka se odfiltruje a acetonitril se oddestiluje za sníženého tlaku. Vodný roztok se extrahuje 2 x 50 ml ethylacetátu. Spojená organická fáze se promyje 50 ml vody, 50 ml kuchyňské soli a vysuší síranem hořečnatým. Pevná látka se odfiltruje a filtrát se odpaří do sucha. Získá se 0,56 g (60,4 %) produktu, po sloupcové flash chromatografii (ethylacetátový systém).
XH NMR (CDC13) δ 1,33 (d,3H), 1,77 (d,OH), 2,8 (m,H), 2,94 (d,H), 3,03 (d,H), 3,79 (m,H), 3,95 (d,6H), 4,21 (m,H), 4,80 (d,2H), 5,3 (S,H), 5,43 (s,H), 5,73 (s,H), 6,38 (s,H), 6,96 (d,H), 7,29 (s,H), 7,49 (d,H).
Příklad 7A
2-chlor-2-propenylester[5R-[3E,5alfa,6alfa,(R*)]]—3 — [[[4-(1-dimethylethyl)fenyl]sulfonyljmethylen]-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0 jheptan-2-karboxylové kyseliny
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 7 za použiti 1,5 g exocyklického produktu z příkladu 5B, 15 ml acetonitrilu, 5,5 ml 50 % vodného fluorovodíku ve 49 ml acetonitrilu a přebytku hydrogenuhličitanu sodného (do pH 7 až 8). Bez dalšího čištění se izoluje 0,994 g (83 %) produktu.CI-MS: m/z 499 (M+NH4)+ a 482 (M+H)+.
Příklad 8
2-chlor-2-propenylester [5R-[5alfa, 6alfa(R*)]]-3-[[(3,4-dimethoxyfenyl)-sulfonyljmethyl]-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny
Roztok 0,568 g exocyklického produktu z příkladu 7 a 3,4 ml diisopropylethylaminu v methylenchloridu se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom dva dny v lednici. Roztok se odpaří bez zahřívání do sucha. Zbytek se přečistí flash sloupcovou chromato
-41CZ 280808 B6 grafií (eluční systém: chladný ethylacetát). Získá se 0,363 g (64 %) produktu.
Příklad 8A
2-chlor-2-propenylester[5R-[5alfa, 6alfa(R*)]]-3-[[[4-(l,l-dimethylethyl)fenyl]sulfonylJmethyl] -6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3,2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 8, za použití 0,97 g exocyklického produktu z příkladu 7A, 5,8 ml diisopropylethylaminu a 6,8 ml methylenchloridu. Bez dalšího čištění se izoluje 0,66 g (68 %) produktu.
Příklad 9
Monodraselná sůl [5R-[5alfa, 6alfa(R*)]]-3-[[(2,4-difluorfenyl)sulfonylJmethyl]-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0] hept-2-en-2-karboxylové kyseliny.
K roztoku 0,80 g produktu připraveného z příkladu 6 v 10 ml ethylacetátu a 10 ml methylenchloridu se přidá pod argonem 0,040 g trifenylfosfinu, 13,3 ml 0,13 molárního 2-ethylhexonoátu draselného v ethylacetátu a 0,066 g tetrakis (trifenylfosfin)palladiového katalyzátoru. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se bez zahřívání odpaří do sucha. Přečištění se provede chromatografií na tenké vrstvě s reversní fází (voda/ethanol: 95/5). Získá se 0,0655 g (20,7 %) produktu ve formě draselné soli.
XH NMR (D2O) δ 1,27 (d,3H), 3,09 (m,2H), 3,41 (m,H), 4,20 (m,
2H), 4,64 (d,H), 4,95 (d,2H), 7,21 (m,2H), 7,90 (m,H).
Příklad 9A
Monodraselná sůl [5R-[5alfa, 6alfa(R*)]]-3-[[(3,4-dimethoxyfenyDsulf onyl Jmethyl ]-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 9 za použití 0,366 g endocyklického produktu z příkladu 8, 4,5 ml ethylacetátu, 4,5 ml methylenchloridu, 0,027 g trifenylfosfinu, 0,237 g 2-ethylhexanoátu draselného a 0,045 g tetrakis(trifenylfosf in) palladiového katalyzátoru. Produkt se přečistí chromatografií na tenké vrstvě s reversní fází (voda: ethanol 95:5). Získá se 0,828 g (25 %) produktu.
1H NMR (D2O) δ 1,26 (d,3H), 2,97 (m,2H), 3,33 (m,H), 3,95 (d,6H), 4,1 (m,H), 4,2 (m,H), 4,54 (d,H), 4,91 (d,H), 7,18 (d,H), 7,36 (d,H), 7,51 (d,H).
-42CZ 280808 B6
Příklad 9B
Monodraselná sůl [5R-[5alfa,6alfa(R*)]]-3-[[[4-(1,1-dimethylethyl )-sulfonyl]methyl]-6-(1-hydroxyethyl(7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 9, za použití 0,660 g endocyklického produktu z příkladu 8A, 8 ml ethylacetátu, 8 ml methylenchloridu, 0,52 g trifenylfosfinu, 0,278 g 2-ethylhexanoátu draselného a 0,052 g tetrakis)trifenylfosfin)palladiového katalyzátoru. Přečištění produktu se provede chromatografii na tenké vrstvě s reversní fází (voda:ethanol 75:25). Izoluje se 0,1194 g (20 %) produktu.
FH NMR (D20) δ 1,25 (d, 3H), 1,34 (s, 9H), 2,92 (m, 2H) , 3,31 (m, H), 4,1 (m, H), 4,2 (m, H), 4,56 (d, H), 4,9 (d, Η), 7,70 (d,
2H), 7,80 (d, 2H).
Příklad 10
Monosodná sůl [5R-[5alfa, 6alfa(R*)]]—6—(l-hydroxyethyl)-3-[(2-thienylsulfonyl)methyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny.
Postupuje se způsobem podle příkladu 7 a nechá se reagovat 0,614 g exocyklického produktu z příkladu 5C, 10 ml acetonitrilu, 8 ml 50 % vodného fluorovodíku ve 42 ml acetonitrilu a přebytek hydrogenuhličitanu sodného (do Ph 7 až 8). Získá se 0,405 g (81 %) požadovaného produktu, kterého se použije bez čištění v dalším stupni.
K roztoku 15 ml methylenchloridu a 15 ml diisopropylethylaminu se přidá 0,400 g shora uvedeného alkoholu. Reakční směs se uloží na 17 hodin při 4 °C. Roztok se zkoncentruje do sucha, extrahuje ethylacetátem a promyje 0,5 N roztokem hydrogenfosforečnanu draselného až do neutrální reakce. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a zkoncentruje. Získá se 0,370 g požadovaného produktu.
K roztoku 0,370 g endocyklického alkoholu získaného shora v 3,15 ml vody a 17,68 ml dioxanu se přidá 0,0682 g hydrogenuhličitanu sodného a 0,130 g hydroxidu palladia. Roztok se hydrogenuje v Parrově třepacím autoklávu 1 hodinu za tlaku 13,74 kPa, přefiltruje přes křemelinu a promyje vodou. Filtrát se zkoncentruje, extrahuje diethyletherem a vodná fáze se lyofilizuje. Výsledná pevná látka se přečistí chromatografií s reversní fází (5 % ethanolu ve vodě, objemově). Získá se 0,045 g (26 %) požadovaného produktu.
1H NMR (D2O) δ 1,28 (d, 3H), 3,04 (m, 2H), 3,42 (m, Η), 4,20 (m,
2H), 4,7 (m, 2H), 7,27 (t, Η), 7,71 (d, H), 7,92 (m, H).
Příklad 11 (4-methoxyfenyl)methylester[2R-[2alfa(E),3 beta(R )]]-3-[l
-43CZ 280808 B6
-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl] oxy ] ethyl-2-[2-jod-3-[(4-methylfenyl)sulfonyl]-2-propenyl]-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu
4. 0,87 g p-methoxybenzylesteru z příkladu 23, 0,63 g dihydrátu
4-toluensulfinátu sodného, 0,50 g jodu, 0,25 g octanu sodného ve 12 ml ethylacetátu a 6 ml vody se ozařuje 45 minut 300 W žárovkou. Po přečištění se získá 1,04 g (73 %) produktu ve formě oleje. XH NMR (CDC13) δ 0,1 (s, 6H, 3CH3), 0,9 (s, 9H, 3CH3), 1,25 (d, 3H, CH3), 2,45 (s, 3H, CH3), 3,18 (dd, 1H, H3), 3,25 (dd, 1H, allylový H), 3,75 (dddd, 1H, allylový H), 3,8, (s, 3H, CH3O),
3,9 (dd, 2H, CH2CO2), 4,15 (m, 2H, CHOSi, H4), 5,1 (dd, 2H,
CH20), 6,87 (d, 2H, aromatický), 7,1 (s, 1H, vinylový H), 7,3 (d, 2H, aromatický), 7,38 (d, 2H, aromatický), 7,8 (d, 2H, aromatický). -i
IČ (v substanci) 1 738, 1 753 cm 1.
Příklad 12
4-methoxyfenylmethylester [5R-[5alfa, 6alfa(R*)]]-3-[[(4-methylfenyl) suldonyl]-methyl]-6-[1-[[1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-ethyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny a (4-methoxyfenyl)methylester [5R-[3E, 5alfa, 6 alfa(R*)]]—3—[[(4-methylfenyl)-sulfonyl]methyl]-6-[l-[[1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]ethyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny
Titulní sloučeniny se připraví postupem popsaným v příkladu
5, za použití 2,3 g jodvinylsulfonu z příkladu 11, 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 4,7 ml roztoku lithium bis (trimethylsilyl) amidu v tetrahydrofuranu. Produkt, ve formě oleje je po přečištění sloupcovou chromatografii tvořen směsí dvou isomerů o hmotnosti 1 g.
Příklad 13 (4-methoxyfenyl) methylester[2R-[2alfa, 3E, 5alfa, 6alfa, (R*)]]-6-(1-hydroxyethyl)-3-[[(4-methylfenyl)sulfonyl]methylen]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.]heptan-1-karboxylové kyseliny
450 mg vzorek isomerní směsi, připravené podle příkladu 12, se rozpustí v roztoku 13 ml tetrahydrofuranu a 0,63 ml kyseliny octové. K roztoku se přidá 3,6 ml 1M roztoku tetra-n-butylamoniumfloridu v tetrahydrofuranu způsobem popsaným v J. Med. Chem. (1987) 30,879. Po předepsaném zpracování a přečištění se získá 0,244 g (67 %) produktu ve formě oleje.
XH NMR (CDC13) δ 1,3 (d, 3H, CH3), 2,42 (s, 3H, CH3), 2,78 (m, 1H, allylový H), 2,9 (dd, 1H, allylový H), 3,02 (dd, 1H, H6),
3,75 (m, 1H, Hg) , 3,8 (s, 3H, CH3O), 4,2, (p, 1H, CHO), 5,21 (s,
-44CZ 280808 B6
2H, CH2CO2), 5,23 (s, 1H, H3), 6,35 (s , 1H, vinylový Η), 6,9 (d,
2H, aromatický), 7,3 (d, 2H, aromatický), 7,4 (d, 2H, aromatický), 7,65 (d, 2H, aromatický).
IČ (KBr) 3 448, 3 038, 2 968, 1 765, 1 740 cm-1.
Příklad 14
Monosodná sůl [2R-[2alfa, 3E, 5alfa, 6beta (R*)]]-6-(1-hydroxyethyl)-3-[[4-methylfenyl)sulfonyl]methylen]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0 Jheptan-2-karboxylové kyseliny
Použije se stejných experimentálních podmínek, jako v příkladu 28 a podmínek podrobně uvedených v J. Org. Chem. (1984), 49, 5271. 0,20 g karbapenemesteru připraveného v příkladu 13 se rozpustí ve 2,6 ml anisolu a 1 ml methylenchloridu při -50 °C pod inertní atmosférou. Ke směsi se přidá 0,190 g bezvodého chloridu hlinitého. Reakční produkt se izoluje ve formě sodné soli. Jeho hmotnost je 0,044 g (27 %).
XH NMR (D20) 1,27 (d, 3H, CH3), 2,45 (s, 3H, CH3), 2,8 (m, 1H, allylový Η), 3,0 (dd, 1H, allylový Η), 3,78 (m, 1H, CH-N), 4,22 (p, 1H, CH-O), 6,62 (s, 1H, vinylový Η), 7,5 (d, 2H, aromatický), 7,82 (d, 2H, aromatický).
IČ (KBr) 3 427, 2 970, 2 923, 1 742, 1 623 cm-1.
Příklad 15 (4-methoxyfenyl)methylester[5R-[5alfa, 6alfa (R*) -6-(1-hydroxyethyl)-3-[[(4-methylfenyl)sulfonyl]methy]-7-oxo-l-azabicyklo [3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 8 reakcí 0,283 g karbapenemesteru, připraveného způsobem popsaným v příkladu 13, se 2,0 ml diisopropylethylaminu v 5 ml methylenchloridu za 16 hodin při 45 C. Po přečištění se získá 0,110 g protuktu (39 %).
1H NMR (CDC13) δ 1,32 (d, 3H, CH3), 1,8 (d, 1H, OH), 2,4 (s, 3H, CH3), 3,05 (dd, 1H, allylový Η), 3,2 (dd, 1H, Ηθ), 3,3 (dd, 1H, allylový Η), 3,8 (s, 3H, OCH3), 4,2 (m, 2H, CHN, CHO), 4,27 (d, 1H, CHSO2), 4,67 (d, 1H, CHSO2), 4,96 (dd, 2H, CH2O), 6,8 (d, 2H, aromatický), 7,35 (m, 4H, aromatický), 7,7 (d, 2H, aromatický).
IČ (KBr) 3 440, 2 967, 2 839, 1 779, 1 715 cm x.
Příklad 16
Monosodná sůl [5R-[5alfa, 6alfa,(R*)]]-6-(l-hydroxyethyl)-3-[[4-methylfenyl)sulfonyl]methyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny
-45CZ 280808 B6
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 14. 0,10 g karbapenemesteru, připraveného v příkladu 15, se hydrolýzuje za vzniku 0,030 g (38 %) produktu ve formě sodné soli. 1H NMR (D2O) δ 1,12 (d, 3H, CH3), 2,23 (s, 3H, CH3), 2,93 (dd,
1H, allylový Η), 3,04 (dd, 1H, allylový Η), 3,35 (dd, 1H, H6), 4,12 (m, 1H, H5), 4,2 (p, 1H, CHO), 4,55 (d, 1H, CHSO2), 4,88 (d, 1H, CHSO2), 7,43 (d, 2H, aromatický), 7,75 (d, 2H, aromatický). IČ (KBr) 3 420, 2 960, 1 760, 1 600 cm-1
Příklad 17
2-chlor-2-propenylester[2R-[2alfa (E), 3beta (R*)]]-2-[3-[[4-(acetylamino)-fenyl]sulfonyl]-2-jod-2-propeny1]-3-[1-[[1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxylethyl]-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 4 za použití 1,4 g 2-chlorallylesteru z příkladu 3, 1,4 g 4-acetamidobenzensulfinové kseliny 0,89 g jodu, 0,30 g hydrogenuhličitanu sodného a 0,89 octanu sodného ve 20 ml ethylacetátu a 10 ml vody. Po přečištění se získá 1,85 g (73 %) produktu ve formě oleje.
1H NMR (CDC13) δ 0,69 (s, 6H, 2CH3), 0,9 (s, 9H, C (CH3)3), 1,2 (d, 3H, CH3), 2,2 (s, 3H, CH3), 3,2 (dd, 1H, H3), 3,35 (dd, 1H, allylový CH), 3,7 (dd, 1H, allylový CH), 3,95 (q, 2H, CH2CO2), 4,22 (m, 2H, CHOSi, H4), 4,7 (s, 2H, allylový CH2), 5,43 (d, 1H, vinylový Η), 5,5 (d, 1H, vinylový Η), 7,1 (s, 1H, vinylový Η),
7,75 (d, 2H, aromatický), 7,8 (d, 2H, aromatický), 7,77 (bs, 1H, NH) .
Příklad 18
2-chlor-2-propenylester [5R-[3E, 5alfa, 6alfa(R*)]]—3—[[(4-acetamidofenyl)-sulfonylJmethylen]-6-[[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl ]oxy] ethyl ]-7-oxo-l-azabicyklo[ 3 .2.0]-heptan-2-karboxylové kyseliny
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 5, za použití 1,78 g jodvinylsulfonu z příkladu 17, 18 ml bezvodého tetrahydrofuranu a 5,7 ml 1M roztoku lithium bis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu. Po přečištění se získá 0,25 g (17 %) produktu.
XH NMR (CDC13) δ 0,1 (s, 6H, 2CH3) , 0,75 (s, 9H, C(CH3)3), 1,25 (d, 3H, CH3), 2,2 (s, 3H, CH3), 3,2 (m, 3H, allylový CH2 a Hg ) , 4,2 (m, 1H, H5), 4,5 (q, 2H, allylový CH2), 5,35 (s, 1H, vinylový H), 5,65 (s, 1H, vinylový Η), 7,48 (bs, 1H, NH), 7,65 (d, 2H, aromatický), 7,75 (d, 2H, aromatický).
-46CZ 280808 B6
Příklad 19
2-chlor-2-propenylester [5R-[3E, 5alfa, 6alfa (R*)]]-3-[(4-acetamidofenyl)-sulfonyl]methylen]-6-[1-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.O]hepten-2~karboxylové kyseliny
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 6, reakcí 0,251 g karbapenemu z příkladu 18, 8 ml bezvodého tetrahydrofuranu, 0,37 ml kyseliny octové, 2,1 ml 1M roztoku tetra-n-butylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu 7 hodin při 20 ’C pod inertní atmosférou. Potom se produkt přes noc uloží při 4 ’C. Po přečištění reakčního produktu se získá 0,115 g (57 %) požadované látky a 0,042 g nezreagované výchozí látky.
1H NMR (CDC13) δ 1,3 (d,3H,CH3), 2,2 (s,3H,CH3), 2,3 (bs,lH, OH), 3,1 (dd,lH, allylový Η), 3,25 (dd,lH,H6), 3,35 (dddd,lH, allylový H), 4,2 (m,2H,CH0, a Hg), 4,4 (dd,2H,CH2), 4,65 (t, 2H, CH2),
5,4 (d, 1H, vinylový Η), 5,6 (d,lH, vinylový Η), 7,8 (m, 4H, aromatický), 9,35 (s, 1H, NH).
IČ (KBr) 3 492 (OH, NH), 181, 1 729, 1 640 cm Χ.
Příklad 20
Monodraselná sůl [5R-[5alfa- 6alfa (R*)]]-3-[[4-acetamidofenyl)-sulfonyl]methylen] -6- [1-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 9 a v J. Med. Chem. (1987), 30, 879, za použití 0,105 g hydroxyethylkarbapenemu z příkladu 19, 0,013 g tetrakis (trifenylfosfin) palladia, 0,006 g trifenylfosfinu, 0,045 g 2-ethylhexanoátu draselného ve 2 ml ethylacetátu a 2 ml vody. Po zpracování reakční směsi se získá 0,040 g (41 %) požadovaného produktu.
XH NMR (D20) δ 1,25 (d, 3H, CH3), 2,2 (s, 3H, CH3), 3,0 (dddd, 2H, allylový CH2), 3,37 (dd, 1H, H6), 4,15 (m, 3H, CH-O, H4 a CHSO2), 4,52 (d, 1H, CHSO2), 7,78 (dd, 4H, aromatický).
IČ (KBr) 3 418 (široký), 1 760, 1 687, 1 591 cm-1.
Příklad 21 (4-nitrofenyl)methylester[2R-[2alfa, 3beta (R*)]]-3-[1-[[1,1-dimethyl)dimethylsilyloxy]ethyl]-2-(4-methoxy-4-oxo-2-butinyl)-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny
K 50 ml methanolického roztoku obsahujícího 2,5 g acetylenového esteru, připraveného v příkladu 3A, se přidá 0,1 g chloridu palladia, 1,6 g bezvodého chloridu mědnatého a 1,1 g octanu sodného. Reakční roztok se 3x odplyní za použití oxidu uhelnatého. Potom se k reakční baňce připojí balon obsahující přibližně 300 ml plynného oxidu uhelnatého. Reakční směs se míchá pod atmosférou oxidu uhelnatého, dokud se zelená barva reakční směsi nezmění na černou. Monitorováním pomocí chromatografie na tenké
-47CZ 280808 B6 vrstvě se zjistí, že se všechen výchozí acetylen spotřeboval. Reakční směs se nalije do směsi ledu, vody a diethyletheru. Po zpracování vodné směsi a přečištěni flash sloupcovou chromatograf ií se izoluje bezbarvá krystalická látka (2,0 g, 71 %) o teplotě tání 55 ’C.
1H NMR (CDC13) 5 °'01 (s' 3H' CH3) > °/°4 <s, 3H, CH3) , 0,84 (s, 9H, t-Bu), 1,24 (d, 3H, CH3), 2,7 (m, 2H, propargylový CH2) , 2,9 (dd, 1H, H3), 3,73 (s, 3H, OCH3), 4,0 (m, 1H, H4), 4,13 (dd, 2H, CH2), 4,3 (m, 1H, CH-O-Si), 5,25 (s, 2H, benzylový CH3), 7,53 (d, 2H, aromatický), 8,25 (d, 2H, aromatický).
Analýza pro C25H34N20gSi vypočteno: C 57,90; H 6,61; N 5,40 % nalezeno: C 57,57; H 6,56; N 5,35 %
Příklad 22 (4-nitrofenyl)methylester[2R-[2alfa (E), 3beta (R*)]]-2-(2,3-dichlor-4-methoxy-4-oxo-2-butenyl)-3-[1-[[1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny
Směs obsahující 0,11 g acetylenického methylesteru, připraveného podle příkladu 21, 0,54 g chloridu mědnatého, 0,16 g chloridu lithného a 6 ml acetonitrilu se zahřívá na 80 °C tak dlouho, dokud se výchozí acetylen nespotřebuje (reakce se sleduje chromatografii na tenké vrstvě). Reakční směs se ochladí a přefiltruje přes diatomit, aby se odstranila pevná látka. K filtrátu se přidá diethylether a voda a potom se vodná směs zpracuje. Přečištěním flash sloupcovou chromatografií se získá 0,086 g (73 %) produktu ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 73 až 75 °C.
1H NMR (CDC13) δ 0,05 (s, 3H, CH3) , 0,07 (s, 3H, CH3) , 0,85 (s, 9H, C (CH3)3), 1,25 (d, 3H, CH3), 3,1 (m, 2H, allylový CH2), 3,03 (dd, 1H, H3), 3,85 (s, 3H, CH3O), 4,05 (ab kvartet, 2H, CH2), 4,2 (m, 2H, CH-0, H4), 5,25 (s, 2H, CH2CO2), 7,5 (d, 2H, aromatický), 8,25 (d, 2H, aromatický).
Analýza pro C25H34Cl2N2OgSi;
Vypočteno: C 50,93; H 5,81; N 4,75; Cl 12,03 % Nalezeno: C 51,34; H 5,76; N 4,65; Cl 11,97 %
Příklad 23 (4-methoxyfenyl)methylester[3S-[3alfa(S*), 4beta]]-3-[1-[[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]oxy]ethyl]-2-oxo-4-(2-propionyl)-1-azetidinoctové kyseliny
K suspenzi 0,164 g předepraného natriumhydridu (60 % v oleji) v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu se za míchání pod argonem
-48CZ 280808 B6 přidá roztok 1,0 g azetidinonu z příkladu 1 v 6 ml bezvodého tetrahydrofuranu při -20 C. Směs se míchá 10 minut při 0 °C, potom se přidá při -20 °C 1,065 g (4-methoxyfenyl) methylbromacetátu v bezvodém tetrahydrofuranu a reakční směs se 17 hodin míchá při 0 °C. Hodnota pH směsi se nastaví přídavkem 2 ml roztoku, připraveného smícháním 1 ml ledové kyseliny octové a 9 ml vody, na 4. Směs se nalije na rozdrcený led, extrahuje se ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyjí roztokem kuchyňské soli. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentruje. Výsledný olej se přečistí flash chromatografií. Získá se 0,799 g (48 %) požadovaného produktu o teplotě tání 54 až 57 °C.
Analýza pro C24H35NO5S, MH 445,6:
Vypočteno: C 64,69; H 7,92; N 3,14; Si 6,30 % Nalezeno: C 64,37; H 7,78; N 3,04; Si 6,29 % XH NMR (CDC13) δ 0,041 (s, 3H, CH3~Si), 0,063 (s, 3H, CH3~SÍ), 0,856 (s, 9H, (CH3)3-C), 1,24 (d, 3H, CH3CH), 1,97 (m, 1H, C=CH), 2,56 (m, 2H, CH2~C=C), 2,92 (m, 1H, O=C-CH-CH-N), 3,81 (s, 3H, CH3-O), 3,92 (m, 1H, O=CH-CH-N), 4,05 (dd, 2H, N-CH2), 4,16 (m, 1H, CH3CH-O), 5,10 (s, O-CH-φ), 6,89 (d, 2H, CH3O-C-CH),
7,29 (d, 2H, CH3O-C-CH-CH).
IČ (KBr) 1 734, 1 758 cm-1.
Příklad 24 (4-methoxyfenyl)methylester[2R-[2alfa (E), 3beta (R )]]-3-[1-[[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilylJoxy]ethyl]-2- 2-jod-3-(fenylsulfonyl)-2-propenyl]-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny.
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 4, za použití 3,94 g produktu z příkladu 23, 2,18 g benzensulfinátu sodného, 2,24 g jodu a 1,45 g octanu sodného. Směs se chromatograf icky přečistí za vzniku 5,25 g (84 %) požadovaného produktu ve formě světle žlutého oleje.
XH NMR (CDC13)
0,873 (s, 9H),
O=C-CH-N), 3,30 δ 0,070 (s, 3H,CH-Si), 0,078 (s, 3H, CH3~SÍ), (CH3)3-C), 1,23 (d, 3H, CHgCH), 3,17 (m, 1H, (dd, 1H, CHCH2-C=C), 3,71 (dd, 1H, CH-CH2-C=C),
3,76 (s, 1H, N-CH2), 3,80 (d, 3H, OCH3), 3,94 (s, 1H, NCH2), 4,17 (m, 1H, O=C—CH—CH-N), 4,17 (m, 1H, CH3CH-O), 5,08 (2d, 2H, O-CH2~
-φ), 6,87 (d, 2H, CH3O-C-CH), 7,10 (s, 1H, CH-S02), 7,29 (d, 2H,
CH3O-C-CH-CH), 7,59 (t, 2H, S-CH-CH-CH), 7,68 (t, 1H, S-CH-CH-CH),
7,90 (d, 2H, S-CH-CH).
IČ (ve hmotě) 1742, 1761 cm
CI-MS: m/z 714 (M+H)+ a 731 (m+NH4)+.
-49CZ 280808 B6
Příklad 25 (4-methoxyfenyl)methylester[5R-[3E, 5alfa, 6alfa (R*)]]-6-[l-[[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]oxy]ethyl]-7-oxo-3-[[fenylsulfonyl)-methylen]-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 5 za použití 3,18 g produktu z příkladu 24, 300 ml bezvodého tetrahydrofuranu, 6,68 ml 1M roztoku lithium bis (trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu, 0,45 ml ledové kyseliny octové a 1,5 ml + 15 ml 1M dihydrogenfosforečnanu draselného. 2,69 g isomerní směsi se suspenduje ve 25 % směsi ethylacetát/hexan za vzniku 0,798 g (30,5 %) exocyklického produktu ve formě bílé pevné látky. Filtrace se zkoncentruje za vzniku 1,83 g (70 %) endocyklického produktu, ve formě oleje.
1H NMR (exo) (CDC13) δ 0,064 (s, 6H, (CH3)2Si), 0,866 (s, 9H, (CH3)3C), 1,23 (d, 3H, CH3CH), 2,84 (m, 2H, -CH2-C=CH-S), 2,95 (m, 1H, O=C-CH-CH-N), 3,80 (s, 3H, OCH3), 4,18 (m, 1H, CH3CH-O),
5,20 (2d, 2H, O-CH2-0), 5,25 (s, 1H, N-CH-COO), 6,34 (s, 1H,
C=CH-S), 6,88 (d, 2H, CH3O-C-OH), 7,40 (d, 2H, CH3O-C-CH-CH),
7,50 (t, 2H, S-CH-CH-CH), 7,63 (t, 1H, S-CH-CH-CH). 7,77 (d, 2H,
S-CH-CH).
CI-MS: m/z 586 (M+H)+ a 603 (M+NH4)+.
Analýza pro C30H3gNO7SiS (m.h. 585,8);
vypočteno: C 61,51; H 6,71; N 2,39; Si 4,79; S 5,47 % nalezeno: C 61,78; H 6,65; N 2,28; Si 4,53; S 5,47 %
Příklad 26 (4-methoxyfenyl)-methylester[5R-[3(E), 5alfa, 6alfa (R*)]]-6-l-hydroxyethyl)-7-oxo-3-[(fenylsulfonyl)methylen]-l-azabicyklo[3.2.0]-heptan-2-karboxylové kyseliny.
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 6 za použití 0,50 g produktu z přikladu 25, 17 ml tetrahydrofuranu, 4,27 ml 1M tetrabutylamoniumfluoridu a 0,74 ml ledové kyseliny octové. Směs se přečistí flash chromatografií, přičemž se získá 0,148 g (37 %) požadovaného produktu.
1H NMR (CDC13) δ 1,30 (d, 3H, CH3CH), 2,88 (m, 2H-CH2-C=CH-S),
3,0 (m, 1H, O=C-CH-CH-N), 3,80 (s, 3H, OCH3), 4,2 (m, 1H,
CH3CH-O), 5,20 (2d, 2H, O-CH2~0), 5,25 (s, 1H, N-CH-COO), 6,35 (s, 1H, C=CH—S), 6,9 (d, 2H, CH3O-C-CH), 7,4 (d, 2H, CH3O-C-CH-CH), 7,52 (t, 2H, S-CH-CH-CH), 7,65 (t, 1H, S-CH-CH-CH), 7,77 (d, 2H, S-CH-CH).
-50CZ 280808 B6
Přiklad 27 (4-methoxyfenyl)methylester[5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-6-(l-hydroxyethyl)-7-oxo-3-[(fenylsulfonyl)methyl]-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en -2-karboxylové kyseliny
Titulní sloučenina se připraví modifikací postupu podle příkladu 8.
Roztok 0,281 g exocyklického produktu z příkladu 26 a 1,72 ml diisopropylethylaminu ve 2 ml methylenchloridu se míchá za mírného refluxu pod argonem po dobu 13 hodin a potom se na 18 hodin uloží do prostoru o teplotě 0 °C. Reakční směs se zředí 50 ml ethylacetátu, promyje 4x 10 ml 0,5 M hydrogenfosforečnanu draselného a vysuší síranem hořečnatým. Organická vrstva se zkoncentruje. Dosáhne se kvantitativního výtěžku endocyklického produktu .
1H NMR (CDC13) 1,34 (d, 3H, CH-CH), 3,08 (2d, 1H,-CH2-C-CH2-SO2-), 3,20 (m, 1H, O=C-CH-CH-N), 3,31 (2d, 1H, -CH2-C-CH2-SO2-), 3,81 (s, 3H, OCH3), 4,22 (m, 1H, CH3CH-O), 4,22 (m, 1H, O=C-CH-N),
4,31 (d, 1H, -CH2-SO2), 4,66 (d, 1H, -CH2-SO2), 4,94 (2d, 2H,
O-CH2-0), 6,89 (d, 2H, CH3O-C-CH), 7,28 (d, 2H, CH3O-C-CH-CH),
7,46 (t, 2H, S-CH-CH-CH), 7,56 (t, 1H, S-CH-CH-CH), 7,78 (d, 2H,
S-CH-CH).
IČ (ve hmotě) šir. pás při 1729 cm . CI-MS: m/z 489 (M+NH4)+.
Příklad 28
Monosodná sůl [5R-[5alfa, 6alfa, (R*)]]-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-3-[(fenylsulfonyljmethyl]-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny.
K míchanému roztoku 0,132 g produktu z příkladu 27 ve 2,24 ml anisolu a 0,56 ml methylenchloridu se pod argonem přidá při -60 ’C 0,0955 g sublimovaného chloridu hlinitého. Reakční směs se 1 hodinu míchá při -60 °C. Při -60 °C se přidá 8,4 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 25 ml ethylacetátu. Reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje ethylacetátem a vodou. Organická vrstva se promyje vodou a spojené vodné vrstvy se promyjí 20 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se chromatografuje, přičemž se získá 0,074 g (71 %) požadovaného produktu.
1H NMR (D20) δ 1,27 (d, 3H, CH3~CH), 2,96 (2d, 1H,-CH2-C-CH2-SO2), 3,07 (2d, 1H, -CH2-C-CH2-SO2), 3,36 (m, 1H, O=C-CH-CH-N), 4,13 (m, 1H, O=C-CH-CH-N), 4,19 (m, 1H, CH3CH-O), 4,78 (2d, 2H, CH-SO2),
7,64 (t, 2H, S-CH-CH-CH), 7,79 (t, 1H,S-CH-CH-CH), 7,88 (d, 2H,
S-CH-CH).
IČ (KBr) 1 756 cm-1. CI-MS: m/z 391 (M+NH4)+.
-51CZ 280808 B6
Příklad 29 (4-nitrofenyl)methylester[2R-[2alfa (Z), 3beta (R*)]]-3-[1-[[(1,1-dimethylethyl)-dimethyl silyl]oxy]ethyl]-2-[2-jod-3-[[4- (trifluormethyl)fenyl]sulfonyl]-2-propenyl]-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny.
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 4, za použití 4,6 g 4-nitrobenzylesteru, připraveného způsobem popsaným v příkladu 3A, 4,2 g 4-(trifluormethyl)benzensulfinové kyseliny 1,5 g octanu sodného, 75 ml ethylacetátu a 35 ml vody. Směs se přečistí chromatografií. Získá se 7,7 g (95 %) požadovaného produktu.
XH NMR (CDC13) | 1 δ | 0,067 | (d, 6H) | , 0,087 | (s, | 9H) , | 3,25 | (t, | IH) , | 3,27 | |
(m, IH), | 3,76 | (9/ | IH) , | 4,04-4, | 17 (m, | 2H) , | 4,21- | -4,23 | (m, | 2H) , | 5,27 |
(s, 2H), | 7,08 | (s, | IH) , | 7,54 (d | , 2H) , | 7,87 | (d, | 2H) , | 8,03 | (d, | 2H) , |
8,21 (d, | 2H) . | ||||||||||
IČ 1 760 | -1 cm | (ši | roký | pás) . |
Příklad 30 (4-nitrofenyl)methylester[5R-[3(E), 5alfa, 6alfa (R*)]]-6-[l-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilylJoxy]ethyl]-7-oxo-3-[[[4—(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl]methylen]-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 5 za použití 7,0 g produktu z příkladu 29, 75 ml bezvodého tetrahydrofuranu, 11,3 ml 1M roztoku lithium bis (trimethylsilyl)amidu, 0,94 ml kyseliny octové, 12,2 ml dihydrogenfosforečnanu sodného a 180 ml ethylacetátu. Reakční směs poskytne 6,2 g (93 %) směsi exocyklického a endocyklického produktu. 2 g alikvotní vzorek se přečistí chromatograficky, přičemž se získá 0,15 g (9 %) exocyklického produktu ve formě bezbarvých krystalů. Izoluje se 1,5 g frakce tvořené směsí exocyklické a endocyklické sloučeniny, které se použije na reakci popsanou v příkladu 31.
XH NMR (CDC13) δ 0,07 (d, 6H) , 0,88 (s, 9H) , 1,24 (d, 3H), 2,99 (m, 2H), 3,80 (m, IH), 4,20 (t, 2H), 5,27 (s, IH), 5,38 (s, 2H), 6,37 (s, IH), 7,67 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,2 (d,
2H) .
IČ: 1 773, 1 750 cm-1.
Příklad 31 (4-nitrofenyl) methylester[5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-6-[l-[[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilylJoxy]ethyl]-7-oxo-3-[[[4-(trifluormethyl )fenyl]sulfonyl]methyl]-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny
Na 1,1 g směsi endo a exoproduktů z příkladu 30 v 60 ml methylenchloridu se působí 5 ml diisopropylethylaminu při 5 “C po
-52CZ 280808 B6 dobu 2 dnů. Reakční směs se zkoncentruje, přičemž se získá 1,0 g (90 %) požadovaného endocyklického produktu.
1H NMR (CDC13) δ 0,06-0,08 (d, 6H), 8,5 (s, 9H), 1,25 (d, 3H), 3,22-3,25 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,36 (d, 1H), 4,69 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 5,11 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 8,18 (d,
2H), 8,21 (d, 2H).
IČ: 1 773, 1 720 cm“1.
Příklad 32 (4-nitrofenyl)methylester[5R-[5alfa, 6alfa, (R*) -6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-3-[[[4-(trifluormethyl)fenylJsulfonyl]methyl]-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 6 za použití 0,62 g produktu z příkladu 31, 18 ml bezvodého tetrahydrofuranu, 0,79 ml ledové kyseliny octové a 4,6 ml roztoku tetra-n-butylamoniumfluoridu. Z reakční směsi se získá 0,57 g (100 %) produktu, kterého se bez dalšího čištění přímo použije v příkladu 33.
Příklad 33
Monosodná sůl [5R-[5alfa, 6alfa, (R*)]]-6-(l-hydroxyethyl)-7-oxo-3-[[[4-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl]methyl]-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny
Směs 0,57 g produktu z příkladu 32, 20 ml dioxanu, 5 ml vody, 0,078 g hydrogenuhličitanu sodného a 0,150 g hydroxidu palladia se hydrogenuje v Parrově autoklávu, po dobu jedné hodiny za tlaku
144,2 kPa. Reakční směs se přefiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrační podložka se promyje vodou a diethyletherem. Vodná vrstva se extrahuje 20 ml diethyletheru a 2 x 20 ml ethylacetátu. Vodná fáze se přefiltruje přes křemelinovou podložku a lyofylizuje. Získá se 0,255 g světle žluté pevné látky. Pevná látka se přečistí chromatografií s reversní fází, přičemž se získá 0>02 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.
1H NMR (D20) δ: 1,27 (t, 3H), 2,45 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,48 (m, 3H), 7,82 (d, 2H), 8,06 (d, 2H).
Příklad 34
2-chlor-2-propenylester[2R-[2alfa, 3beta (R*)]]-3-[1,[[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]oxy]ethyl]—2—[2-jod-3-(2-chinolinylsulfonyl)-2-propenyl]-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny
Směs 4,205 g 2-chlor-propenylesteru z příkladu 3, 4,52 g chinolin-2-sulfinátu sodného, 2,67 g jodu, 2,58 g octanu sodného v 50 ml ethylacetátu a 50 ml vody se zpracovává způsobem popsaným v příkladu 4, za vzniku 1,68 g (22 %) požadované sloučeniny.
-53CZ 280808 B6 TH NMR (CDC13) δ 0,06 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,24 (d, 3H) , 3,25 (m, 1H), 3,4 (m, 2H), 3,85-4,25 (m, 6H), 4,69 (s, 2H), 5,44 (d, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,75-8,47 (m, 6H).
IR (v substanci) 1 760 cm”1 (široký pík).
Příklad 35
2-chlor-2-propenylester[2R-[2alfa, 3E, 5alfa, 6alfa (R*)]]-6-[l-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-7-oxo-3-[(2-chinolinylsulfonyl)methylen]-l-azabicyklo[3.2.0]-heptan-2-karbonylové kyseliny
Na roztok 1,68 g jodsulfonu (viz příklad 34) ve 20 ml tetrahydrofuranu se působí 3,50 ml 1,0 M roztoku lithium bis (trimethylsilyl) amidu způsobem popsaným v příkladu 5, přičemž se získá 0,78 g (57 %) produktu.
TH NMR (CDC13) δ 0,07 (s, 6H), 0,87 (s, 9H), 1,22 (d, 3H), 3,80 (dd, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,80 (q, 2H), 5,4 (d, 2H), 5,61 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 7,73-8,44 (m, 6H) .
IČ (v substanci) 1 771 cm-1.
Příklad 36
2-chlor-2-propenylester[2R-[2alfa, 3E, 5alfa, 6alfa (R*)]]-6-(l-hydroxyethyl)-3-[(2-chinolinylsulfonyl)methylen]-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 7 za použití 0,78 g exosloučeniny z příkladu 35 a vodného fluorovodíku v acetonitrilu. Získá se 0,48 g (76 %) produktu. Spektrum nukleární magnetické resonance (300 MHz) této sloučeniny je v podstatě shodné se spektrem sloučeniny uvedené v příkladu, s tím rozdílem, že chybí odezva na t-butyldimethylsilylskupinu.
Příklad 37
2-chlor-2-propenylester[5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-6-(1-hydroxyethyl)-7-OXO-3-[(2-chinolinylsulfonyl)methyl-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-en-2-karboxylové kyseliny
Roztok 0,48 g sloučeniny popsané v příkladu 36 v 15 ml ethyldiisopropylaminu a 15 ml methylénchloridu se zpracovává způsobem popsaným v příkladu 8. Získá se 0,33 g (69 %) produktu.
XH NMR (CDC13) 1,35 (d, 3H), 3,35 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,4 (m,
2H), 4,8 (dd, 2H), 5,8 (d, 2H), 7,7-8,4 (m, 6H).
Příklad 38
Monodraselná sůl [5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-6-(1-hydroxyethyl)-3
-54CZ 280808 B6
-[(2-chinolinylsulfonyl)methyl-6-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny
Roztok 0,32 g esteru z příkladu 37 v 3 ml methylenchloridu se zpracovává způsobem popsaným v příkladu 9. Získá se 0,03 g požadované sloučeniny.
XH NMR (DgMSO) δ 1,15 (d, 3H), 2,65 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 7,5 až 8,8 (m, 6H).
Příklad 39 ( 4-nitrofenyl)methylester[2R-[2alfa (E), 3beta (R*)])-2-(2,3-dichlor-4-methoxy-4-oxo-2-butenyl)-3-(1-hydroxyethyl)-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny
5,6 g produktu z příkladu 21, 29,0 g chloridu měďnatého a 9,16 g chloridu lithného ve 300 ml acetonitrilu se odplyňuje a zahřívá pod argonem 24 hodin na 80 až 85 °C. Reakční směs se za vakua zkoncentruje, extrahuje ethylacetátem a vodou a vysuší síranem sodným. Výsledná pryskyřice se přečistí flash chromatografií (ethylacetát: hexan) za vzniku 1,54 g (30 %) požadovaného produktu.
XH NMR 6 1,28 (d, 3H), 2,15 (d, 1H), 3,10 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,89 (d, 1H), 4,28 (m, 3H), 5,27 (s, 2H), 7,58 (d, 2H), 8,2 (d, 2H) .
CI-MS: m/z 492 (M+NH4)+.
Další frakce získané ze sloupce se identifikují jako (a) 2,9 g (45,5 %) (4-nitrofenyl)methylesteru[2R-[2alfa(E), 3(3(R*)])-2-(2,3-dichlor-4-methoxy-4-oxo-2-butenyl)-3-[l-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl ] oxy ] ethyl -4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny;
XH NMR (CDC13) δ 0,05 (d, 6H), 0,85 (s, 9H), 1,22 (d, 3H), 3,09 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,1 (m, 4H), 5,26 (s, 2H), 7,5 (d, 2H),
8,2 (d, 2H).
CI-MS: m/z 606 (M+NH4) .
(b) 0,544 g (8,5 %) (4-nitrofenyl)methylesteru[2R-[2alfa (2), 3beta(R*)])-2-(2,3-dichlor-4-methoxy-4-oxo-2-butenyl)-3-[l-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl ]oxy]ethyl)-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny CI-MS: m/z 606 (M+NH4)+; a (c) 0,212 g (4 %) (4-nitrofenyl)methylesteru[2R-[2alfa(E), 3beta (R*)])-2-(2,3-dichlor-4-methoxy-4-oxo-2-butenyl)-3-[l-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl ]oxy)ethyl]-4-oxo-l-acetidinoctové kyseliny;
-55CZ 280808 B6
CI-MS: m/z 492 (M+NH4)+.
Příklad 40 (4-nitrofenyl)-methylester[2R-[2alfa (E), 3beta (R*)]]-2-(2,3-dichlor-4-methoxy-4-oxo-2-butenyl)-4-oxo-3-[1-[[fenylmethoxy)karbonyl]-oxy]ethyl]-1-azetidinoctové kyseliny
K ochlazenému, odplyněnému roztoku (pod argonem) 1,19 g produktu z příkladu 39 ve 20 ml methylenchloridu se přidá 0,478 g benzylchlorformiátu, a 0,342 g 4-dimethylaminopyridinu. Reakční teplota se po dobu celé reakční sekvence udržuje na 0 až 5 °C. Po jedné hodině a 4 hodinách se přidá 0,478 g benzylchlorformiátu a 0,342 g 4-dimethylaminopyridinu a reakční směs se nechá probíhat další 2 hodiny (celková doba 6 hodin). Reakční směs se zředí 40 ml methylenchloridu a promyje 0,5 M roztokem hydrogenfosforečnanu sodného, vodou a roztokem kuchyňské soli. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, přefiltruje a za vakua zkoncentruje. Výsledný olej se přečistí flash chromatografií. Získá se 1,06 g (70 %) požadovaného produktu.
XH NMR (CDC13) δ 1,43 (d, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,22 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,1 (q, 2H), 5,13 (d, 2H), 5,17 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 7,35 (s, 5H), 7,50 (d, 2H), 8,22 (d, 2H),
CI-MS: m/z 626 (M+NH4)+.
Příklad 41 (4-nitrofenyl)methylester[2R-[2alfa, 3(Z), 5alfa, 6alfa,(R*)]]-3-(l-chlor-2-methoxy-2-oxoethyliden)-7-oxo-6-[1-[[fenylmethoxy)-karbonyljoxy]ethyl-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny.
K roztoku 0,117 g produktu z příkladu 40 ve 3 ml bezvodého tetrahydrofuranu o teplotě -78 °C se pod argonem přidá 0,2 ml 1M lithium bis(trimethylsilyl)amidu. Reakční teplota se udržuje 90 minut na -78 °C a potom se přidá 0,035 ml ledové kyseliny octové. K reakční směsi se přidá 1 ml 0,5 M hydrogenfosforečnanu draselného a potom se směs zředí 20 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vodou, roztokem kuchyňské soli, vysuší síranem sodným a za vakua zkoncentruje. Výsledný olej se přečistí flash chromatografií (ethylacetát:hexan). Získá se 0,020 g (18 %) požadovaného produktu.
XH NMR (CDC13) 1,4 (d, 3H), 2,75 (m, 1H), 3,23 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (m, 1H), 4,97 (d, 1H), 5,14 (m,lH), 5,17 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 7,35 (s, 5H), 7,6 (d, 2H), 8,25 (d, 2H) .
Příklad 42 methylester[2R-[2alfa, 3 (R* nebo S*), 5alfa, 6alfa (R*)]] alfa-chlor-2-[[(4-nitrofenyl)methoxy]karbonyl]-7-oxo-6-[1— [ [ (fenyl
-56CZ 280808 B6 methoxy)karbony1]oxy]ethyl]-l-azabicyklo[3.2.0]hept-3-en-3-octové kyseliny
Titulní sloučenina se přečistí způsobem popsaným v příkladu 41 za použití 0,45 g produktu z příkladu 40, 5 ml tetrahydrofuranu, 1,6 ml 1M natriumbis (trimethylsilylamidu), 0,2 ml ledové kyseliny octové, 10 ml 0,5 M roztoku hydrogenfosforečnanu draselného a 20 ml ethylacetátu. Reakční směs se přečistí flash chromátografií, přičemž se získá 0,165 g (39 %) požadovaného produktu.
Příklad 43 (4-nitrofenyl) methylester[2R-[2alfa, 3(R* nebo S*), 5alfa, 6alfa (R*)]]-3-(l-chlor-2-methoxy-2-oxoethyliden)-7-oxo-6-[l-[[(fenylmethoxy)karbonyl]-oxy]ethyl]-1-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 41, za použití 0,165 g produktu z příkladu 42, 0,041 g (40 μΐ)
1,8-diazobicyklo[5.4.0]-undec-7-enu, 20 ml diethyletheru. Organická vrstva se zkoncentruje za vakua, přičemž se získá 0,140 g (85 %) produktu ve formě bílé pěny.
XH NMR (CDC13) δ 1,4 (d, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,0 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,28 (d, 2H), 5,68 (d, 1H), 7,4 (s, 5H), 7,5 (d, 2H), 8,25 (d, 2H).
Příklad 44
Monosodná sůl (2R-[2alfa,3(R* nebo S*), 5alfa, 6alfa (R*)]]-3-(l-chlor-2-methoxy-2-oxoethyliden)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 33 za použití 0,134 g produktu z příkladu 43, 0,050 g 10% hydroxidu palladia na uhlí, 0,021 g hydrogenuhličitanu sodného, 2,5 ml dioxanu a 2,5 ml vody, za tlaku 275 kPa v průběhu jedné hodiny. Vodná vrstva se přečistí chromatografií s reversní fází (voda: ethanol, 95:5). Vodný extrakt se yofilizuje, přičemž se získá 0,020 g požadovaného produktu.
XH NMR (D20) δ 1,38 (d, 3H), 3,10 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,13 (m, 1H), 4,33 (m, 2H), 5,52 (s, 1H).
Příklad 45 (4-nitrofenyl)methylester[2R-[2alfa (E), 3 beta (R*)]]—3—[l-[[1,1 -dimethylethyl)-dimethylsilyl]oxy]ethyl-2[3-[(4-fluorfenyl)-sulfonyl]-2-jod-2-propenyl]-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny
Podobným způsobem, jako je to popsáno v příkladu 4, se nechá 1,1 g terminálního acetylenu, připraveného v příkladu 3A, reagovat s 0,61 g jodu a 1,05 g 4-fluorfenylsulfinátu sodného.
-57CZ 280808 B6
Po zpracování ve vodném prostředí a přečištění se získá 1,45 g požadovaného produktu.
ΧΗ NMR (CDC13) δ 0,07 (s, 3H, CH3), 0,08 (s, 3H, CH3), 0,87 (s,
9H, 3 CH3), 1,25 (d, 3H, CH3), 3,22 (dd, 1H, H3), 3,35 (dd, 1H, allylový CH), 3,8 (dd, 1H, allylový CH), 4,05 (dd, 2H, CH2CO2),
4,2 (m, 2H, H4 + CHOSÍ) 5,25 (s, 2H, CH2O), 7,25 (t, 2H, aromatický), 7,5 (d, 2H, aromatický), 7,9 (dd, 2H, aromatický), 8,2 (d, 2H, aromatický).
IČ (v substanci) 1 760 cm”1.
Příklad 46 (4-nitrofenyl)methylester[2R-[2alfa,3 (E), 5alfa, 6alfa, (R*)]J— -3 —[[(4-fluorfenyl)sulfonyl]methylen-6-[l-[[(1,1-dimethylethyl)dimethyloxy]ethyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]-heptan-2-karboxylové kyseliny
Podobným způsobem jako v příkladu 5A se nechá 1,4 g jodvinylsulfonu připraveného v příkladu 46 reagovat s 1,3 ekvivalentu lithium bis(trimethylsilyl)amidu při -78 °C po dobu 1 hodiny. Získá se 0,675 g požadovaného produktu.
1H NMR (CDC13) δ 0,08 (S, 6H, 2CH3), 0,88 (s, 9H, 3CH3), 1,23 (d, 3H, CH3), 2,6-3,0 (m, 3H, H& + 2^), 3,8 (m, 1H, H5), 4,2 (p, 1H, CHOSi), 5,25 (s, 1H, H3), 5,4 (s, 2H, CH2O), 6,35 (s, 1H, vinyl),
7,2 (t, 2H, aromatický), 7,68 (d, 2H, aromatický), 7,8 (dd, 2H, aromatický), 8,2 (d, 2H, aromatický).
IČ (KBr) - 1 765, 1 745 cm-1.
Příklad 47 (4-nitrofenyl)methylester[5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-3-[[4-fluorfenyl)-sulfonyl]methyl-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny
Podobným způsobem jako v příkladu 7 se nechá 0,25 g exocyklického karbapenemu připraveného v příkladu 46 reagovat s fluorovodíkem rozpouštěným v acetonitrilu za vzniku exo-6-(1-hydroxyethyl ) derivátu, který se zpracuje v diisopropylethylaminovém isomeračním stupni podobným způsobem, jako v příkladu 8 za vzniku 0,138 g požadovaného produktu.
1H NMR (CDC13) δ - 1,35 (d, 3H, CH3), 3,15 (dd, 1H Η3), 3,3 (dd, 1H, H6), 3,35 (dd, 1H, Ηχ), 4,3 (m, 2H, H5 a CHO), 4,52 (dd, 2H, CH2S), 5,15 (dd, 2H, CH2O), 7,15 (t, 2H, aromatický), 7,55 (d,
2H, aromatický), 7,85 (dd, 2H, aromatický), 8,23 (d, 2H, aromatický) .
IČ (KBr) - 3 534, 1 782, 1 717 cm“1.
-58CZ 280808 B6
Příklad 48
Monosodná sůl [5R-[5alfa, 6alfa (R* )]]-3-[[fluorfenyl)sulfonyl]methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny
Podobným způsobem jako v příkladu 33 se nechá 0,173 g karbapenemu připraveného v příkladu 47 reagovat s vodíkem (za tlaku 0,2 MPa), v přítomnosti 0,059 g hydroxidu palladia, jako katalyzátoru, po dobu 0,75 hodin, za vzniku 0,12 g požadovaného produktu.
Příklad 49 difenylmethylester[2R-[2alfa, 3 beta (R*)]]-2-[4-(4-bromfenyl)-4-hydroxy-2-butinyl]-3-[1-[[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]oxy]-4-1-azetidinoctové kyseliny
K roztoku 0,3 g produktu z příkladu 2 ve 4,5 ml suchého tetrahydrofuranu se při -78 °C pod argonem za míchání přikape
1,2 ml 1,6 M roztoku n-butyllithia. Po jedné hodině se přidá roztok 0,205 g p-brombenzaldehydu v 0,4 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá 45 minut při -78 ”C, Chladicí lázeň se nechá ohřát na -50 C a reakce se přeruší přídavkem 1 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Chladicí lázeň se odstaví a směs se zředí ethylacetátem, vodou a 0,05 ml ledové kyseliny octové. Po intenzivním promíchání se oddělí vrstvy. Organická vrstva se promyje vodou, roztokem kuchyňské soli, vysuší se síranem hořečnatým, přefiltruje a za vakua zkoncentruje.
Surový produkt se rozpustí ve 3 ml tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 0,18 g pevného difenyldiazomethanu. Po vymizení viditelných stop uvolňování dusíku se reakční směs zahřívá 45 minut na 60 “C. Směs se ochladí na teplotu místnosti, za vakua zkoncentruje a chromatografuje na silikagelu za použití směsi 20 % ethylacetátu a hexanu. Získá se 0,174 g (28 %) požadovaného produktu .
1H NMR (CDC13) δ 0,03 (d, 6H), 0,82 (s, 9H), 1,2 (d, 3H), 2,4-2,65 (m, 3H), 2,85 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,1 (m, 3H), 5,18 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 14H).
Příklad 50 difenylmethylester[2R-2alfa, 3beta(R*)]-2-[4-(4-bromfenyl)-4-oxo-2-butinyl]-3-[1-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny
Roztok 0,106 g produktu z příkladu 49 v 5 ml methylenchloridu se smíchá s 1 g křemeliny a potom 0,104 g pyridiniumchlorchromátu. Směs se míchá 15 hodin, zředí se 3 ml směsi 50 % ethylacetátu a hexanu a přefiltruje přes silikagel. Promývání se provádí 50 % ethylacetátu v hexanu a ethylacetátem. Filtrát se za vakua zkoncentruje. Získá se 0,087 g (80 %) požadovaného produktu ve formě žlutého oleje a pěny.
-59CZ 280808 B6 XH NMR (CDC13) 5 0,05 (d, 6H), 0,85 (s, 9H), 1,25 (d, 3H), 2,88 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,2 (m, 1H), 6,85 (S, 1H), 7,3 (m, 10H), 7,6 (d, 2H), 7,9 (d, 2H).
Příklad 51 difenylmethylester[2R-[2alfa (E), 3beta(R*)]]-2-[4-(4-bromfenyl)-2-j od-4-oxo-2-butenyl]-3-[1-[[(1,1-dimethylethylJdimethylsilyl]oxy]ethyl]-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny
K roztoku 0,087 g produktu z příkladu 50 ve 2 ml methylenchloridu se při -78 °C pod argonem přidá 0,037 trimethylsilyljodidu. Po 20 minutách se reakční směs rozloží 1 ml směsi 50 % diethyletheru a vody. Směs se zředí methylenchloridem a vodou, oddělí se vrstvy a organická vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem kuchyňské soli. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a za vakua zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi 20 % ethylacetátu v hexanu. Získá se 0,059 g (57 %) požadovaného produktu ve formě žluté pěny.
XH NMR (CDC13), 0,08 (d, 6H), 0,85 (s, 9H), 1,25 (d, 3H), 2,95 (m, 1H), 3,0-3,2 (m, 2H), 4,1 (g, 2H), 4,18-4,3 (m, 2H), 6,85 (s, 1H),
7,3 (m, 10H), 7,6 (d, 2H), 7,75 (d, 2H).
Přiklad 52 difenylmethylester[5R[5alfa, 6alfa, (R*)]]-3-[2-(4-bromfenyl)-2-oxoethyl]—6—[1—[[(1,1-dimethylethyljdimethylsilyl]oxy]ethyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny
K roztoku 0,059 g produktu z příkladu 51 ve 2 ml tetrahydrofuranu se při -78 C pod argonem přidá 0,088 ml 1M lithium bis(trimethylsilyl)amidu. Po 15 minutách se přidá dalších 0,073 ml 1M lithium bis(trimethylsilyl)amidu a reakční směs se 15 minut míchá při -78 °C. Reakční směs se rozloží nasyceným vodným chloridem amonným, zředí ethylacetátem a promyje vodou a roztokem kuchyňské soli. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje za vakua a chromatografuje na silikagelu za použití směsi 10 % ethylacetátu v hexanu. Získá se 0,010 g (20 %) bicykl ického endocyklického produktu.
-60CZ 280808 B6 ΧΗ NMR (CDC13) 0,1 (d, 6H), 0,9 (s, 9H), 1,25 (d, 3H), 2,82-3,05 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 4,15 (d, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,5 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,2 až 7,45 (m, 8H), 7,55 (m, 4H), 7,8 (d, 2H).
IČ (v substanci 1 776, 1 711 cm”1.
Příklad 53 až 113
Shora uvedenými postupy se získají další sloučeniny vzorce LXII, uvedené v následující tabulce 3.
obecného
Tabulka 3
př. | R1 | R2 | r2° | Y | X | poloh; dvojní vazby |
53 | ch3ch(oh)- | H | Na | 4-fluorbenzensulfonyl | I | exo |
54 | ch3ch(oh)- | H | POM ' | CO2Na | Cl | endo |
55 | ch3ch(oh)- | H | POM | CO2Na | H | endo |
56 | ch3ch(oh)- | H | POM | con(ch3)2 | Cl | endo |
57 | ch3ch(oh)- | H | POM | con(ch3)2 | Cl | exo |
58 | ch3ch(oh)- | H | POM | con(ch3)2 | H | exo |
59 | ch3ch(oh)- | H | POM | con(ch3)2 | H | endo |
60 | ch3ch(oh)- | H | POM | conh2 | Cl | exo |
61 | ch3ch(oh)- | H | POM | CN | Cl | exo |
62 | ch3ch(oh)- | H | POM | CN | Cl | endo |
63 | ch3ch(oh)- | H | POM | no2 | Cl | exo |
64 | ch3ch(oh)- | H | POM | C(O)-l-piperazinyl | Cl | exo |
65 | ch3ch(oh)- | H | POM | C(O)-l-pipera- | H | endo |
zinyl
-61CZ 280808 B6
Tabulka 3 (pokračování
př. | R1 | R2 | R20 | Y | X | poloha dvojné vazby |
66 | ch3ch(oh)- | H | POM | (C(O)-l-piperazinyl | Cl | endo |
67 | ch3ch(oh)- | H | POM | CO-(4-bromfenyl) | Cl | exo |
68 | ch3ch(oh)- | H | POM | CO-(4-bromfenyl) | Cl | endo |
69 | ch3ch(oh)- | H | POM | CO-(4-bromfenyl) | H | endo |
70 | ch3ch(oh)- | H | POM | c(s)n(ch3)2 | Cl | exo |
71 | ch3ch(oh)- | H | POM | c(s)n(ch3)2 | Cl | endo |
72 | ch3ch(oh)- | H | POM | c(s)n(ch3)2 | H | endo |
73 | ch3ch(oh)- | H | POM | c(s)och3 | Cl | exo |
74 | ch3ch(oh)- | H | POM | c(s)och3 | Cl | endo |
75 | ch3ch(oh)- | H | POM | c(s)och3 | H | endo |
76 | ch3ch(oh)- | H | POM | C(S)-l-piperazinyl | Cl | exo |
77 | ch3ch(oh)- | H | POM | C(S)-1-piperazinyl | Cl | endo |
78 | ch3ch(oh)- | H | POM | C(S)-1-piperazinyl | H | endo |
79 | ch3ch(oh)- | H | POM | c(s)sch3 | Cl | exo |
80 | ch3ch(oh)- | H | POM | c(s)sch3 | Cl | endo |
81 | ch3ch(oh)- | H | POM | c(s)sch3 | H | endo |
82 | ch3ch(oh)- | H | POM | c(o)nhch3 | Cl | exo |
83 | ch3ch(oh)- | H | POM | c(o)nhch3 | Cl | endo |
84 | ch3ch(oh)- | H | POM | c(o)nhch3 | H | endo |
85 | ch3ch(oh)- | H | POM | 4-(fluorthiofenyl | Cl | exo |
86 | ch3ch(oh)- | H | POM | 4-(fluorthiofenyl | Cl | endo |
87 | ch3ch(oh)- | H | POM | S(0)-4-fluorfenyl | Cl | exo |
88 | ch3ch(oh)- | H | POM | S(O)-4-fluorfenyl | Cl | endo |
89 | ch3ch(oh)- | H | POM | CN | I | exo |
90 | ch3ch(oh)- | H | POM | CN | F | exo |
91 | ch3ch(oh)- | H | POM | CN | F | endo |
-62CZ 280808 B6
Tabulka 3 (pokračování př. R1 R2 R20 Y
X poloha dvojné vazby
92 | ch3ch(oh)- | H | POM |
93 | ch3ch(oh)- | H | POM |
94 | ch3ch(oh)- | H | POM |
95 | ch3ch(oh)- | H | POM |
96 | ch3ch(oh)- | H | POM |
97 | ch3ch(oh)- | H | POM |
98 | ch3ch(oh)- | H | POM |
99 | ch3ch(oh)- | H | POM |
100 | ch3ch(oh)- | H | POM |
101 | ch3ch(oh)- | H | POM |
102 | ch3ch(oh)- | H | POM |
103 | ch3ch(oh)- | H | POM |
CO2Na | F | exo | |
CO2Na | F | endo | |
CO2Na | Br | exo | |
C°2CH3 | F | exo | |
C(O)-1-piperazinyl | Br | exo | |
C(O)-1-piperazinyl | Br | endo | |
C(O)-1-piperazinyl | F | exo | |
C(O)-l-piper< lil | izinyl | F | endo |
C(o)-X JJ | Cl | exo |
104 CH3CH(OH)-
POM
endo
105 CH3CH(OH)-
C1 endo
-63CZ 280808 B6
Tabulka 3 (pokračování
př. | R1 | R2 | r20 | Y | X | poloha dvojné vazby |
106 | ch3ch(oh)- | H | POM | /°> c(o)—1 | Cl | endo |
Ν' CH3 I | ||||||
107 | ch3ch(oh)- | H | POM | 1 | Br | endo |
108 | ch3ch(oh)- | H | POM | C(O)n(CH3)2 | Br | exo |
109 | ch3ch(oh)- | H | POM | c(o)n(ch3)2 | Br | endo |
110 | ch3ch(oh)- | H | c(s)-H-thio- | Cl | exo | |
111 | ch3ch(oh)- | H | POM | C(S)-H-thíO- | Cl | endo |
112 | ch3ch(oh)- | H | POM | C(S)-H-thio- | Br | endo |
113 | ch3ch(oh)- | H | POM | C(S)-H-thio- | H | endo |
POM = pivaloyloxymethyl
Claims (8)
1- ethoxykarbonyloxyethyl, 1-n-propoxykarbonyloxyethyl, 1-isopropoxykarbonyloxyethyl, 1-n-butoxykarbonyloxyethyl, a 1-isobutoxykarbonyloxyethyl; aralkylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího benzyl, p-methoxybenzyl, o-nitrobenzyl a p-nitrobenzyl; benzhydrylskupinu; ftalidylskupinu, silylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl a 2-trimethylsilylethyl; allylickou skupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího allyl,
1- (nižší alkoxy) karbonyloxyethylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího 1-methoxykarbonyloxyethyl, 1-ethoxykarbonyloxyethyl, 1-n-propoxykarbonyloxyethyl, 1-isopropoxykarbonyloxyethyl, 1-n-butoxykarbonyloxyethyl, a 1-isobutoxykarbonyloxyethyl; aralkylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího benzyl, p-methoxybenzyl, o-nitrobenzyl a p-nitrobenzyl; benzhydrylskupinu; ftalidylskupinu, silylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl a 2-trimethylsilylethyl; allylickou skupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího allyl,
1. 2-Substituované alkyl-3-karboxykarbapenemy obecného vzorce I (I) kde
R1 představuje vodík; nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která je zvolena ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek. butyl, terč, butyl, n-pentyl nebo isopentyl; nižší alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek. butoxy nebo terč, butoxy ; nebo skupinu obecného vzorce R4B, (kde R4 představuje hydroxyskupinu; nižší alkoxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxy, ethoxy, n-propoxy nebo isopropoxy; fluorid; acyloxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího acetoxy, propionyloxy, n-butyryloxy nebo isobutyryloxy; nebo aralkyloxykarbonyloxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího benzyloxykarbonyloxy nebo p-nitrobenzyloxykarbonyloxy; nižší alkylsulfonylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího methansulfonyloxy, ethansulfonyloxy nebo propansulfonyloxy; arylsulfonyloxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího benzensulfonyloxy nebo p-toluensulfonyloxy; nižší trialkylsilyloxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího trimethylsilyloxy nebo terč, butyldimethylsilyloxy; merkaptoskupinu; nižší alkylthioskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího methylthio, ethylthio, n-propylthio nebo isopropylthio; aminoskupinu; nižší alifatickou acylaminoskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího acetylamino, propionylamino, n-butyrylamino, nebo isobutyrylamino; a B představuje alkylenovou skupinu, která popřípadě nese trifluormethylové nebo fenylové substituenty, zvolenou ze souboru zahrnujícího methylen, ethylen, ethyliden, trimethylen, propyliden, isopropyliden, tetramethylen, butyliden, pentamethyliden, pentyliden, 2,2,2-trifluorethyliden, 3,3,3-trifluorpropyliden, nebo benzyliden);
R2 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu a fenylskupinu substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
-65CZ 280808 B6
R3 představuje atom vodíku; alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl nebo terč, butyl; nižší halogenalkylovou skupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-jodethyl, 2,2-dibromethyl nebo 2,2,2-trichlorethyl; nižší alkoxymethylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl nebo isobutoxymethyl; nižší alifatickou acyloxymethylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího acetooxymethyl, propionyloxymethyl, n-butyryloxymethyl, isobutyryloxymethyl nebo pivaloyloxymethyl; l-(nižší alkoxy) karbonyloxyethylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího 1-methoxykarbonyloxyethyl, 1-ethoxykarbonyloxyethyl, 1-n-propoxykarbonyloxyethyl, 1-isopropoxykarbonyloxyethyl, 1-n-butoxykarbonyloxyethyl, a 1-isobutoxykarbonyloxyethyl; aralkylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího benzyl, p-methoxybenzyl, o-nitrobenzyl a p-nitrobenzyl; benzhydrylskupinu; ftalidylskupinu, silylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl a 2-trimethylsilylethyl; allylickou skupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího allyl, 2-chlor-2-propenyl, 2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl nebo 2-cinnamyl nebo ve vodě rozpustný kation, zvolený ze souboru zahrnujícího kationty lithia, sodíku, draslíku, amonia a tetraalkylamonia (kde alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku);
X představuje fluor, chlor, brom, jod nebo vodík;
Y představuje skupinu vzorce CO2H, CO2R16, O=C-R17, CN,
O=C-NR18R19, S=C-NR18R19, S=C-OR16, S=C-SR16, SO,R17,
Ί 7 Ί 7
SOR , SR , F, Cl, Br, I, s tou podmínkou, ze když Y představuje skupinu vzorce CO2R16, O=C-R17 nebo CN, potom
X nepředstavuje H;
Ί 6
R představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl; nižší halogenalkylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-chlorethyl, 3-chlorpropyl, 2-jodethyl, 2,2-dibromethyl nebo 2,2,2-trichlorethyl; nižší trimethylsilylalkylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-trimethylsilylethyl; substituovanou allylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-chlor-2-propenyl, 3-methyl-2-propenyl, 3-methyl-2-butenyl, 3-fenyl-2-propenyl; nižší alkyl-t-butyldimethylsiloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; nižší alkylhydroxyskupinu se
2-cinnamyl nebo ve vodě rozpustný kation, zvolený ze souboru zahrnujícího kationty lithia, sodíku, draslíku, amonia a tetraalkylamonia (kde alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku);
Q představuje jakoukoliv vhodnou odstupující skupinu
X představuje fluor, chlor, brom, jod nebo vodík;
Y představuje jakoukoliv vhodnou skupinu přitahující elektrony , nechá reagovat v inertním, bezvodém aprotickém rozpouštědle s nevodnou bází při teplotě v rozmezí od -90 do 20 °C.
-79CZ 280808 B6
2- chlor-2-propenyl, 2-butenyl,3-methyl-2-butenyl nebo
2,2,2-trichlorethyl; nižší alkoxymethylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl nebo isobutoxymethyl; nižší alifatickou acyloxymethylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího acetoxymethyl, propionyloxymethyl, n-butyryloxymethyl, isobutyryloxymethyl nebo pivaloyloxymethyl; l-(nižší alkoxy) karbonyloxyethylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího 1-methoxykarbonyloxyethyl,
2-chlor-2-propenylester[3S-[3alfa (S* ) , 4beta]]-3-[1-[[(1,1dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl -2-oxo-4-(2-propinyl)-1-azetidinoctové kyseliny;
-77CZ 280808 B6 (4-nitrofenyl)methylester[3S-[3alfa (S*), 4beta]]-3-[l-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-2-oxo-3-(2-propinyl)-1-azetidinoctové kyseliny;
2) kondenzovaný fenylový kruh, popřípadě fenylový kruh přikondenzovaný k pěti nebo šestičlennému heteroarylovému kruhu obsahujícímu 1 až 3 atomy kyslíku, dusíku nebo síry a popřípadě substituovanému 1 až 3 substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze shora uvedených skupin la) až le);
2,2,2-ťrichlorethyl; nižší trimethylsilylalkylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-trimethylsilylethyl; substituovanou allylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-chlor-2-propenyl, 3-methyl-2-propenyl,3-methyl-2-butenyl, 3-fenyl-2-propenyl; nižší alkyl-t-butyldimethylsiloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; nižší alkylhydroxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; fenyl; alkylheteroarylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, připojeném k pěti nebo šestičlennému heteroarylovému kruhu, který obsahuje 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku, nebo síry, připojenému prostřednictvím kruhového atomu uhlíku nebo dusíku; alkylheterocyklickou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, připojeném k pěti nebo šestičlennému kruhu
-76CZ 280808 B6 obsahujícímu 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, připojenému prostřednictvím kruhového atomu uhlíku nebo kruhového atomu dusíku;
R představuje 1) fenylový kruh, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího la) halogeny (fluor, chlor, brom, jod) nebo trifluormethyl; lb) alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s rozvětveným nebo přímým řetězcem; lc) hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo thiolovou skupinu; ld) alkenylovou a alkinylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; le) karboxyskupinu nebo karboxamidoskupinu; lf) pěti nebo šestičlenný heteroarylový kruh, který obsahuje 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, připojený prostřednictvím kruhového uhlíku nebo dusíku; lg) heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku, nebo síry, připojenou prostřednictvím kruhového atomu uhlíku nebo dusíku;
2,2,2-trichlorethyl; nižší alkoxymethylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl nebo isobutoxymethyl; nižší alifatickou acyloxymethylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího acetoxymethyl, propionyloxymethyl, n-butyryloxymethyl, isobutyryloxymethyl nebo pivaloyloxyethyl; l-(nižší alkoxy) karbonyloxyethylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího 1-methoxykarbonyloxyethyl, 1-ethoxykarbonyloxyethyl, 1-n-propoxykarbonyloxyethyl, 1-isopropoxykarbonyloxyethyl, 1-n-butoxykarbonyloxyethyl, a 1-isobutoxykarbonyloxyethyl; aralkylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího benzyl, p-methoxybenzyl, o-nitrobenzyl a p-nitrobenzyl; benzhylhydrylskupinu; ftalidylskupinu, silylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl a 2-trimethylsilylethyl; allylickou skupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího allyl, 2-chlor-2-propenyl, 2-butenyl,3-methyl-2-butenyl nebo 2-cinnamyl nebo ve vodě rozpustný kation, zvolený ze souboru zahrnujícího kationty lithia, sodíku, draslíku, amonia a tetraalkylamonia (kde alkyl obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku);
R30 představuje vodík, skupinu vzorce CO2H, CO2R16,
O O O S S
C-R17, CH-R17, CN, C-NR18R19, C-NR18R19, C-SR16, SO2R17,
SOR17, SR17, F, Cl, Br, I nebo trímethylsílylskupinu;
R16 představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl; nižší halogenalkylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-chlorethyl, 3-chlorpropyl, 2-jodethyl, 2,2-dibromethyl nebo
2-chlor-2-propenylester[2R-[2alfa, 3beta (R*)]]-3-[l-[[(l,l-dimethylethyl)-dimethylsilyl]oxyjethyl]-2-[2-jod-3-(2-chinolinylsulfonyl)-2-propenyl]-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny;
2-chlor-2-propenylester[2R-[2alfa (E), 3beta (R*)]]-2-[3-[[4-(acetylamino)fenyl]sulfonyl]-2-jod-2-propenyl]-3-[1-[[1,1-dimethylethyl ) dimethylsilyl ]oxy]ethyl]-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny;
2-chlor-2-propenylester[2R-[2alfa (E), 3beta (R*)]]-3-[l-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-2[3-[[4-(1,1dimethylethyl)fenyl]sulfonyl]-2-j od-2-propenyl-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny;
2-chlor-2-propenylester[2R-[2alfa (E), 3beta (R*)]]-2[3-(3,4-dimethoxyfenyl) sulfonyl]-2-jod-2-propenyl]-3-[1-[[(1,1-dimethylethyl )]dimethylsilyl]oxy]ethyl]-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny;
2-chlor-2-propenylester[2E-[2alfa[E](R*)]]-2[3-[(2,4-difluorfenyl )-sulfonyl]-3-jod-2-propenyl]-3-[1-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny;
2) kondenzovaný fenylový kruh, popřípadě fenylový kruh přikondenzovaný k pěti nebo šestičlennému heteroarylovému kruhu obsahujícímu 1 až 3 atomy kyslíku, dusíku nebo síry a popřípadě substituovanému 1 až 3 substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze shora uvedených skupin la) až le);
2,2,2-trichlorethyl; nižší trimethylsilylalkylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-trimethylsilylethyl; substituovanou allylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnují
-72CZ 280808 B6 čího 2-chlor-2-propenyl, 3-methyl-2-propenyl, 3-methyl-2-butenyl, 3-fenyl-2-propenyl; nižší alkyl-t-butyldimethylsiloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; nižší alkylhydroxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; fenyl; alkylheteroarylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, připojeném k pěti nebo šestičlennému heteroarylovému kruhu, který obsahuje 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, připojenému prostřednictvím kruhového atomu uhlíku nebo dusíku; alkylheterocyklickou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, připojeném k pěti nebo šestičlennému kruhu obsahujícímu 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, připojenému prostřednictvím kruhového atomu uhlíku nebo kruhového atomu dusíku;
R představuje 1) fenylový kruh, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího la) halogeny (fluor, chlor, brom, jod) nebo trifluormethyl; lb) alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s rozvětveným nebo s přímým řetězcem; lc) hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo thiolovou skupinu; ld) alkenylovou a alkinylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; le) karboxyskupinu nebo karboxamidoskupinu; lf) pěti nebo šestičlenný heteroarylový kruh, který obsahuje 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku, nebo síry, připojený prostřednictvím kruhového uhlíku nebo dusíku; lg) heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku, nebo síry, připojenou prostřednictvím kruhového atomu uhlíku nebo dusíku;
2-cinnamyl;
Q představuje vhodnou odstupující skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího F, Cl, Br, I, R21S, R21SO2, NR213, OR21, pr213, ocor21, ooh, oor21, -op(o) (oph)2, -op(o) (occi3)2, -OSO2Ph, -0S02(4-nitrofenyl), -OSO2CH3 a CN;
R21 představuje alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 10 atomů uhlíku; alkylskupinu substituovanou fenylskupinou, zvolenou ze souboru zahrnujícího benzyl, benzhydryl CH(C6H6)2, 2-fenylethyl; fenyl, popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího fluor, chlor, brom, alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, SO2R17, CO2R16 nebo CONR18R19;
X představuje fluor, chlor, brom, jod nebo vodík;
Y představuje vhodnou skupinu přitahující elektrony, zvolenou ze soboru zahrnujícího CO2H, co2R16, o=c-R17, CN, o=c-nr18r19, s=c-nr18r19, s=c-or16, s=c-sr16, so2r17,
SOR17, SR17, F, Cl, Br, I
R16 představuje nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl; nižší halogenalkylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-chlorethyl, 3-chlorpropyl, 2-jodethyl, 2,2-dibromethyl nebo
2- chlor-2-propenyl, 2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl nebo
2-chlor-2-propenylester [5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-3-[(2-chinolinylsulfonyl)methyl-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-en-2-karboxylové kyseliny;
monodraselná sůl, [5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-6-(1-hydroxyethyl)-3-[(2-chinolinylsulfonyl)methyl-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny;
2-chlor-2-propenylester [2R-[2alfa, 3E, 5alfa, 6alfa, (R*)]]-6-(1-hydroxyethyl)-3-[(2-dinolinylsulfonyl)methylen]-l-azabicyklo-[3.2.O]heptan-2-karboxylové kyseliny;
2-chlor-2-propenylester [2R-[2alfa, 3E, 5alfa, 6alfa (R*)]J-6-[l-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilylJoxy]ethyl]-7-oxo-3-[(2-chinolinylsulfonyl)methylen]-l-azabicyklo[3.2.O]heptan-2-karboxylové kyseliny;
2-chlor-2-propenylester[5R-[3R, 5alfa, 6alfa (R*)]]-3-[[4-acetamidofenyl)-sulfonyl]methylen]-6-[1-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hepten-2-karboxylové kyseliny;
monodraselná sůl [5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-3-[[4-acetamidofenyl)-sulfonyl]methylen]-6-[1-hydroxyethyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny;
2-chlor-2-propenyl ester[5R-[3E, 5alfa, 6alfa (R*)]]-3-[[4-acetamidofenyl)-sulfonyl]methylen]-6- [[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]-hepten-2-karboxylové kyseliny;
2-chlor-2-propenylester[5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-3-[[[4-(1,1-dimethylethyl)-fenyl]sulfonyl]methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny;
monodraselná sůl [5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-3-[[(2,4-difluorfenyl)-sulfonyl]methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny;
monodraselná sůl [5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-3-[[3,4-dimethoxyfenyl)-sulfonyl]methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny, monodraselná sůl [5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-3-[[[4-(1,1-dimethylethyl )fenyl]sulfonyl]methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo [ 3 .2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny;
monosodná sůl [5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-6-(1-hydroxyethyl)-3-[(2-thienylsulfonyl)methyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny;
2-chlor-2-propenylester,[5R-[5alfa, 6alfa, (R*)]]-3-[[(3,4-dimethoxyfenyl)-sulfonyl]methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny;
2-chlor-2-propenylester,[5R-[3E, 5alfa, 6alfa (R*)]]-3-[[[4-(1,1-dimethyl-ethyl-fenyl]sulfonyl]methylen]-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny,
2-chlor-2-propenylester[5R-[3E, 5alfa, 6alfa (R*)]]-3-[[(3,4-dimethoxyfenyl) sulfonyl]methylen]-6- (1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny;
2-chlor-2-propenylester [5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]—3—[[(2,4-difluorfenyl)-sulfonyl]methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny;
2-chlor-2-propenylester[5R-[3E, 5alfa, 6alfa (R*)]]-6-[l-[[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]oxy]ethyl]-3-[[[4-(1,1dimethyl)-p-fenyl]sulfonyl]methylen-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]-heptan-2-karboxylové kyseliny;
2-chlor-2-propenylester,[5R-[3E, 5alfa, 6alfa (R*)]]-3-[[3,4-dimethoxyfenyl)-sulfonyl]methylen]-6-[1-[[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]oxy]ethyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]-heptan-2-karboxylové kyseliny,
2-chlor-2-propenylester[5R-[5alfa, 6alfa(R*)]]-3-[[2,4-difluorfenyl)-sulfonyl]methyl]-6-1-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-oxy]ethyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny,
-67CZ 280808 B6
2-chlorpropenylester [5R-[5alfa, 6alfa(R*)]]—3—[[(2,4-difluorfenyl)-sulfonyl]methylen]-6-[1-[[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]oxy]ethyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]-heptan-2-karboxylové kyseliny
2. 2-Substituované alkyl-3-karboxykarbapenemy podle nároku 1 spadající do souboru zahrnujícího
2) kondenzovaný fenylový kruh, popřípadě fenylový kruh přikondenzovaný k pěti nebo šestičlennému heteroarylovému kruhu obsahujícímu 1 až 3 atomy kyslíku, dusíku nebo síry a popřípadě substituovanému 1 až 3 substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze shora uvedených skupin la) až le);
2 až 4 atomy uhlíku; fenyl; alkylheteroarylskupinu s 1 až
3) pěti nebo šestičlenný heteroarylový kruh, který obsahuje 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, připojený prostřednictvím kruhového atomu uhlíku a popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze shora uvedených skupin substituentů la) až le); nebo přikondenzovaný k jinému nenasycenému kruhu zvolenému ze souboru zahrnujícího fenylový kruh a pěti až šestičlenné nasycené nebo nenasycené heterocyklické kruhy obsahující 1 až 3 atomy kyslíku, dusíku nebo síry,
R18 a R19 nezávisle představují vždy atom vodíku; alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl s až 10 atomy uhlíku, aralkyl zvolený ze souboru zahrnujícího fenylakyl a heterocykloalkyl, v němž alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a heteroatom nebo heteroatomy jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry; a cyklickou skupinu, v níž R18 a R19 dohromady tvoří kruh, který je popřípadě substituován aminoskupinou, mono-, di- a trialkylaminoskupinou (kde každý alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), hydroxylovou, karboxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem zvoleným ze souboru zahrnujícího chlor, brom a fluor, nitroskupinu, sulfonamidoskupinou, fenylskupinou, benzylskupinou a alkoxykarbonylskupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku.
3) pěti nebo šestičlenný heteroarylový kruh, který obsahuje 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, připojený prostřednictvím kruhového atomu uhlíku a popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze shora uvedených skupin substituentů la) až le); nebo přikondenzovaný k jinému nenasycenému kruhu zvolenému ze souboru zahrnujícího fenylový kruh a pěti až šestičlenné nasycené nebo nenasycené heterocyklické kruhy obsahující 1 až 3 atomy kyslíku, dusíku nebo síry.
Ί Q Ί Q
R a R nezávisle představuji vždy atom vodíku; alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl s až 10 atomy uhlíku, aralkyl zvolený ze souboru zahrnujícího fenylalkyl a heterocykloalkyl, v němž alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a heteroatom nebo heteroatomy jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry; a cyklickou skupinu, v níž R18 a R19 dohromady tvoří kruh, který je popřípadě substituován aminoskupinou, mono-, di- a trialkylaminoskupinou (kde každý alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), hydroxylovou, karboxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem zvoleným ze souboru zahrnujícího chlor, brom a fluor, nitroskupinou, sulfonamidoskupinou, fenylskupinou, benzylskupinou a alkoxykarbonylskupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku.
-73CZ 280808 B6
3) pěti nebo šestičlenný heteroarylový kruh, který obsahuje 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, připojený prostřednictvím kruhového atomu uhlíku a popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty nezávisle zvolenými ze shora uvedených skupin substituentů la) až le); nebo přikondenzovaný k jinému nenasycenému kruhu zvolenému ze souboru zahrnujícího fenylový kruh a pěti až šestičlenné nasycené nebo nenasycené heterocyklické kruhy obsahující 1 až 3 atomy kyslíku, dusíku nebo síry.
R18 a R19 nezávisle představují vždy atom vodíku;
alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyl s až 10 atomy uhlíku, aralkyl zvolený ze souboru zahrnujícího fenylalkyl a heterocykloalkyl, v němž alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a heteroatom nebo heteroatomy jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího atomy kyslíku, dusíku a síry; a cyklickou skupinu, v níž R18 a R19 dohromady tvoří kruh, který je popřípadě substituován aminoskupinou, mono-, di- a trialkylaminoskupinou (kde každý alkyl obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku), hydroxylovou, karboxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem zvoleným ze souboru zahrnujícího chlor, brom a fluor, nitroskupinou, sulfonamidoskupinou, fenylskupinou, benzylskupinou a alkoxykarbonylskupinou obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku.
3 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, připojeném k pěti nebo šestičlennému heteroarylovému kruhu, který obsahuje 1 až
4-oxo-2-butinyl]-3-[1-[[(1,1,-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny.
(4-methoxyfenyl)methylester[3S-[3alfa (S*), 4beta]]-3-[1-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-2-oxo-4-(2-propinyl)-1-azetidinoctové kyseliny;
difenylmethylester [2R-[2alfa, 3beta (R*)]]-2-[4-(4-bromfenyl)-4-hydroxy-2-butinyl] — 3—[l-[[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyloxy]-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny a difenylmethylester[2R-2alfa, 3beta (R*)]-2-[4-(4-bromfenyl)-
(4-nitrofenyl)methylester 2R- 2alfa, 3beta (R*)]]-3-[1-[[(1,1-dimethyl)dimethylsilyloxy]ethyl]-2-(4-methoxy-4-oxo-2-butinyl)-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny;
(4-nitrofenyl)methylester[2R-[2alfa (E), 3beta (R*)]]-3-[1-[[1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl-2-[3-[(4-fluor
-74CZ 280808 B6 fenyl)sulfonyl]-2-jod-2-propenyl]-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny a difenylmethylester[2R-[2alfa (E), 3beta (R*)]]-2-[4-(4-bromfenyl)-2-j od-4-oxo-2-butenyl]-3-[1-[[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]oxy]ethyl]-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny.
(4-nitrofenyl)methylester[2R-[2alfa (E), 3beta (R*)]]-2-(2,3-dichlor-4-methoxy-4-oxo-2-butenyl)-4-OXO-3-[1-[[(fenylmethoxy)karbonyl]oxy]ethyl]-1-azetidinoctové kyseliny;
(4-nitrofenyl)methylester[2R-[2alfa (E), 3beta (R*)]]-2-(2,3-dichlor-4-methoxy-4-oxo-2-butenyl)-3-(1-hydroxyethyl)-4-oxo-1-azetidinoctové kyseliny;
(4-nitrofenyl)methylester[2R-[2alfa (Z), 3beta (R*)]]-3-[l-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-2-[2-jod-3-[[4-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl]-2-propenyl]-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny;
(4-methoxyfenyl)methylester,[2R-[2alfa (E), 3beta (R*)]]-3-[l-[[(1,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-2-[2-jod-3-(fenylsulfonyl)-2-propenyl]-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny;
(4-nitrofenyl)methylester,[2R-[2alfa (E), 3beta (R*)]] —2—(2,3-dichlor-4-methoxy-4-oxo-2-butenyl)-3-[1-[[1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny;
(4-methoxyfenyl)methylester[2R-[2alfa (E), 3 beta (R*)]]-3-[l-[[(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]oxy]ethyl]-2-[2-jod-3-[(4-methylfenyl)-sulfonyl]-2-propenyl]-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny;
(4-nitrofenylmethylester[2R-[2alfa (E), 3beta (R*)]]—3—[l-[[-1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]ethyl]-2-[2-jod-3-(2-thienylsulfonyl)-2-propenyl]-4-oxo-l-azetidinoctové kyseliny;
4. Meziprodukt podle nároku 3, zvolený ze souboru zahrnujícího
(4-nitrofenyl)methylester [5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]—3 —[(4-fluorfenyl)-sulfonyl]-methyl-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny;
monosodná sůl, [5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-3-[[(fluorfenyl)sulfonyl]-methyl]-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny;
-70CZ 280808 B6 difenylmethylester [5R-[5alfa, 6alfa (R* ) ]]-3-[2-(4-bromfenyl)-2-oxoethyl]-6-[1-(((1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-oxy]ethyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny.
Tri nebo tetrasubstituované allylazetidinové meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, obecného vzorce XVII (XVII) kde
R1 představuje vodík; nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která je zvolena ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek. butyl, terč, butyl, n-pentyl nebo isopentyl; nižší alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek. butoxy nebo terč, butoxy; nebo skupinu obecného vzorce R4B, (kde R4 představuje hydroxyskupinu; nižší alkoxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxy, ethoxy, n-propoxy nebo isopropoxy; fluorid; acyloxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího acetoxy, propionyloxy, n-butyryloxy nebo isobutyryloxy; nebo aralkyloxykarbonyloskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího benzyloxykarbonyloxy nebo p-nitrobenzyloxykarbonyloxy; nižší alkylsulfonyloxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího methansulfonyloxy, ethansulfonyloxy nebo propansulfonyloxy; arylsulfonyloxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího benzensulfonyloxy nebo p-toluensulfonyloxy; nižší trialkylsilyloxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího trimethylsilyloxy nebo terč, butyldimethylsilyloxy; merkaptoskupinu; nižší alkylthioskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího methylthio, ethylthio, n-propylthio nebo isopropylthio; aminoskupinu; nižší alifatickou acylaminoskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího acetylamino, propionylamino, n-butyrylamino, nebo isobutyrylamino; a B představuje alkylenovou skupinu, která popřípadě nese trifluormethylové nebo fenylové substituenty, zvolenou ze souboru zahrnujícího methylen, ethylen, ethyliden, trimethylen, propyliden, isopropyliden, tetramethylen, butyliden, pentamethyliden, pentyliden, 2,2,2-trifluorethyliden, 3,3,3-trifluorpropyliden, nebo benzyliden);
R2 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu a fenylskupinu substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
-71CZ 280808 B6
R3 představuje atom vodíku; alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl nebo terč, butyl; nižší halogenalkylovou skupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-jodethyl, 2,2,-dibromethyl nebo 2,2,2-trichlorethyl; nižší alkoxymethylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl nebo isobutoxymethyl; nižší alifatickou acyloxymethylskupinu, zvolenou ze souboru zahrnuj ícího acetoxymethyl, propionyloxymethyl, n-butyryloxymethyl, isobutyryloxymethyl nebo pivaloyloxymethyl;
(4-nitrofenyl)methylester,[2R-[2alfa, 3(E), 5alfa, 6alfa, (R*)—]]3—[[(4-fluorfenyl)sulfonyl]methylen-6-[l-[[(1,1-dimethylethyl)-dimethoxy]ethyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]-heptan-2-karboxylové kyseliny;
(4-nitrofenyl)methylester [2R-[2alfa, 3 (R* nebo S*), 5alfa, 6alfa (R*)]]—3—(l-chlor-2-methoxy-2-oxoethyliden)-7-oxo-6-[1-[[(fenylmethoxy)karbonyl]oxy]ethyl]-1-azabicyklo-[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny;
monosodná sůl (2R-[2alfa, 3(R* nebo S*), 5alfa, 6alfa, (R*)]]-3-(l-chlor-2-methoxy-2-oxoethyliden)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0 Jheptan-2-karboxylové kyseliny;
(4-nitrofenylJmethylester [2R-[2alfa, 3 (Z), 5alfa, 6alfa, (R*)]]~3-(l-chlor-2-methoxy-2-oxoethyliden)-7-oxo-6-[l-[[fenylmethoxy)-karbonyl]oxy]ethyl-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny;
methylester[2R-[2alfa, 3 (R* nebo S*), 5alfa, 6alfa, (R*)]]-a-chlor-2-[[(4-nitrofenyl)methoxy]karbonyl]-7-oxo-6-[l-[[(fenylmethoxy)karbonyl]oxy]ethyl]-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-3-en-octové kyseliny;
(4-nitrofenyl)methylester [5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-3-[[[4-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl]methyl]-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny;
-69CZ 280808 B6 monosodná sůl [5R-[5alfa, 6alfa, (R*)]]-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-3-[[-[4-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl]methyl]-1-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny;
(4-nitrofenyl)methylester [5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-6-[1-(1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]oxy]ethyl]-7-oxo-3-[[[4-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl]methyl]-l-azabicyklo[3.2.0]-hept-2-en-2-karboxylové kyseliny;
(4-nitrofenyl)methylester [5R-[3(E) 5alfa, 6alfa (R*)]]-6-l-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-7-ΟΧΟ-3-[[[4-(trifluormethyl)fenyl]sulfonyl]methylen]-1-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny;
(4-methoxyfenyl)-methylester [5R-[3 (Ε), 5alfa, 6alfa (R*)]]-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-3-[(fenylsulfonyl)methylen]-1-azabicyklo [ 3 .2.0]-heptan-2-karboxylové kyseliny;
monosodná sůl [5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-3-[(fenylsulfonyl)methyl]-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny;
(4-methoxyfenyl)methylester [5R-[3E, 5alfa, 6alfa (R*)]]-6-[l-[ [ (1,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl oxy]ethyl]-7-oxo-3-[(fenylsulfonyl)-methylen]-1-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny;
(4-methoxyfenyl)methylester[5R-[5alfa, 6alfa (R*)]]-6-(l-hydroxyethyl)-3-[[(4-methylfenyl)sulfonyl]methyl]-7-oxo-l-azabicyklo-[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny;
monosodná sůl[5R-[5alfa, 6alfa (R )]]-6-(1-hydroxyethyl)-3-[[4-methylfenyl)sulfonyl]methyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny;
(4-methoxyfenyl) methylester[2R-[2alfa, 3E, 5alfa, 6alfa (R*)]]-6-(1-hydroxyethyl)-3-[[(4-methylfenyl)sulfonyl]methylen]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-l-karboxylové kyseliny;
monosodná sůl[2R-[2alfa, 3E, 5alfa, 6beta (R*)]]—6—(1-hydroxyethyl) -3-[[4-methylfenyl) sulfonyljmethylen]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny;
(4-methoxyfenyl)methylester[5R-[3E, 5alfa, 6alfa (R*)]]-3-[[(4-methylfenyl)-sulfonyl]methyl]-6-[1-[[1,1-dimethylethyl)
-68CZ 280808 B6 dimethyl-silyl]oxy]ethyl]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny;
(4-methoxyfenyl)methylester,[5R-[5alfa, 6alfa, (R*)]]-3-[[(4-methylfenyl)sulfony1]-methyl]-6-[1-[[1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl ] oxy] -ethyl ]-7-oxo-l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboxylové kyseliny;
(4-nitrofenyl)methylester [2R-[2-alfa, 3Z, 5alfa, 6alfa (R*)]]-6-[l-[[(1,1-dimethylethyljdimethylsilyl]oxy]ethyl]-7-oxo-3-[2-thienylsulfonyl)methylen]-l-azabicyklo-[3.2.0]heptan-2-karboxylové kyseliny;
4 atomy kyslíku, dusíku, nebo síry, připojenému prostřednictvím kruhového atomu uhlíku nebo dusíku; alkylheterocyklickou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém řetězci, připojeném k pěti nebo šestičlennému kruhu obsahujícímu 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku nebo síry, připojenému prostřednictvím kruhového atomu uhlíku nebo kruhového atomu dusíku.
-66CZ 280808 B6
R17 představuje 1) fenylový kruh, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, které jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího la) halogeny (fluor, chlor, brom, jod) nebo trifluormethyl; lb) alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s rozvětveným nebo přímým řetězcem; lc) hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo thiolovou skupinu; ld) alkenylovou a alkinylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku; le) karboxyskupinu nebo karboxamidoskupinu; lf) pěti nebo šestičlenný heteroarylový kruh, který obsahuje 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku, nebo síry, připojený prostřednictvím kruhového uhlíku nebo dusíku; lg) heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 atomy kyslíku, dusíku, nebo síry, připojenou prostřednictvím kruhového atomu uhlíku nebo dusíku;
5. Propargylazetidinové meziproduty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, obecného vzorce kde
R1 představuje vodík; nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která je zvolena ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek. butyl, terč, butyl, n-pentyl nebo isopentyl; nižší alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek. butoxy nebo terč, butoxy; nebo skupinu obecného vzorce R4B, (kde R4 představuje hydroxyskupinu; nižší alkoxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxy, ethoxy, n-propoxy nebo isopropoxy; fluorid; acyloxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího acetoxy, propionyloxy, n-butyryloxy nebo isobutyryloxy; nebo aralkyloxykarbonyloxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího benzyloxykarbonyloxy nebo p-nitrobenzyloxykarbonyloxy; nižší alkylsulfonyloxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího methansulfonyloxy, ethansulfonyloxy nebo propansulfonyloxy; arylsulfonyloxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího benzensulfonyloxy nebo p-toluensulfonyloxy;
nižší trialkylsilyloxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího trimethylsilyloxy nebo terč, butyldimethylsilyloxy; merkaptoskupinu; nižší alkylthioskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího methylthio, ethylthio, n-propylthio nebo isopropylthio; aminoskupinu; nižší alifatickou acylaminoskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího acetylamino, propionylamino, n-butyrylamino, nebo isobutyrylamino; a B představuje alkylenovou skupinu, která popřípadě nese trifluormethylové nebo fenylové substituenty, zvolenou ze souboru zahrnujícího methylen, ethylen, ethyliden, trimethylen, propyliden, isopropyliden, tetramethylen, butyliden, pentamethyliden, pentyliden, 2,2,2-trifluorethyliden, 3,3,3-trifluorpropyliden, nebo benzyliden);
-75CZ 280808 B6
R2 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu a fenylskupinu substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
o
R představuje atom vodíku; alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl nebo terč, butyl; nižší halogenalkylovou skupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-jodethyl, 2,2-dibromethyl nebo
6. Sloučenina podle nároku 5, zvolená ze souboru zahrnujícího [3S-[3alfa (S*), 4beta]]-3-[l-[[l,l-dimethylethyl]-dimethylsilyl]oxy]ethyl]-2-oxo-4-2-propinyl-l-azetidinoctovou kyselinu;
7. Způsob přípravy 2-substituovaných alkyl-3-karboxykarbapenemů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se tri nebo tetrasubstituovaný allylazetidinon obecného vzorce XVII kde
R1 představuje vodík; nižší alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která je zvolena ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek. butyl, terč, butyl, n-pentyl nebo isopentyl; nižší alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek. butoxy nebo terč, butoxy; nebo skupinu obecného vzorce R4B, (kde R4 představuje hydroxyskupinu; nižší alkoxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího methoxy, ethoxy, n-propoxy nebo isopropoxy; fluorid; acyloxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího acetoxy, propionyloxy, n-butyryloxy nebo isobutyryloxy; nebo aralkyloxykarbonyloxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího benzyloxykarbonyloxy nebo p-nitrobenzyloxykarbonyloxy; nižší alkylsulfonyloxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího methansulfonyloxy, ethansulfonyloxy nebo propansulfonyloxy; arylsulfonyloxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího benzensulfonyloxy nebo p-toluensulfonyloxy;
-78CZ 280808 B6 nižší trialkylsilyloxyskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího trimethylsilyloxy nebo terč, butyldimethylsilyloxy; merkaptoskupinu; nižší alkylthioskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího methylthio, ethylthio, n-propylthio nebo isopropylthio; aminoskupinu; nižší alifatickou acylaminoskupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího acetylamino, propionylamino, n-butyrylamino, nebo isobutyrylamino; a B představuje alkylenovou skupinu, která popřípadě nese trifluormethylové nebo fenylové substituenty, zvolenou ze souboru zahrnujícího methylen, ethylen, ethyliden, trimethylen, propyliden, isopropyliden, tetramethylen, butyliden, pentamethyliden, pentyliden, 2,2,2-trifluorethyliden, 3,3,3-trifluorpropyliden, nebo benzyliden);
R2 představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylskupinu a fenylskupinu substituovanou alkylskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
R3 představuje atom vodíku; alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, zvolenou ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl nebo terč, butyl; nižší halogenalkylovou skupinu, zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-jodethyl, 2,2-dibromethyl, nebo
8. Farmaceutický přípravek pro léčbu bakteriálních infekcí, vyznačující se tím, že obsahuje 2-substituovaný alkyl-3-karboxypenemu podle nároku 1 ve smési s farmaceuticky vhodným nosičem.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/507,271 US5068232A (en) | 1990-04-10 | 1990-04-10 | Novel 2-substituted alkyl-3-carboxy carbapenems as antibiotics and a method of producing them |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS92991A3 CS92991A3 (en) | 1992-04-15 |
CZ280808B6 true CZ280808B6 (cs) | 1996-04-17 |
Family
ID=24017956
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS91929A CZ280808B6 (cs) | 1990-04-10 | 1991-04-04 | Nové 2-substituovaný alkyl-3-karboxykarbapenemy, jakožto antibiotika a způsob jejich výroby |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5068232A (cs) |
EP (1) | EP0478874A3 (cs) |
JP (1) | JPH04234885A (cs) |
KR (1) | KR0183020B1 (cs) |
CN (3) | CN1034332C (cs) |
AU (1) | AU634876B2 (cs) |
CA (1) | CA2039968A1 (cs) |
CZ (1) | CZ280808B6 (cs) |
FI (1) | FI95256C (cs) |
HU (1) | HU215606B (cs) |
IE (1) | IE910676A1 (cs) |
IL (1) | IL97275A (cs) |
NO (1) | NO178624C (cs) |
NZ (1) | NZ237610A (cs) |
PH (1) | PH27462A (cs) |
PL (3) | PL166336B1 (cs) |
PT (1) | PT97301B (cs) |
SK (1) | SK278900B6 (cs) |
TW (1) | TW229209B (cs) |
ZA (1) | ZA912629B (cs) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9104838D0 (en) * | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
US5189158A (en) * | 1991-03-20 | 1993-02-23 | American Cyanamid Company | 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them |
EP0695753A1 (en) * | 1994-08-05 | 1996-02-07 | Zeneca Limited | Carbapenem derivatives containing a bicyclic substituent, process for their preparation, and their use |
US5607928A (en) * | 1994-08-05 | 1997-03-04 | Zeneca Limited | Carbapenem derivatives containing a bicyclic ketone substituent and their use as anti-infectives |
US6204260B1 (en) | 1996-02-23 | 2001-03-20 | Eli Lilly And Company | Non-peptidyl vasopressin V1a antagonists |
HRP970146A2 (en) * | 1997-03-13 | 1998-10-31 | Mice Kovacevic | Epoxi-azetidines, preparation and use |
AU2002230290B2 (en) * | 2001-02-16 | 2008-04-10 | Pepscan Systems B.V. | Arrays for determining binding of biomolecules |
KR20120099725A (ko) * | 2004-06-10 | 2012-09-11 | 포브 신서시스 인코포레이티드 | 그램-음성 활성을 갖는 카바페넴 항균제 및 그의 제조방법 |
WO2006040893A1 (ja) * | 2004-10-08 | 2006-04-20 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規な抗菌性医薬 |
CN105906537B (zh) * | 2016-04-27 | 2017-12-15 | 湖南科技学院 | (z)式磺酰基烯酸酯化合物的一锅合成方法 |
CN105884663B (zh) * | 2016-04-27 | 2017-12-15 | 湖南科技学院 | 一种(z)‑磺酰基烯酸酯的制备方法 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS56122379A (en) * | 1980-03-03 | 1981-09-25 | Sankyo Co Ltd | 1-carba-2-penem-3-carboxylic acid derivative |
US4350631A (en) * | 1980-12-18 | 1982-09-21 | Merck & Co., Inc. | 6- and 4-Substituted-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-3,7-dione-2-carboxylates |
CA1179675A (en) * | 1981-01-30 | 1984-12-18 | Erwin Gotschi | 7-oxo-1-azabicyclo ¬3,2,0| heptene-2-derivatives |
JPS58103388A (ja) * | 1981-12-11 | 1983-06-20 | Sankyo Co Ltd | カルバペネム誘導体 |
JPH0649710B2 (ja) * | 1984-08-06 | 1994-06-29 | 藤沢薬品工業株式会社 | アゼチジノン誘導体およびその製造法 |
EP0184844A1 (en) * | 1984-12-13 | 1986-06-18 | Merck & Co. Inc. | 1-Methylcarbapenems having a 2-position substituent joined through an alkylenethio bridge |
US4882429A (en) * | 1986-03-03 | 1989-11-21 | Schering Corporation | Stereospecific preparation of (3S,4R,5R)-3-(1-hydroxyethyl)-4-benzoyloxy-azeridinones from L-(-)-theonine |
IT1197873B (it) * | 1986-10-15 | 1988-12-21 | Erba Farmitalia | Procedimento per la preparazione di azetidinoni |
EP0265117B1 (en) * | 1986-10-16 | 1992-06-17 | Merck & Co. Inc. | 2-substituted alkyl carbapenem antibacterials |
US5021565A (en) * | 1986-10-16 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Novel 2-substituted alkyl carbapenem antibacterials |
JPS63218659A (ja) * | 1987-03-06 | 1988-09-12 | Yasumitsu Tamura | β−ラクタム化合物およびその製造法 |
JPH0193586A (ja) * | 1987-10-05 | 1989-04-12 | Yasumitsu Tamura | カルバベネム化合物およびその製造法 |
US4960879A (en) * | 1988-03-23 | 1990-10-02 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for carbapenem intermediates |
JPH0642853Y2 (ja) * | 1988-10-28 | 1994-11-09 | 新王子製紙株式会社 | プリンター |
JPH03120280A (ja) * | 1989-10-03 | 1991-05-22 | Shionogi & Co Ltd | ハロメチルカルバペネム化合物の製法 |
-
1990
- 1990-04-10 US US07/507,271 patent/US5068232A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-02-19 IL IL9727591A patent/IL97275A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-02-21 EP EP19910102512 patent/EP0478874A3/en not_active Ceased
- 1991-02-26 TW TW080101501A patent/TW229209B/zh active
- 1991-02-28 IE IE067691A patent/IE910676A1/en unknown
- 1991-03-27 NZ NZ237610A patent/NZ237610A/en unknown
- 1991-04-04 SK SK929-91A patent/SK278900B6/sk unknown
- 1991-04-04 CZ CS91929A patent/CZ280808B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-04-05 JP JP3102060A patent/JPH04234885A/ja active Pending
- 1991-04-08 PH PH42262A patent/PH27462A/en unknown
- 1991-04-08 CA CA002039968A patent/CA2039968A1/en not_active Abandoned
- 1991-04-09 AU AU74248/91A patent/AU634876B2/en not_active Ceased
- 1991-04-09 ZA ZA912629A patent/ZA912629B/xx unknown
- 1991-04-09 KR KR1019910005684A patent/KR0183020B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-09 HU HU911141A patent/HU215606B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 NO NO911368A patent/NO178624C/no unknown
- 1991-04-09 PT PT97301A patent/PT97301B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-09 FI FI911701A patent/FI95256C/fi active
- 1991-04-10 PL PL91289814A patent/PL166336B1/pl unknown
- 1991-04-10 PL PL91294072A patent/PL165952B1/pl unknown
- 1991-04-10 CN CN91102357A patent/CN1034332C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-10 PL PL91294071A patent/PL165937B1/pl unknown
-
1993
- 1993-07-06 US US08/087,944 patent/US5369102A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-04-28 US US08/234,905 patent/US5480987A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-12 CN CN94116619A patent/CN1037177C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-12 CN CN94116618A patent/CN1034329C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4474793A (en) | 7-Oxo-4-thia-1-aza[3,2,0]heptane and 7-oxo-4-thia-1-aza[3,2,0]hept-2-ene derivatives | |
JP2940836B2 (ja) | 3位に脱離基を有する6−置換−4β−メチルー1−アザビシクロ[3.2.0]ヘプター2−エン−7−オン−2−カルボキシレート | |
EP0078026B1 (en) | Antibiotic synthesis | |
Yoshida et al. | 2-(Alkylthio) penem-3-carboxylic acids. IV. Synthesis of (hydroxyethyl)-azetidinone precursors to 1-thia analogs of thienamycin | |
CZ280808B6 (cs) | Nové 2-substituovaný alkyl-3-karboxykarbapenemy, jakožto antibiotika a způsob jejich výroby | |
DE3588039T2 (de) | Azetidinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung. | |
US5189158A (en) | 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them | |
EP0060077A1 (en) | Beta-lactam antibiotics, their preparation and use | |
CZ185193A3 (en) | Heterocyclic derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
FI100327B (fi) | Uusia 4-propargyyli-2-okso-1-atsetidiinietikkahappojohdannaisia | |
US6395894B2 (en) | Process for the synthesis of carbapenem intermidiates, and compounds produced | |
FI100328B (fi) | Uusia 4-allyyli-2-okso-1-atsetidiinietikkahappojohdannaisia | |
AU745980B2 (en) | Titanium catalyzed preparation of carbapenem intermediates | |
US5656753A (en) | 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them | |
NZ260177A (en) | Azetidinone acetic acid derivatives; preparation of propynyl azetidinone derivatives | |
KR100231498B1 (ko) | 베타메틸 카르바페넴 유도체 및 그의 제조 방법 | |
US4760058A (en) | Penam derivatives | |
PT94589A (pt) | Processo para a preparacao de antibioticos 2-metoximetil-penemicos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
EP0597401A2 (en) | Production of penem | |
JPH0222759B2 (cs) | ||
JPH0853459A (ja) | カルバペネム化合物、その製造法及び剤 | |
JPH085853B2 (ja) | ラクタム化合物およびその製法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000404 |