JPH0193586A - カルバベネム化合物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規なカルバペネム化合物およびその製造法に
関する。

（従来の技術） カルバペネム骨格の１位にβ−メチル基が導入されｒこ
カルバペネム型抗生物質としては次のものが知られてい
る。

Ｒ：　−０Ｈ２−０−Ｎ（ＣＨ８）２゜Ｈ （Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、　２１．２９　（１９８
４）　；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　、　　
２６．４７８４　（１９８５）　）Ｒ：　−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−Ｃ！Ｈ２−ＣＨ２−ＮＨｓ／／　　−０Ｈ＝ＣＨ
−ＣＨ２−ＯＨ２−ＮＨ８（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　
Ｌｅｔｔ、　、　　２６．２７６５（１９８５）　）（
Ｅｕｒ、Ｐａｔ、１８５，３１５Ｊｕｎｅ　　２５（１
９８６））こｎらの化合物は１位にβ−メチル基が導入
さ。

ｎているので、チェナマイシンやイミペネムと異なり、
腎のデヒドロペプチダーゼＩ　（ＤＨＰ−Ｉ　）に対し
て安定な抗生物質として期待されている。

（発明の解決しようとする問題点） しかしながら、これらの化合物は抗菌活性の点で充分満
足すべきものでないばかりでなく、その合、成性におい
ても改良すべき点が多い。

本発明者らはチェナマイシンに匹敵する抗菌活性を有し
、しかも腎のＤＨＰ−１に対しても安定な新規なＩβ−
置換カルバペネム抗生物質を新しい合成法によって製造
すべく研究を行い本発明に到達した。

（問題点を解決するための手段） 本発明は、一般式 （式中、Ｒ１は水素、フッ素または保護されていてもよ
い水酸基：　ＣＯＯＲ２は保護されていてもよいカルボ
キシル基：Ｒ３は水素、フッ素、トリフルオロメチル基
、トリＣ１〜Ｃ６炭化水素基置換シリル基、またはＣ１
″−０６アルキル基：ｘｌはＣ１〜Ｃ６炭化水素基、エ
ーテル化されていてもよい水酸基もしくはチオール基、
置換さｎていてもよいアミノ基、フッ素、Ｃ１〜Ｃ８フ
ツ化アルキル基、またはトリ０１〜Ｃ６炭化水素基置換
シリル基：Ｘ２はＳ、ＳＯもしくは８０２％　０または
置換されていてもよいアミノ基：Ｌは炭素原子でｘ２に
結合し、その炭素原子が他方の隣接する原子との間に不
飽和結合を何する置換基である、置換されていてもよい
０２〜ｃ６炭化水素基、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ
７アシル基、エステル化もしくはアミド化さｎていても
よいカルボキシル基、またはＮ、Ｓおよび０よりなる群
の少くとも１個のへテロ原子を有し、置換さｎていても
よい複素環基を示す）で表わされるカルバペネム化合物
またはその塩、一般式（式中、Ｒ’、Ｒ８オＪ：びｘｌ
ハ前記と同義、Ｃ！０ＯＲ２’は保護されたカルボキシ
ル基、Ｐｈはフェニル基ヲ示す）で表わされる化合物、
および一般式（式中、Ｒ１は水素、フッ素まｔコは保護
されｒコ水酸基を示し、ｘｌおよびＲ３は前記と同義）
で表わサレルβ−ラクタム化合物にグリオキシル酸のエ
ステルもしくはヘミアセタールを作用させて一般式 （式中、ＣＯＯＲ２’は保護されｆ二カルボキシル基を
示し、Ｒ１′、ｘｌおよびＲ３は前記と同義）で表わさ
れる化合物を生成させ、この化合物に酸化剤を作用させ
てビニル基を相当するエポキシ基に変換しｒこのち、ト
リフェニルフォスフインを作用させて一般式 （式中、Ｒ１、ＸＩ、Ｒ”、ＰｈオヨびＣＯＯＲ２’ハ
前記と同義）で表わされる化合物を生成させ、この化合
物に一般式　　　Ｍ−Ｘ２−Ｌ　　　　α）（式中、Ｍ
はアルカリ金属を示し、ｘ２およびＬは前記と同義）で
表わされる化合物を作用させて一般式 （式中、Ｒ１、Ｘ１１Ｒ８、Ｘ２、Ｌ、Ｐｈおよび０Ｏ
ＯＲ２は前記と同義〕で表わされる化合物を生成させ、
この化合物を酸化して水酸基をカルボニル基に変換した
のち、加熱して一般式 （式中、Ｒ１，ＸＩ、Ｒ８、ｘ２、ＬおよびＣ！０ＯＲ
２’ｌｔ前記と同義）で表わされる化合物を生成させ、
必要に応じてＲ１の保護基を除去したのち％　ＣＯＯＲ
２’の保護基Ｒ２を除去することを特徴とする一般式（
式中、Ｒ１は水素、フッ素または水酸基を示し、ＸＩ　
、　Ｒ８、Ｘ２　　およびＬは前記と同義）で表わされ
るカルバペネム化合物またはその塩の製造法である。

本発明の化合物（Ｄにおいて　Ｒ１が保護されｒこ水酸
基である場合の保護基は好ましくはトリメチルシリル、
トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルの
ようなトリアルキルシリル基やｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル基のようなエステルである。ＣＯＯ几２が
保護されたカルボキシル基の場合の保護基としては、ｐ
−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ピバロ
イルオキシメチル基、ｔ、ｅｒｔ−ブチル基などが好ま
しい。Ｒ８のトリＣ１〜Ｃ６炭化水素基置換シリル基と
してはトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリル基、フエニルジメチルシリ
ル基が例示される。Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は直鎮でも分
枝鎖でもよく、好ましいのはメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル基である。

Ｘｉの０１〜Ｃ６炭化水素基としてはメチル、エチルな
どのアルキル基のほかフェニル基が挙げられる。上記炭
化水素基は置換基を有してもよく、その置換基の好まし
い例はメトキシ基、メチルチオ基、ジメチルアミノ基、
メトキシカルボニルアミノ基である。エーテル化された
水酸基もしくはチオール基の好ましい例はメトキシ基、
フェノキシ基もしくはメチルチオ基、フェニルチオ基で
ある。

置換されたアミノ基の好ましい例はジメチルアミノ基、
アセチルアミノ基、ベンジルアミノ基およびヒドロキシ
カルボニルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ基のようなカルバミン酸
基およびそのエステルである。０１〜Ｃ８フツ化アルキ
ル基の好ましい例はモノ、ジもしくはトリフルオロメチ
ル基であり、トリ０１〜Ｃ６炭化水素基置換シリル基の
好ましい例はトリメチルシリル基、フエニルジメチルシ
リル基である。

Ｘ２が置換さｎｒこアミノ基の場合の置換分としてはメ
トキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基など
が好ましい。

Ｌで示される０２〜Ｃ６炭化水素基の好ましい例はエチ
ニル基、プロペニル基、エチニル基、フェニル基である
。置換された炭化水素基の好ましい例はトリメチルシリ
ル土テニル基、２位にメチル基、メトキシ基、メチルチ
オ基、ジメチルアミノ基、トリフルオロメチル基、メト
キシカルボニル基などの置換分を有するエチニル基、１
位にトリフルオロメチル基またはメトキシカルボニル基
を有するかあるいはさらに２位にメチル基を有するエチ
ニル基である。置換された０２〜Ｃ７アシル基の好まし
い例はアセチル基、アミノアセチル基、ベンゾイル基で
ある。エステル化もしくはアミド化されたカルボキシル
基の好ましい例はメトキシカルボニル基やアミノカルボ
ニル基である。Ｎ。

ＳおよびＯよりなる群の少くとも１個のへテロ原子を有
し、置換されていてもよい複素環基の好ましい例は以下
に図示される。

（Ａｌ：ＮＨ，Ｏ，Ｓ　：Ｒ’：Ｈ，Ｆ、ＯＦＩ、５ｉ
（ＣＨｓ）ａ　）（Ａ２ニーＮＨ，−ＮＣＨ３，Ｓ、　
Ｏ；Ｒ５：Ｈ，Ｆ、　ＯＦａ。

５ｉ（Ｃ！Ｈａ）ａ　） 、〔Ａ２とＲ５はと記と同じ〕 ＣＨ２０Ｎ、　　０Ｈ２ＳＯ８Ｈ） （Ｒ１８：Ｈ，−０Ｈ３，Ｆ、−ＣＦＢ、−８ｉ（ＯＨ
Ｂ）Ｂ　）（Ｒ１４：Ｈ，−０ＣＨ３，Ｆ、ＣＦ３　〕
本発明のペネム化合物は次の式の反応工程により合成す
ることができる。

（上記式中の各記号は前記と同義） 以下工程順に各反応工程を説明する。

工程１ 本工程の出発原料のβ−ラクタム化合物（１）はすでに
知られている（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　５０．
８４３８（１９８５））が、本発明者らが特願昭６２−
５２８１６号明細書をこ開示し１こ方法で製造すること
もできる。すなわち、たとえば３位の１−ヒドロキシエ
チル基の水酸基が保護された４−アセトキシ−３−（１
−ヒドロキシエチル）−２−アゼチジノンにルイス酸の
存在下に３−メチル−１−トリブチルスタニルアレンを
反応させることにより上記同様に水酸基の保護された４
−（１−ブチン−３−イル）−３−（１−ヒドロキシエ
チル片−２−アゼチジノンが得られ、これをパラジウム
触媒の存在下に接触還元すｎば相当するブテン化合物（
式（１）においてＲ１＝保護された水酸基、Ｘ１＝メチ
ル基）が得らｎる。同様にして、４−アセトキシ−３−
エチル（または１−フルオロエチル）−２−アゼチジノ
ンから出発して相当するブテン化合物（式（…）におい
て１１＝水素まｒこはフッ素、Ｘ１＝メチル基）を得る
ことができる。Ｒ１が保護された水酸基の場合、保護基
を離脱させｎばＲ１が水素であるブテン化合物が得らｎ
る。

上記の方法によれば、Ｘｌの立体配置については一般に
α体とβ体の混合物が得らｎるが、１１の水酸基を離脱
する前にｎ−ブチルリチウムのような塩基を作用させ、
続いてトリメチルクロロシランのようなシリル化剤を反
応させることにより混合物中のα体をβ体に異性化する
ことが出来、次いで上記で導入さｎｒこシリル基を除去
すｎばＸｌがβ配置のブチン化合物が得られ、こｎを接
触還元すｎば相当するブテン化合物が得られる。

本工程においては上記のβ−ラクタム化合物（ＩＩ）に
グリオキシル酸エステルもしくはヘミアセタールを作用
させる。

グリオキシル酸のエステルとしては、ｒことえば、ｐ−
メトキシベンジルエステルやｐ−ニトロベンジルエステ
ルを用いるのが好ましい。反応は無水ベンゼンのような
溶媒中トリエチルアミンのようなアミンの添加の下に加
熱下に進行し、化合物（Ｉｆ）のラクタム環の窒素原子
にエステル化された１−ヒドロキシ酢酸基が導入されて
化合物口を生成する。

工程２ 本工程においては化合物面におけるラクタム環の４位置
換基末端の二重結合を酸化してエポキシ基に変換する。

反応は過安息香酸、メタクロロ過安息香酸のような過酸
類を化合物０に作用させることによって進行し、エポキ
シ化合物が生成する。

工程３ 本工程においては上記のエポキシ化合物のラクタム環の
１位における１−ヒドロキシ酢酸エステル基を１−トリ
フェニルホスホラニリデン酢酸エステル基に変換する。

反応はエポキシ化合物に先ず塩基の存在下塩化チオニル
のようなハロゲン化剤を作用させ、次いで無水条件下、
溶媒中で有機塩基、たとえば、２．６−ルチジン添加の
下にトリフェニルホスフィンを作用させることにより進
行し、化合物■が生成する。

工程４ 本工程においては化合物面のエポキシ基を開裂させると
共にその末端に−Ｘ２−Ｌ基を導入する。

反応は化合物（ト）に式Ｍ−Ｘ２−Ｌのアルカリ金属化
合物を無水溶媒中で作用させることにより進行し、化合
物（ト）が生成する。

工程５ 本工程においては化合物（ロ）の水酸基を酸化してカル
ボニル基に変換したケトン化合物を生成させる。酸化は
、たとえば、ジョンズ試薬またはジメチルスルホキサイ
ドとトリフルオロ酢酸の塩化メチレン溶液に化合物（ロ
）を加えて作用させることにより行われる。かくしてケ
トン化合物が得られる。

工程６ 本工程においては上記のケトン化合物を閉環しテカルバ
ペネムのビシクロ環を形成させる。コノ反応は、ケトン
化合物を、ｒことえば、トルエンのような溶媒に溶解し
加熱することによって進行し、化合物（白が生成する。

工程７ 本工程においては化合物（白のＲ１における水酸基の保
護基や保護基Ｒ２′を除去する。

保護基はその種類に応じて、カルバペネム骨格を損わな
いような条件の下に、適当な方法で除去される。たとえ
ばＲ１における水酸基の保護基がｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリル基のようなシリル基の場合はテトラ−ｎ−ブ
チルアンモニウムフルオライドまたはフッ化カリウムを
テトラヒドロフラン中で化合物（１′）に作用させるこ
とにより除去することができる。また、Ｒ２′がｐ−メ
トキシベンジル基の場合は塩化アルミニウムーアニソー
ルを作用させて除去することができ、ｐ−ニトロベンジ
ル基の場合はパラジウム触媒を用いる接触還元により除
去できる。化合物（１′）のＸ２がＳの場合は２／とし
てｐ−メトキシベンジル基を選び上記のように塩化アル
ミニウムーアルミニウムで除去するのが好ましい。

かくして化合物（１″）が得らｎる。

本発明の化合物（１）において各置換基を組合わせて得
られる具体的な化合物を例示すれば次のとおりである。

（下表において、Ｍｅはメチル基、Ｐｈはフェニル基を
示す。） （作用および発明の効果） 本発明によれば新しい１β−置換カルバペネム抗生物質
またはその中間体が従来法よりも簡易な製造法と共に提
供される。

（実施例） 次に実施例の形で本発明を説明するが本発明はこれによ
って制限されるものではない。

実施例１ （１）　　（３８，４Ｒ）−４（１−ブチ：／　−８（
Ｓ）−イル〕−３（（ＩＲ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）エチルツー２−アゼチジノン（
よ） キノリン３滴を１０ｔｘｌのメタノールに加え、（８８
，４Ｒ）−４−（１−ブチン−３（Ｓ）−イル〕−８−
（（ＩＲ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチルツー２−アゼチジノン（５００ｑ）及び５
％Ｐｄ　−ＢａＳＯ４（５９，２’ｆ　）を加えて常圧
接触還元を行い、゛１当量の水素を吸収した時点で反応
を止め（約１０分）反応液をセライトでろ過し、ろ液を
濃縮する。残渣をエーテルに溶かし、０．５％塩酸およ
び飽和食塩水でそれぞれ１回洗浄し、無水ＭｙＳＯ４で
乾燥する。溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５　：
　１　）で精製して５０４ｑの目的物（１）を得た。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＯＡ’ａ）：８４００．１７５５ｚ−’Ｎ
ＭＲｃｃＤＯｌｌａ）δ：０．０７（６Ｈ，ｓ）０．８
７（９Ｈ，ｓ） １．０６　（８Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．８ル）１．１７　（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６．０１）２．８２　（ＩＨ，ｂｒ、
ｑ　、　Ｊ　＝６．８Ｈｚ）２．７８〜２．８５　（Ｉ
Ｈ，ｍ　） ３．４８　（ＩＨ，ｄａ、　　Ｊ＝７．４．２．０１（
ｚ）４．１６　（ＩＨ，ｄｑ、Ｊ＝４．４．６市）４．
９４〜５．７７　（８Ｈ，ｍ　） ６．２５　（Ｉ　Ｈ，ｂｒ、ｓ　） （２）　　（３Ｓ、４Ｒ）−４−（１−ブテン−３（Ｓ
）−イル〕−３−（（ＩＲ）−１（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル）−１−（１−（ヒドロキ
シ−１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）メチ
ルクー２−アゼチジノン（２）ｐ−メトキシベンジルグ
リオキシレート・水和物（２７１，１ｑ）と化合物（１
）（２５８，７ダ）を無水ベンゼン＜４０ｍ１）に加え
、トリエチルアミンを１滴を加えて１０時間加熱還流す
る。溶媒を減圧留去すると目的物（２）をほぼ定量的に
得られる。

精製せずに次の反応に用いる。

Ｉ　ＲＣ０ＨＣｊ１８）　：８５（０，１７５５，１７
４５個−１回ＭＲ（ＣＤ（Ａ’ａ）　δ　二　０．０４
　　（６Ｈ，ｓ　）０．８１（９Ｈ，Ｓ） ０．９６　（８Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７円） １．１６　（８Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６田） ２．２５〜２．８３　（２Ｈ，ｍ　） ８．７５（８Ｈ，ｓ） ８．５７〜４．２　ｇ　（２Ｈ，ｍ　）４．８４　（６
，０８（６Ｈ，ｍ　） ６．８２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８ル） ７．２３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８ル）（３）　　ｉｓ
、４Ｒ）−４−（１，２−エポキシブチル−ａ　（Ｓ）
−イル）−８−（（ＩＲ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）エチル）−１−（１−（ヒドロキシ−
１−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル）メチルク
ー２−アゼチジノン（芝） ２（５０７，８Ｈ１ｇ）の塩化メチレン（８ｇ＋／）溶
液に、重炭酸水素ナトリウム（２８０１１ｇ）及びメタ
過安息香酸（８０％含量、５９０．５ダ）を加え、室温
下１６時間かくはんする。反応液に酢酸エチルを加え、
１０％Ｎａ２Ｓ２０Ｂ水溶液で３回、飽和型ソウ水で８
回、飽和食塩水で１回そｎぞれ洗浄し、ＭｆＳＯ４で乾
燥し、溶媒を減圧留去すると、５１３〜の芝を得る。精
製せずに次の反応に用いる。

Ｉ　Ｒ＜０ＨＣｊｌｓ）：８５２０，１７５５．１７４
０１−１回ＭＢＣＣＤＣＩ！ｓ）δ：０．０２（３Ｈ，
ｓ）０．０４（８Ｈ，Ｓ） ０．８４（９Ｈ，ｓ） ２．８４〜８．０５　（５Ｈ，ｍ　） １７７（８Ｈ，ｓ） ３．５４〜４．３１　（３Ｈ，ｍ　） ５．１８（２Ｈ，Ｓ） ６．８４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８市） ７．２８　（２Ｈ，ｃｌ、　Ｊ＝８１）（４）　　（８
Ｓ、４Ｂ）　−８−（（ＩＲ）−（ｔｅｒｔ　−ブチル
ジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−〔１，２−エポ
キシブチル−３（Ｓ）−イル〕−１−（ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル）トリフェニルホスホラニリデ
ンメチル−２−アゼチジノン（４） 乏 ３（５１８Ｍｙ）　（７）ＴＨＦ　（８，５ｍｌ　）溶
液ニ、−４０℃で２．６−　）Ｌ／　チジン（０，２６
６＊ｔ）及び塩化チオニル（０，Ｉ　Ｗｌ　）を加え、
同温で３時間がくはんする。

析出しｒこ沈殿を濾過し、Ｐ液を濃縮する。残渣にＴＨ
Ｆ（８，５＋ｗ／）を加え、室温下、トリフェニルホス
フィン（２８９，４ｍ１）及び２．６−ルチジン（０，
１５９ｍｌ　）を加え、１５時間かくはんする。反応液
に酢酸エチルを加え、水洗し、ＭｐＳＯ４で乾燥した後
減圧にて溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８　：　１　
）で精製すると５０８”ｆの４を得る。

ＩＲＣ０ＨＣ１８）：１７３５，１６１５備−１（５）
　　Ｌ（Ｓ、　４Ｒ）　−８−（（ＩＲ）−（ｔｅｒｔ
　−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル〕−４−（１
−（５−メチル−１，８，４−デアジアゾール−２−イ
ルチオ）−２−ヒドロキシブチル−３（Ｓ）−イル）−
１−（ｐメトキシベンジルオキシカルボニル〕トリフェ
ニルホスホラニリデンメチル−２−アゼチジノン（５） ｎＢＦ ５−メチル−１，８，４−チアジアゾール−２−チオー
ル（２４８，６Ｍ１）のＴＨＦ溶液（８ｙｐｔｌ　）　
Ｉｃ、０°Ｃでｎ−ブチルリチウム（１０ｗ／ｖ％ｎ−
ヘキサン溶液）（０，３＋＋＋ｌ）を加え、室温下３０
分かくはんする。これに４（６８０ｑ）のＴＨＦ（４ｇ
／）溶液を加え、１５時間かくはんする。減圧下、溶媒
を留去し、残渣に酢酸エチルを加え、水洗し、ＭｙＳＯ
４で乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）で精製すると５３８１１ｇの５を得る。

Ｉ　Ｒ（ＣｉＨＣｊｌ’ａ）　：　８４００．１７３５
．１６１０３−１（６）　　（８８，４Ｒ）　−８−（
（ＩＲ）　−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）エチル〕−４−（１−（５−メチル−１，８，４−チ
アジアゾール−２−イルチオ）−２−オキソブチル−ａ
　（Ｓ）　−イル）−１−（ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル）トリフェニルホスホラニリデンメチル−
２−アゼチジノン（６） ジメチルスルホキサイド（０，１２２ｒｔｔｌ　）の塩
化メチレン（１，５ｇ／）溶液に一７２°Ｃでトリフル
オロ酢酸無水物（０，１６２＋ｗ／）を加え、−７２℃
で２０分間かくはんする。この溶液に同温で５（５０（
１’）の塩化メチレン（２，５ｇ／）溶液を加え、３０
分間か（はんし、トリエチルアミン（ＯＪ８６ｇ／）を
加え、１時間かくはんする。水を加え、室温まで昇温し
、酢酸エチルで抽出する。水洗し、Ｍ７ＳＯ４で乾燥し
、減圧留去すると４８９ｑの６を得る。

Ｉ　Ｒ（ＯＨＯ１８）　：１７９５．１６１０ＣＩＩＩ
””（７）ｐ−メトキシベンジル（ＩＲ，５Ｒ，６８）
−６−（（ＩＲ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシラエチル）−２−（５−メチル−１，８゜４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチル−１−メチル−２
−カルバペネム−３−カルボキシレート（７） ６　（４００ｑ）のトルエン（２５ｇ／）溶液を１時間
３０分加熱還流する。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２　：　１　）で精製すると１８１．２岬の７を得
る。

Ｉ　Ｒ（ＯＨＣ！ｌａ）　　：１７７５．１７２５ｃ１
Ｎ−’ＮＭＲ（ＯＤＯ１８）δ：０．０５（８Ｈ，ｓ）
０．０６（３Ｈ，ｓ） ０．８７　（９Ｈ，ｓ　） １．２０　（８Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．３出）１．２８　（
３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．１　Ｈｚ）２．７１（３Ｈ，ｓ） 、８．２３（Ｉｆ−Ｉ、ｄａ、Ｊ＝８．１，５．５）長
）８ＪＯ（ＩＨ，ｍ） ４．１０．４．８７（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ＝１４．０田
）４．１６　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝８．１．１０．４庵
）４．２１（ＩＨ，ｍ） ５．２２（２Ｈ，ｓ） ６．８７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．６庵）７．８８　（
２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．６庵）（８）ｐ−メトキシベンジ
ル（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（ＩＲ）−ヒドロキシ
エチル−２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオメチル−１−メチル−２−カルバペ
ネム−３−カルボキシレート（８） ７（１８０η）のＴＨＦ（５，８ＩＩＩｔ）溶液に酢酸
（０，２６２ｇ／）及びテトラｎ−ブチルアンモニウム
フロライドのＴＨＦ溶液（１Ｍ溶液）（１，５８肩ｌ）
を加え、２９時間かくはんする。反応液に酢酸エチルを
加え、水、１０％重ソウ水、飽和食塩水でそれぞれ１回
ずつ洗浄し、ＭｐＳＯ４で乾燥して溶媒を減圧留去する
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝１：３）で精製すると７２．４’
ｆ／の８を得る。

Ｉ　Ｒ（ＯＨＯ／！ｓ）　：　８４００．１７７５．１
７１５゜１６１０　ｃｒＩＩ−’ （９）　　ナトリウム（ＨＬ、５Ｒ，６８）−６−（（
ＩＲ）−ヒドロキシエチル）−２−（５−メチル−１゜
３．４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−１−
メチル−２−カルバペネム−３−カルボ無水塩化アルミ
ニウム（８９，８＃）をアニソール（０，９７ｍ１）と
塩化メチレン（０，１５ｔｘｌ　）の混合溶媒に加え一
６０°Ｃに冷却する。これに８（８５１ｑ）をアニソー
ル（０，４２ｇ／）と塩化メチレン（０，１ｍｌ　）の
混合溶媒に加えた溶液を加え、２時間３０分同温でかく
はんする。重炭酸水素ナトリウム（１１１，３１Ｗ）の
ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒ　（０，０５Ｍ）（
３ｓ＋ｌ）溶液を加え、氷水下３０分間かくはんする。

反応液を涙過し、Ｐ液を塩化メチレンで２回洗浄する。

水層を分離し、０ＨＰ−２０（三菱化成製）カラムに充
填し、水〜水−８％メタノールで溶出し、９のフラクシ
ョンを集め、藏圧下濃縮し、凍結乾燥することにより７
ｗｊの９を得る。

Ｕ　Ｖ　（Ｈ２Ｏ）　：２１４？！ｍ（肩）、２７８ｎ
ｍＮＭＲ（Ｄ２０　内部標準なし）： １．１８　（８Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．２１−（ｚ）Ｌ、５
１（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．２ル） ２．７８（８Ｈ，ｓ） ８．４８（ＩＨ，ｍ） ８．４７　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝２．８．６．２田）４
．１７　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝２．８．９．８庵）４．
２６　（ＩＨ，ｑｕｉｎｔ、　Ｊ＝６．２　Ｈｚ）４．
８０　（ＤＨＯ） ４．８９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）実施例２ α０　　（Ｉｔｓ、４Ｒ）−４−（１−ブチ：／　−８
（Ｓ）−イル）　−８（（Ｉ　Ｒ）　−１−（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）　−１−（１
−（ヒドロキシ−１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）メチルシー２−アゼチジノン（１０）１　　　　
還流 ｐ−ニトロベンジルグリオキシレート水和物（２０８，
８りと実施例１（１）で得らｎ、ｔこ化合物（１）（１
８０ｑ）を無水ベンゼン（５０ｇ／）に加え、トリエチ
ルアミン１滴を加えて３６時間加熱還流する。溶媒を減
圧留去し残渣をシリヵゲ°ルヵラムクロマトグラフィ−
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製して１６
１ｍ１の目的物（１ｏ）を得る。

ＩＲ（ＣＨＣ＃ａ）：８５５０．１７５５．１７４５ｍ
−’ＮＭＲ（ＣｊＤＣ１８）δ：０．０２（３Ｈ，ｓ）
０．０５（３Ｈ，ｓ） ０．８５（９Ｈ，Ｓ） ０．９８〜１．２７　（６Ｈ，ｍ　） １．９６〜２．９１　（２Ｈ，ｍ　） ８．８５　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４．２涛）４．０８〜
４．３３　（２Ｈ，ｍ　） ４．９０〜６．００　（６Ｈ，ｍ　） ７．５８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．２Ｈｚ）８．１８　
（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．２田）０υ　（３８，４Ｒ）−
４（１，２−エポキシブチル−３（Ｓ）−イル）　−８
−（（ＩＲ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル）−１−（１−（ヒドロキシ−１−ｐ−二ト
ロペンジルオキシカルボニル）メチルシー２−アゼチジ
ノン１０（１３９，５ダ）の塩化メチレン（２ｍ／）溶
液に、重炭酸水素ナトリウム（８８，１＃）及びメタク
ロロ過安息香酸（１２２，２１１ｇ）を加え、室温下３
９時間撹拌する。反応液に酢酸エチルを加え１０％Ｎａ
２　Ｓ　２０Ｂ水溶液で３回：飽和型ソウ水で３回：飽
和食塩水で１回そｎぞれ洗浄し、Ｍ７ＳＯ４で乾燥し、
溶媒を減圧留去すると１４５．４ダの１１を得る。

ＩＲ（ｃＨｏｌＢ）：３５００．１７５５．１７４０画
−１ＮＭＲ（ＣＤ（Ｘ’８）δ：０．０２（３Ｈ，ｓ）
０．０５（８Ｈ，ｓ） ０．８６　（９Ｈ，ｓ　） ０．９８〜１．３３　（６Ｈ，ｍ　） ２．４４〜８．１６　（５Ｈ，ｍ　） ８．８７〜４．２２　（８Ｈ，ｍ　） ５．１４〜５．６７　（８Ｈ，ｍ　） ７．５４　（２ｆｆ、　ｄ、　Ｊ＝８゜８Ｈｚ）８．１
８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８庵）ａ２　　（８８，４Ｒ
）−８−（（ＩＢ、）−（ｔｅｒｔ　−ブチルジメチル
シリルオキシ）エチル〕−４−〔ｌ、２−エポキシブチ
ル−３（Ｓ）−イル〕−１−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）トリフェニルホスホラニリデンメチル−
２−アゼチジノン（１２） １１（１４５，４〜）の’［’ＨＦ　（２肩ｌ）溶液に
一２３℃で２．６−ルチジン（８３μｌ）及び塩化チオ
ニル（８１μｌ）を加え一２８°Ｃで１．５時間撹拌す
る。

反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水でそｎぞれ
１回ずつ洗浄し、無水Ｍｙ　８０４で乾燥して減圧で溶
媒を留去する。残渣＋２：ＴＨＦ（テトラヒドロフラン
）（２肩ｌ）を加え２．６−ルチジン（６７μｇ）及Ｃ
Ｆトリフェニルホスフィン（１５０４）を加えて室温下
３８時間撹拌する。反応液に酢酸エチルを加え水で３回
、飽和食塩水で１回洗浄し、無水Ｍ（１８０４で乾燥し
た後減圧にて溶媒留去し残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８　：　１
　）で精製すると１４７．７ダの１２を得る。

〉 Ｉ　ＲＣ０ＨＣｊｌｓ）　　：１７４０．１６１０ＣＩ
Ｉｔ−１α３　　　（３８，４Ｒ）−３−（（ＩＲ）　
−（ｔｅｒｔ　−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル
〕−４−（１−（５−メチル−１，ａ、　４−チアジア
ゾール−２−イルチオ）−２−ヒドロキシブチル−３（
Ｓ）　−イル）−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル〕トリフェニルホスホラニリデンメチ）シー２−
アゼチジンン（１３） ５−メチル−１，８，４−チアジアゾール−２−チオー
ル（６４，８り）のＴＨＦ（１ｍ／）溶液に０°Ｃでｎ
−ブチルリチウム（１０ｗ／ｖ％ｎ−ヘキサン溶液）（
６３μｌ）を加え、室温下１２のＴＨＦ（１＋ｔ）溶液
を加え８５時間撹拌する。反応液に酢酸エチルを加え、
水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無水Ｍｙ　８０４
で乾燥し、減圧で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３
＝１〜１：１）で精製すると９５１１ｇの１３が得られ
る。

Ｉ　Ｒ（Ｃ！ＨＧ！ｌａ）　：　３４００．１７８５．
１６１０Ｃ１ｎ−’Ｑ４）（８Ｓ、４几）−８−（（Ｉ
Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルオキシ）エチル）−
４−（１−（５−メチル−１，８，４−チアジアゾール
−２−イルチオ〕−２−オキソブチル−３（Ｓ）−イル
〕−１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）トリ
フェニルホスホラニリデンメチル−２−アゼチジノン（
１４） ｈａＰ １）ＤＭＳＯ−（ＣＦａＣＯ）２０ ジメチルスルホキサイド（２３μｌ）の塩化メチレン（
０，５ｍ／）に−７２℃でトリフルオロ酢酸無水物（８
０μ／）を加え、−７２°Ｃで２０分間撹拌する。この
溶液に一７２℃で１８（９４，６１りの塩化メチレン（
１ｍ／）溶液を加え３０分間撹拌しトリエチルアミン（
６３μｇ）を加え一７２°Ｃで２時間撹拌する。−７２
°Ｃで水を加え室温まで昇温し酢酸エチルを加える。有
機層を分離し、水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、無
水ＭｙＳＯ４で乾燥し１、溶媒を減圧で留去すると９９
Ｍ１の１４が得られる。

Ｉ　ＲＣ０ＨＯ１８）　：１７４０．１６１０備−１Ｑ
！１９ｐ−＝）ｏヘンシル（ＩＲ，５Ｒ，６８）　−６
−（（ＩＲ）−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル）−２−（５−メチル−１，３，４−チアジ
アゾール−２−イルコチオメチル−１−メチル−２−カ
ルバペネム−３−カルボキシレート（１５） １４（９２，９ｑ）のトルエン（７肩ｌ）溶液を４時間
加熱還流する。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８
　：　１　）で精製すると３３１１Ｉｙの１５が得らｎ
る。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＯ１８）：１７７５．１７２５３−１ＨＭ
Ｒ（ｃＤｏ＃ａ）δ：　０．０７　（８Ｈ，ｓ　）０．
０８（３Ｈ，Ｓ） ０．８６（９Ｈ，ｓ） １．２２　（８Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．１田）１．２３　（８
Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．８田）２．７３　（８Ｈ，ｓ　） ８．２８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．９，８．１田）８．
８５　（Ｉ　Ｈ，ｄ　ｑｕｉｎｔ、　Ｊ　＝８．１　、
７．８Ｆ（ｚ）４．１４　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１３．
４Ｈｚ）４．２４（２Ｈ，ｍ） ４．９２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１８．４　Ｈｚ）５．２
９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４比） ５．４４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１４　Ｈｚ）７．６６　
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．６庵）８．２１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝８．６比）α（１９ｐ−ニトロベンジル（ＩＲ，５Ｒ
，６８）−６−（（ＩＲ）−ヒドロキシエチル）−２−
（５−メチル−１，８，４−チアジアゾール−２−イル
）チオメチル−１−メチル−２−カルバペネム−３−カ
ルボキシレート（１６） １５（３２，１ｑ）のＴＨＦ１２ｇ／溶液に酢酸（４６
μｌ）及びテトラｎ−ブチルアンモニウムフルオライド
のＴＨＦ溶液（１Ｍ溶液）（２６５μｌ）を加え、室温
下２９時間撹拌する。反応液に酢酸エチルを加え、水で
２回、飽和重曹水で１回、飽和食塩水で１回洗浄後、無
水ＭｙＳＯ４で乾燥し、減圧にて溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝１：２）で精製すると１１．２’ｆの１６
が得らｎる。

Ｉ　Ｒ（ＣＨ（Ｊｇ）：　８４００．１７６５，１７２
０備−１α７）　　（ＩＲ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｉ
Ｒ）−ヒドロキシエチル’：ｌ−２−（５−メチル−１
，８，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−１
−メチル−２−カルバペネム−３−カルボン酸（１７）
１６（１１ｑ）のジオキサン（１罰）溶液に１０％Ｐｄ
−Ｃ（５〜）を加え、接触還元を行い、反応液をセライ
トを通してろ液を濃縮すると１７が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素、フッ素または保護されていても
   よい水酸基：ＣＯＯＲ＾２は保護されていてもよいカル
   ボキシル基：Ｒ＾３は水素、フッ素、トリフルオロメチ
   ル基、トリＣ＿１〜Ｃ＿６炭化水素基置換シリル基、ま
   たはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基：Ｘ＾１は置換されてい
   てもよいＣ＿１〜Ｃ＿６炭化水素基、エーテル化されて
   いてもよい水酸基もしくはチオール基、置換されていて
   もよいアミノ基、フッ素、Ｃ＿１〜Ｃ＿３フッ化アルキ
   ル基、またはトリＣ＿１〜Ｃ＿６炭化水素基置換シリル
   基：Ｘ＾２はＳ、ＳＯもしくはＳＯ＿２、Ｏまたは置換
   されていてもよいアミノ基：Ｌは炭素原子でＸ＾２に結
   合し、その炭素原子が他方の隣接する原子との間に不飽
   和結合を有する置換基である、置換されていてもよいＣ
   ＿２〜Ｃ＿６炭化水素基、置換されていてもよいＣ＿２
   〜Ｃ＿７アシル基、エステル化もしくはアミド化されて
   いてもよいカルボキシル基、またはＮ、ＳおよびＯより
   なる群の少くとも１個のヘテロ原子を有し、置換されて
   いてもよい複素環基を示す、で表わされるカルバペネム
   化合物またはその塩。 ２　Ｒ＾１が水酸基、Ｒ＾２とＲ＾３がいずれも水素：
   Ｘ＾１がメチル基；メトキシ基、メチルチオ基、ジメチ
   ルアミノ基またはこれらの基の１つで置換されたメチル
   基、フッ素、トリフルオロメチル基、フェニル基；また
   はメトキシ−もしくはベンジルオキシ−カルボニルアミ
   ノ基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３　Ｌが５員環または６員環の複素環基である特許請求
   の範囲第１項または第２項記載の化合物またはその塩。 ４　式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＾１′はメチル基、メトキシ基、フッ素また
   はトリフルオロメチル基、Ｒ＾４は水素、メチル基、フ
   ッ素、トリフルオロメチル基またはトリメチルシリル基
   を示す）で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合
   物またはその塩。 ５　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３およびＸ＾１は前記と同義、Ｃ
   ＯＯＲ＾２′保護されたカルボキシル基、Ｐｈはフェニ
   ル基を示す）で表わされる化合物。 ６　式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＾１、Ｒ＾３およびＰｈは前記と同義、Ｙは
   ｐ−置換−ベンジル基を示す）で表わされる特許請求の
   範囲第５項記載の化合物。 ７　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素、フッ素または保護された水酸基
   ：Ｒ＾３は水素、フッ素、トリフルオロメチル基、トリ
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６炭化水素置換シリル基またはＣ＿１〜Ｃ
   ＿６アルキル基：Ｘ＾１は置換されていてもよいＣ＿１
   〜Ｃ＿６炭化水素基、エーテル化されていてもよい水酸
   基もしくはチオール基、置換されていてもよいアミノ基
   、フッ素、Ｃ＿１〜Ｃ＿３フッ化アルキル基、またはト
   リＣ＿１〜Ｃ＿６炭化水素基置換シリル基を示す）で表
   わされるβ−ラクタム化合物にグリオキシル酸のエステ
   ルもしくはヘミアセタールを作用させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１′、Ｒ＾３およびＸ＾１は前記と同義、
   ＣＯＯＲ＾２′は保護されたカルボキシル基を示す）で
   表わされる化合物を生成させ、この化合物に酸化剤を作
   用させてビニル基を相当するエポキシ基に変換したのち
   、トリフェニルフォスフィンを作用させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾１′、Ｒ＾３、Ｘ＾１およびＣＯＯＲ＾２
   ′は前記と同義、Ｐｈはフェニル基を示す）で表わされ
   る化合物を生成させ、この化合物に一般式 Ｍ−Ｘ＾２−Ｌ（Ｖ） （式中、Ｘ＾２はＳ、ＳＯもしくはＳＯ＿２、Ｏまたは
   置換されていてもよいアミノ基：Ｌは炭素原子でＸ＾２
   に結合し、その炭素原子が他方の隣接する原子との間に
   不飽和結合を有する置換基である、置換されていてもよ
   いＣ＿２〜Ｃ＿６炭化水素基、置換されていてもよいＣ
   ＿２〜Ｃ＿７アシル基、エステル化もしくはアミド化さ
   れていてもよいカルボキシル基、またはＮ、ＳおよびＯ
   よりなる群の少くとも１個のヘテロ原子を有し、置換さ
   れていてもよい複素環基：Ｍはアルカリ金属を示す）で
   表わされる化合物を作用させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾１′、Ｒ＾３、Ｘ＾１、ＣＯＯＲ＾２′、
   Ｐｈ、Ｘ＾２およびＬは前記と同義）で表わされる化合
   物を生成させ、この化合物を酸化して水酸基をカルボニ
   ル基に変換したのち、加熱して一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ′） （式中、Ｒ＾１′、Ｒ＾３、Ｘ＾１、Ｘ＾２、Ｌおよび
   ＣＯＯＲ＾２′は前記と同義）で表わされる化合物を生
   成させ、必要に応じてＲ＾１′の保護基を除去したのち
   、ＣＯＯＲ＾２′の保護基Ｒ＾２′を除去することを特
   徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ″） （式中、Ｘ＾１、Ｘ＾２、ＬおよびＲ＾３は前記と同義
   、Ｒ＾１″は水素、フッ素または水酸基を示す）で表わ
   されるカルバペネム化合物またはその塩の製造法。